乙肝彻底治愈ctl病毒分离技术怎么样

CTLCTL病毒分离技术怎么样病毒分离技术怎么样 西安华西医院肝病科 西安华西肝病研究院始终走在新技术治肝的 前列。医院全程参与了“CTL病毒分离技术” 的研发和临床推广，并在2013年成为该技术 全国唯一指定临床应用和推广机构。自临床 应用该技术2年以来，不断坚持对该疗法的 临床推广和创新应用，医院已完成CTL病毒 分离技术治疗实验室建设，并组建了以王军 梅为首的CTL病毒分离技术临床专家组，并 依据我国乙肝患者的特点推进新技术成果的 临床转化。 而前沿治肝成果CTL病毒分离技术能够深入 肝脏细胞内部，精准的将患者肝脏核心内的 病毒分离出来，全方位无死角治疗，不存在 耐药性和病毒转化的产生，快速有效，清除 肝炎病毒，打破传统治疗方式无法有效清除 肝脏核心内的病毒，从源头解除肝炎病毒的 生产复制，解决长期用药带来的不良症状和 副作用产生的 痛苦，适应人群更广泛，疗 效更确切。 CTL病毒分离技术在历经8年成功应用于临 床，并取得了重大突破，先后成功帮助上万 例大三阳、小三阳、丙肝等肝病患者走向新 生，其临床诊治效果获得众多国内外权威医 学专家的一致肯定。CTL病毒分离技术 帮助 众多肝病患者走向新生。 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LVD2 REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 200320052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 20042006 Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 慢乙肝防治指南不断更新 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD9 Keeffe Algorithm10 APASL11 Keeffe Algorithm8 Keeffe Algorithm5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 中国指南 ? 2009 EASL12 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 中国指南13 CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目 标 HBeAg(+) CHB 开始 治疗疗 PCR 阴性 HBeAg 血清学转换 HBeAg 转阴 维持 PCR 阴性 HBsAg 转阴 HBeAg(-) CHB 开始 治疗疗 ALT复常 PCR 阴性 维持 PCR 阴性 HBsAg 转阴 肝脏炎症和纤维化 最终治疗目标 预防 - 肝硬化 -肝功能衰竭 - HCC 延长生存期 1. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; 2. Lok ASF 45:507539. 3. Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; CHB治疗目标： 08-09年最新指南 1.AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY, September 2009 2.E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line 3.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 2009年最新AASLD共识声明1 因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展. 最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期 2008年最新CHB治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此 ，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBV DNA在尽可低的水平 (即，达到 持久的HBV DNA抑制) 2009年最新EASL实践指南3 乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、 HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制， 则可以实现该治疗目标 核苷初治患者治疗指征 核苷初治HBeAg(+) 患者: 治疗推荐 核苷初治HBeAg(-) 患者: 治疗推荐 大多数HBeAg(+) 患者经过短期治疗后 无法达到HBeAg血清学转换 *对照组HBeAg(+) 患者1年数据，除非另行说明 只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换 Keefe E Clin Gastro and Hep 2008. doi:10.1016/j.cg 强效且高基因屏障核苷类似物时代的 慢乙肝治疗策略 慢乙肝治疗疗的首要目标标: 持久HBV 抑制2-4 强效 长期抑制病毒 高基因屏障 避免耐药 “双重保护”的概念1 1.Jacobson I. J Hepatology 2008;48: pp687 2.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 3.Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line 4.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗 1. J Fung et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 23 (2008) 11821192 2. EASL Clinical Practice Guideline: Management of CHB, J Hepatol 50 (2009), doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7 初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是 抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风 险的药物1 恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且 耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药 治疗药物2 小结 慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3 指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首 选 多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬 化患者 1.E.B. Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp15 2.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2; pp278 3.