重症肺部感染诊治策略（南昌）课件

重症肺炎抗菌治疗策略重症肺炎抗菌治疗策略 同济大学附属第十人民医院同济大学附属第十人民医院 殷少军殷少军 Date同济大学附属十院 殷少军 内内 容容 肺部感染概述肺部感染概述 重症肺炎抗菌治疗策略重症肺炎抗菌治疗策略 肺部 感染？ Date同济大学附属十院 殷少军 世界人口死因 -感染性疾病：32.7% “人类正出于世界性传染 性疾病的边缘任何国家都 不能幸免” （WHO总干事：布伦特兰女士 ) 感染与挑战 Date同济大学附属十院 殷少军 肺部感染概述肺部感染概述 肺部感染现状与面临的问题 Date同济大学附属十院 殷少军 肺部感染现状 Date同济大学附属十院 殷少军 肺部感染肺部感染近年来显著增多 HIV/AIDS 恶性肿瘤放化疗 器官移植 免疫系统疾病 社会人口老龄化 肺部感染现状 肺部感染肺部感染 Date同济大学附属十院 殷少军 SeminSemin RespirRespir Infect Infect 9(3):140-52 9(3):140-52，19941994 mortality (per10 000)mortality (per10 000) Mortality Trends with Mortality Trends with PneumoniaPneumonia from 1900 to 1990 in USA from 1900 to 1990 in USA 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1900191019201930194019501960197019801990 抗生素时代肺炎 死亡率明显下降 Date同济大学附属十院 殷少军 1928年Alexander Fleming发现青霉 素，1941年正式作为药物应用于临 床，标志抗生素时代的开始 1944年发现链霉素，1952年红霉素 问世;6070年代后， -内酰胺及喹 诺酮类开发和应用，抗生素“大爆发 ”。目前投入市场超过200种 Date同济大学附属十院 殷少军 Date同济大学附属十院 殷少军 ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil The development of anti-infectives Development of anti-infectives 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Date同济大学附属十院 殷少军 Date同济大学附属十院 殷少军 Transference of vanA gene from E. faecalis to S. aureus Date同济大学附属十院 殷少军 New Resistant Bacteria Mutations XX Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer Antibiotic resistance: genetic events Date同济大学附属十院 殷少军 由于选择作用而发生的耐药 Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800 自发性突变发 生于缺乏药物 选择的敏感菌 群内， 药物治疗 由于经过药物治疗 敏感菌株已灭绝， 突变菌株被选择, 在治疗过程中， 耐药性逐渐出现 临床表现. 耐药克隆株 在曾经敏感 的菌群内生 长, Date同济大学附属十院 殷少军 Methicillin (oxacillin)-resistant Staphylococcus aureus Vancomycin-resistant enterococci Non-Intensive Care Unit Patients Intensive Care Unit Patients Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Nosocomial Antimicrobial Resistance Date同济大学附属十院 殷少军 Community-Acquired MRSA CA strains genetically and clinically different than HA-MRSA CA-MRSA - Type IV SCCmec Resistance to beta-lactams, erythromycin Sensitive to septra, clindamycin Date同济大学附属十院 殷少军 3rd generation cephalosporin- resistant Klebsiella pneumoniae Fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa Non-Intensive Care Unit Patients Intensive Care Unit Patients Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Nosocomial Antimicrobial Resistance Date同济大学附属十院 殷少军 上海地区ESBLs发生率逐年上升 Percent % Date同济大学附属十院 殷少军 上海大肠埃希菌对FQ耐药性持续增高 % 美国、英国、加拿大 1996: 0%-1.0% 北欧、中欧、南欧 1998: 0.2%-0.14% Date同济大学附属十院 殷少军 耐药 Date同济大学附属十院 殷少军 抗菌药物使用误区！ 1抗菌药物应用指针太松 2过度应用 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用 3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应 4受不良社会风气影响 Date同济大学附属十院 殷少军 国内外研究资料提示 抗生素耐药是一种自然现象； 抗生素滥用而成为一个公共卫生问题； 存在抗生素药物的不恰当使用。 耐药 Date同济大学附属十院 殷少军 耐药菌株杀手 MRSAMRSA MRSE MRSE VRE VRE PRSP PRSP 非发酵非发酵GG - - 克柔念珠菌克柔念珠菌 新型隐球菌新型隐球菌 耐药机制 ESBLsESBLs AmpCAmpC SSBL SSBL 金属酶金属酶 钝化酶钝化酶 外排系统外排系统 PBPPBP靶位靶位 膜通道蛋白膜通道蛋白 膜通透性膜通透性 Date同济大学附属十院 殷少军 ESBLs 染色体 AmpC酶 质粒 AmpC酶 碳青霉 烯酶 SSBL ？ 21世纪耐药的危险信号！ Date同济大学附属十院 殷少军 “由于耐药性的发展，在治 疗感染性疾病中，我们已经 快没有可以选用的抗生素了 。我们现在的主要任务只能 是预防。” Alasdair Geddes教授 （国际感染性疾病协会主席） Date同济大学附属十院 殷少军 Date同济大学附属十院 殷少军 FDA = Food and Drug Administration. Available at: /downloads/ETC_FULL.pdf. Accessed April 30, 2007. Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005). Fewer Antibiotics to Address Increased Resistance 16 14 10 8 6 4 2 0 1983-1987 12 New Antimicrobials Approved 1988-19921993-19971998-20022003-2005 Antibacterial Agents Approved by FDA, 1983-2005 Fewer New Antibiotics Are Being Brought to Market as More Companies Leave the Anti-Infectives Business Date同济大学附属十院 殷少军 Hip replacement Organ transplants Cancer chemotherapy Intensive care Care of preterm babies Modern Medicine Is Not Possible Without Effective Antimicrobials Date同济大学附属十院 殷少军 肺部感染治疗？肺部感染治疗？ Date同济大学附属十院 殷少军 合理应用抗菌药物的一些提法 3R：Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D：Drug Dose Duration Date同济大学附属十院 殷少军 整合概念：优化抗菌治疗 Right Patient （有指征的病人） Right Antibiotic （合适的抗生素） Dose （剂量及其分配，即方案） Duration （疗程、包括开始时间） Miximal Clinical Outcome（尽可能好的临床结果） Minimal Resisitance （尽可能低的耐药） 2R+2D+2M 2 RDM Date同济大学附属十院 殷少军 Date同济大学附属十院 殷少军 内内 容容 肺部感染概述肺部感染概述 重症肺炎治疗策略重症肺炎治疗策略 肺部感染 ？ Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎诊断标准 次要标准：3条 呼吸30次/分 PaO2/FiO2 250 多肺叶浸润 意识障碍 尿毒症BUN20mg/dL 血WBC 7 mmol/L (20 mg/dL) +1 R Respiratory rate 30 breaths/min +1 B Blood pressure (systolic 6565 years +1 *Based on specific mental assessment or person, time, or place disorientation Patient score Recommended treatment site 0 1Outpatient 2Hospital room admission 3 53 5Hospital room or ICUICU admission Date同济大学附属十院 殷少军 重症 肺炎 CURB-65CURB-65评分：意义 Date同济大学附属十院 殷少军 重症VAP诊断标准 1. 意识障碍 2. 感染性休克 3. 肾功能损害：尿量 50% 1.过高热（ 39 ）或体温 不升（36 ） 2.Wbc11x109/L或带状核粒 细胞 0.5x109/L 3. 双肺或多叶病变 4. 收缩压11109/L 11109/L，且 杆状核细细胞50% PaO2/FiO2 (氧合指数) 240 或ARDS240，且ARDS 气管吸出物细细 菌培养 1种或无1种1种且革兰兰染色也能发现发现 相同细细菌1种以上 CPIS 6，诊断HAP (Singh N, Rogers P, Atwood C, et al, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505-11) Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎是严重脓毒血症的一种类型 应该将重症肺炎提高到sepsissepsis的高度来认 识和进行临床相应处理 Marrie TJ.CAP2001 Date同济大学附属十院 殷少军 41 重症肺炎如何治疗？ 临床决策 ？ Date同济大学附属十院 殷少军 42 重症肺炎治疗策略 早：用药早 准：恰当抗生素 狠：重锤猛击 稳：安全性 Date同济大学附属十院 殷少军 延误恰当抗生素治疗时间-死亡率增加死亡率增加 24小时后才开始恰当治疗的患者死亡率最高 Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218 小时 死亡率 重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎需要迅速给予抗生素治疗（Hit fast） 对107例VAP患者进行前瞻性监测研究发现1 30.8% (33/107)的患者发生起始适当抗生素治疗延迟起始适当抗生素治疗延迟 (Initially delayed appropriate antibiotic therapy， IDAAT) 75.8%IDAAT的发发生归归因于下达抗生素医嘱延下达抗生素医嘱延误误误误 院内死亡率：IDDATIDDAT患者患者为为为为69.7% 69.7% ；非；非IDDATIDDAT患者患者为为为为28.4%28.4% 拯救拯救脓脓毒血症运动动指南推荐的抗生素治疗时 疗时 机2 “应应在发现严发现严 重脓脓毒血症的第1个小时时内，在获获得适当的培 养标标本后，开始静脉抗生素治疗疗。” 