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4 慢乙肝治疗目标 慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下， HBV 不能完全被清除或“治愈” 慢乙肝治疗的临床目标： 预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率 临床上达到治疗目标面临的问题和挑战 指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定 大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标 长期治疗中面临的主要问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群 一旦耐药出现 耐药的病毒可以”保存”在 cccDNA中甚至持续到抗病毒药 物停药 这些cccDNA在正常的HBV复 制过程中不断的传播 机体 肝脏脏 肝细细胞 细细胞核 cccDNA Locarnini S,Mason WS.J Hepatol 2006;44:422-431 拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定 阿德福韦 替诺福韦 恩替卡韦 L- 核 苷 无环磷酸盐化合物 环戊烷/烯 从药物分子结构看耐药通路 Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606 由于HBV耐药通路的存在 限制了后续药物的选择 S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505 Brunelle MN el at. Hepatology 2005;41:1391-1398 阿德福韦、拉米夫定 L180M+M204V+N236 T 多药耐药 阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药 无环磷酸盐化合物 (阿德福韦, 替诺福韦) rtN236T 236 L-核苷 (拉米夫定、替 比夫定) 环戊烷/烯（恩替卡韦 ） rtM204V/I204 引起耐药突变位点途径 核苷类似物在核苷初治患者中 的累积耐药发生率 非头对头研究; 不同的患者人群和试验设计 EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. LAMADVETVLdTTDF 年 0 24 49 67 70 38 12345 患者比例 (%) 80 40 60 20 100 0 3 11 18 29 0.2 1.21.2 4 00 17 1.2 6 1.20.5 降低耐药的策略 挽救 预测 预防 Lok ASF 45:507539. 预防耐药策略 拉米夫定耐药导致临床难治群体 恩替卡韦单药 治疗HBeAg(+) 初治患 者(n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的应答情况 * * 所有所有HBV DNAHBV DNA值值值值 通通过过过过Roche COBAS Amplicor PCR Roche COBAS Amplicor PCR 检测检测检测检测 。 未完成者未完成者 = = 失效分析失效分析. . 初治患者 恩替卡韦韦 0.5mg LVD耐药药患者 恩替卡韦韦 1.0 mg HBV DNA自基线线的平均 改变变 (log10拷贝贝/ml) 恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率 ETV耐药药突变变的患者比例 * (%) TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010 Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049 Colonno RJ,et al. J Hepatol.2007;46(suppl1):s294 1 1 0.10.1 核苷初治患者LVD耐药药患者 1010 HBV DNA自基线线的平均改变变 (log10拷贝贝/ml) ADV耐药药突变变的患者比例* (%) 阿德福韦单药 治疗初治患者(n = 38) 和拉米夫定耐药患者(n= 57) 48周的应答情况 p = 0.01p = 0.01 -4.04 -2.39 拉米夫定耐药导致临床难治群体 Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 核苷初治患者LVD耐药药患者 18% 10/5710/57 0/38 *N236T 或 A181T/V 预测耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案 临床实际：仍在采用晚期挽救治疗 预测耐药的策略难以将耐药降到最低 预防耐药策略 Roadmap预测的概念 Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897. 12周检测:原发应答判断 病毒学应答早期治疗失败 依从性良好依从性不好 24周检测:早期应答 PCR 检测阴性 完全病毒学应答 介于300和 3 3 年）的安全性与耐受性良好年）的安全性与耐受性良好 治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗 (CP score (CP score 6) 6) NUCB4006 NUCB4006 研究结论研究结论 拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加 阿德福韦1,3 (N236T/A181V) 拉米夫定2* (M204V/I) 0% 3% 11% 18% 24% 42% 53% 70% 0 20 40 60 80 100 Year 1Year 2Year 3Year 4 出现耐药患者比例 % 28% Year 5 *Year 5 data not available from this study 1.Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 2.Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492 博路定治疗核苷初治患者 达到90%90% 2 2年年91%91% 3 3年年94%94% 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦 治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A. 核苷初治患者 1年 (n = 679) 2年 (n = 310) 3年 (n = 152) 因耐药引起的反弹因耐药引起的反弹 0.050.05 n=30n=30 n=30n=30 n=28n=28 n=28n=28 n=34n=34 n=34n=34 霍丽亚霍丽亚, ,实用肝脏病杂志实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,2008,11(6):378-379 * * * 联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势 EASLEASL，20092009 对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德 福韦酯或替诺福韦。福韦酯或替诺福韦。 AASLD, 2009AASLD, 2009 失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福 韦酯韦酯, ,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒 。 EASLEASL，20092009 慢乙肝防治指南荟萃 慢乙肝治疗原则及抗病毒药物选择 各指南抗病毒治疗适应症对照 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 *ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L 肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586 -1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 各指南对抗病毒药物的选择建议 2008 美国消化协会慢乙肝治疗规范1 “可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类似物，作为核苷 初治患者的起始治疗选择”1 2008 APASL 共识2 “在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性 更是必须纳入考虑的因素”2 2009 EASL 指南3 “应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。 无论采用何种药物，宜维持 HBV DNA 于不可测水平 (实时 PCR)”2 1. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 各指南 对慢乙肝初治患者抗病毒治疗药物推荐 1. 慢性乙型肝炎防治指南 C