1Iregui M et al. Chest 2002;122:262268 2Dellinger RP et al. Crit Care Med 2004;32:858-873 重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 30天死 亡率 P0.03 延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加 LodiseLodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15 Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15 100个铜绿假 单胞菌感染 菌血症病人 铜绿假单胞菌延误治疗 重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时） 100 030 80 60 40 20 0 病死率 (%) 301h1223344556699121224243636 Date同济大学附属十院 殷少军 New data The Speed of Delay ! (Class 4,5)New data The Speed of Delay ! (Class 4,5) Delay in treatment (hours) from hypotension onset Survival (%) Each hour of delay carries 7.6% reduction in survival Kumar, et al. Crit Care Med 2006;34:15891596 重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 THE EARLIEST , THE BETTER 重症肺炎治疗策略之一：及早应用抗生素 Hit hard and hit earlyHit hard and hit early Date同济大学附属十院 殷少军 49 重症肺炎治疗策略 早：用药早 准：恰当抗生素 狠：重锤猛击 稳：安全性 Date同济大学附属十院 殷少军 传统治疗方案传统治疗方案 （升阶梯治疗策略）（升阶梯治疗策略） 先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素 如果治疗无效再换用活性更强的抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 准确应用抗生素 有效覆盖：根据抗菌谱，正确选择品种； 优化治疗：根据PK/PD选择合适剂量、途径、间隔； 重症肺炎治疗策略之一：准 Date同济大学附属十院 殷少军 HAP初始经验选择抗生素的重要性 1. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. 2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. 3. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 4. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. . P 0.05 P 0.001 P 0.001 P 0.05 12 346 5 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 恰当治疗 N = 82不恰当治疗 N = 69 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 3个国家的920例患者（以色列，德国，意大利） 319例存在不合理用药 30天所有原因病死率20%（不合理） vs. 11%（合理） Fraser et al. Am J Med 2006;119:970-6 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 不适当抗生素治疗, n=169 适当抗生素治疗, n=486 Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284288 MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9% MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9% 不适当抗生素治疗是死亡的危险因素之一不适当抗生素治疗是死亡的危险因素之一 在院病死率 (%) 20 30 40 50 60 0 10 总计感染性休克革兰阳性 球菌 大肠杆菌肺炎克雷 伯杆菌 铜绿假单 孢菌 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 New data Dont Wait for Results !New data Dont Wait for Results ! Tumbarello, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:19871994 Switching after susceptibility results p0.001 Adequate treatment within a few hours Mortality (%)n=75 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 BAL=支气管肺泡灌洗. NS=Not significant.Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. P.001 P=NS P=NS 只有在确认致病菌之前选择恰当的治疗才能降低死亡率 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 接受充分治疗的患者死亡率明显低于不恰当治疗和初始恰当治疗延误的患者 p = 0.009 p = 0.007 p = 0.036 死 亡 率 C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164 重症肺炎初始恰当治疗延误与不恰当治疗 死亡率 充分治疗不恰当治疗初始恰当治疗延误不恰当治疗/初始恰当治疗延误 Date同济大学附属十院 殷少军 VAPVAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例 铜绿假单胞菌 MRSA 不动杆菌属 Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎最初经验性治疗必须准确应用抗生素 最初经验性抗菌治疗不足(覆盖面不够)组病死率明显 高于治疗足够组。 如果最初经验性抗菌治疗不足， 即使后来根据培养 和药敏调整抗生素， 其病死率仍有增加的危险。 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎最初经验性抗生素治疗的原则 重症肺炎治疗策略之一：准确应用抗生素 考虑可能的病原体考虑可能的病原体考虑当地流行病学考虑当地流行病学 考虑先前抗生素治疗情况考虑先前抗生素治疗情况 抗生素方案抗生素方案 关注细菌学！ Date同济大学附属十院 殷少军 重症肺炎：常见的重要致病菌常见的重要致病菌 葡萄球菌属葡萄球菌属(MRSA/MRCNS/VISA)(MRSA/MRCNS/VISA) 肠球菌肠球菌(VRE)(VRE) 链球菌链球菌(PRSP)(PRSP) 大肠杆菌大肠杆菌/ /肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌(ESBL+)(ESBL+) 非发酵革兰阴性杆菌非发酵革兰阴性杆菌( (铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌/ /不动杆菌不动杆菌) ) Date同济大学附属十院 殷少军 医院获得性肺炎病原菌 早期早期 中期中期 晚期晚期 1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20 链球菌链球菌 流感杆菌流感杆菌 金葡菌金葡菌 MRSAMRSA 肠杆菌肠杆菌 肺克，大肠肺克，大肠 绿脓杆菌绿脓杆菌 不动杆菌不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数入院天数 Date同济大学附属十院 殷少军 临床分离菌主要为需氧革兰阴性菌以及革兰阳性球菌，其中，铜绿 假单胞菌、金葡菌以及肠道杆菌占主导地位 David R Park Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765 重症肺炎临床分离菌特点 Date同济大学附属十院 殷少军 David R Park. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765 不同临床情况下肺炎常见的致病菌 病原菌伴有ARDS 病例数（%）无ARDS病例数（%） 革兰兰阴性菌铜绿铜绿假单单胞菌36（45）86（38） 鲍鲍曼不动动杆菌15（19）20（9） 嗜麦芽窄食单单胞菌7（9）10（4） 肠肠道杆菌24（30）64（28） 嗜血杆菌3（4）22（10） 其他7（9）4（2） 革兰兰阳性菌耐甲氧西林金葡菌34（43）51（23） 甲氧西林敏感性金葡菌7（9）45（20） 链链球菌16（20）30（13） 肺炎球菌1（1）5（2） 肠肠球菌3（4）8（4） 凝固酶阴性葡萄球菌2（3）5（2） 棒状杆菌属1（1）2（1） 厌厌氧菌3（4）4（2） 真菌6（8）1（1） 伴有ARDS的VAP患者常见的病原菌 Date同济大学附属十院 殷少军 66 关注多重耐药（多重耐药（MDRMDR）/ /泛耐药（泛耐药（PDRPDR）菌 早：用药早 准：恰当抗生素 狠：重锤猛击 稳：安全性 Date同济大学附属十院 殷少军 ATS ATS 指南指南 MDR引起HAP、HCAP和VCA的危险因素 先前先前90d90d内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物 住院住院5d5d 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药 HCAPHCAP存在危险因素存在危险因素 最近最近90d90d内住院内住院2 2次次 居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d30d内慢性透析治疗内慢性透析治疗 家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带、家庭成员携带、MDRMDR病原体病原体 免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和/ /或治疗或治疗 ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388 Date同济大学附属十院 殷少军 可能病原体 铜绿假单孢菌 ESBL (+) 肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌属 MRSA 嗜肺军团军 治疗 抗假单孢菌活性头孢菌素 (头孢吡肟,头孢他定) 或 抗假单孢菌活性碳青霉烯 (亚胺培南,美罗培南) 或 派拉西林-他坐巴坦 环丙沙星 或 左氧氟沙星 或氨基糖苷 利奈唑烷 或 万古霉素 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 有MDR危险因素者初始经验治疗 Date同济大学附属十院 殷少军 69 重症肺炎治疗策略 早：用药早 准：恰当抗生素 狠：重锤猛击 稳：安全性 Date同济大学附属十院 殷少军 最初治疗的基本原则： 猛击(hitting hard) 或称“ 非攀梯式逐步升级”(De-Escalation) 即“一步到位” “重锤猛击” 重症肺炎治疗策略之一：狠 Date同济大学附属十院 殷少军 参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。 选择针对G-杆菌(碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹 诺酮类或氨基糖苷类)和针对MRSA的万古霉素联合作为最初 经验治疗方案。 一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素。 “重锤猛击” Date同济大学附属十院 殷少军 联合治疗？ 单药治疗？ “重锤猛击” 重症肺炎治疗策略之一：狠 Date同济大学附属十院 殷少军 Combination Therapy for SCAP No shockShock Hazard Ratio = 1.69 (95% CI 1.09-2.60) p = 0.01 Difference remained if inappropriate initial therapy or deaths in initial 48 hours are excluded Rodriguez, Rodriguez, CritCrit Care Med, 2007 Care Med, 2007 Date同济大学附属十院 殷少军 74 重症肺炎治疗策略 早：用药早 准：恰当抗生素 狠：重锤猛击 稳：安全性 Date同济大学附属十院 殷少军 “ 附加损坏 指的是抗生素治疗造成的 生态学负面作用，即选择出耐药菌以及 发生多重耐药细菌的感染或定殖。” 抗生素治疗的计划外结果 Paterson DL. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341-S345Date同济大学附属十院 殷少军 抗生素过度应用相关性耐药 第三代头孢头孢 菌素或 喹诺酮喹诺酮 在 医院中作为为“主力”抗菌 治疗疗而持续应续应 用？ 附加损害（Collateral Damage）= 抗生素治疗对生态学产生的不 良影响。包括 对耐药病原菌的选择 不期望的多重耐药菌株的定殖或感染 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38:S341S345. 应应用头孢头孢 菌素类类和喹诺酮类喹诺酮类 抗生素可能产产生的“附加损损 害” 药药物分类类, 选择选择 的病原菌 三代头孢头孢 菌素类类 耐万古霉素肠肠球菌 超广谱谱内酰酰胺酶克雷白杆菌 耐内酰酰胺类类的不动动杆菌