医学第章肺结核

肺结核 Pulmonary Tuberculosis npulmonary tuberculosis是结核分枝杆菌 感染引起的慢性呼吸道传染病。可侵及 许多脏器，以肺部受累形成肺结核（ pulmonary tuberculosis）最为常见 n1993年WHO宣布肺结核处于“全球紧急 状态”，并制定和启动特别项目以积极推 行全程督导短程化学治疗（directly observed treatment short-course,DOTS) 一 流行病学 n全球疫情：全世界 1/3 人感染结核菌（ 20 亿） 、结核病人 2000 万，死亡 200-300 万 / 年，由 于 AIDS/HIV 流行，多耐药结核菌及患病人数 迅速增多。WHO 1993 年宣布：“全球结核病 处于紧急状态”，1998 年再次提出：“遏制结核 病行动刻不容缓” n我国疫情：我国 70 年代末开始曾进行四次全 国抽样流行病学调查（1979，1984/5，1990， 2000） 一 流行病学 n高感染率 n高肺结核患病率 n高耐药率 n死亡人数多 n递降率低 n中青年患病多 n地区患病差异大 n实施DOTS项目的地区患病率低 一 流行病学 n2000 年流调资料：中国结核病人数居世界第 2 位。患病率 0.367% （ 367/10 万）， 全国活动 肺结核 500 万, 菌阳患病率 0.16% （ 160/10 万 ） 全国传染源 200 万，涂阳 0.122% （ 122/10 万） 全国约有 150 万，死亡（ 1999 年） 13 万 / 年 相当于其他传染病死亡人数总和 2 倍，结 核菌耐药率 ：初始耐药 18.6% ，获得性耐药 46.5%，初始耐多药 7.6% ，获得性耐多药 17.1% 一 流行病学 n全球结核病疫情恶化的原因 HIV 感染急剧上升和 AIDS 传播蔓延； 控制规则不完善；管理治疗不当，多药耐 药菌株快速产生，控制困难 全球约5000万难民及移民中50%已经感染 结核菌，由于其特殊的流动性与特殊性， 一旦发病通常难以接受合理治疗，是造成 结核病特别是耐药结核病播散的原因之一 二 病因和发病机理 n（一）结核菌 n1多形性 n2抗酸性 n3生长缓慢 n4抵抗力强 n5菌体结构 n 复杂（类脂 n蛋白质和多糖） 二 病因和发病机理 二 病因和发病机理 n涂片抗酸染色（+）分枝杆菌有人、牛、鼠、 非洲型，约 5% 为其他非典型分枝杆菌 n致病主要人型，少数牛、非洲型 n生长缓慢，培养需 2-8 周才长出菌落 n对外界环境抵抗力强干燥环境可存活数月 - 数年 n杀灭结核菌方法： 烈日曝晒 2h 紫外线 30 70% 酒精 2 5% 来苏液 24h 煮沸 5（90湿热 1 分钟） 痰吐在纸上烧掉是最简便方法 病灶中不同生长速度的 菌群组成与杀菌药物作用示意图 二 病因和发病机理 n传染源 n1排菌病人 含菌飞沬（微滴核） n2含菌痰液干燥尘土 n感染途径 1. 呼吸道传播，肺结核的主要传染途径 2. 经消化道进入体内 3. 其他：经皮肤、泌尿生殖系统等，很少见 n易感人群 结核菌传播的主要途径结核菌传播的主要途径 肺结核的发生与发展 n（一）结核病免疫和迟发性变态反应 淋巴细胞致敏并释放淋巴因子巨细 胞聚集、原始CD4+ T 淋巴细胞分化为 Th1促进巨噬细胞功能和免疫保护力 杀灭细菌。变态反应机体对结核菌 或其代谢产物（结核蛋白）型变 态反应，PPD试验（+） 肺结核的发生与发展 n特异性免疫力、变态反应（4-8 周） 免疫力主要细胞免疫淋巴细胞致 敏及细胞吞噬作用增强 结核菌感染肺泡巨噬细胞分泌 IL-1 、IL-6， TNF-淋巴单核细胞聚集 结核肉芽肿（类上皮细胞和郞格汉 斯细胞、淋巴细胞结核结节） 肺结核的发生与发展 结核菌再次侵入具有变态反应的人可引起： n强烈局灶反应渗出、干酪坏死 全身反应结核中毒症状 其他表现多发关节炎、皮肤结节红斑 、疱疹角膜炎 nKoch 现象（免疫力变态反应存在与否对 结核菌发生不同反应） （36周后）再次 2至3天后 局部红 肿,溃烂 ，播至 全身、 死亡初次 + + 10至14天后 局部红 肿，表 浅溃烂 ，然后 愈合结 痂 Koch现象：机体对结核菌初感染与再感染不同反应的现象 肺结核的发生与发展 n人感染结核菌后是否发病决定于: 结核 菌数量、毒力、机体免疫力及变态反应 n（二）原发感染原发性肺结核 n初次感染发病多为小孩缺乏免 疫力、变态反应反应轻、短暂结核 菌易沿淋巴、血行播散 肺结核的发生与发展 n（三）继发肺结核 受过结核菌感染成年人具有免疫力、 变态反应病灶反应强烈（干酪、坏死 、空洞）结核菌一般不沿淋巴、血行播 散 肺结核自然病程示意图肺结核自然病程示意图 三 病理 n（一）结核病的基本病理变化 1.渗出为主的病变：组织充血水肿、白 细胞（ N 、 L 、 M ）浸润 2.增生为主的病变 典型结核结节的形成，是结核病的特 征性的病变。 大单核巨噬细胞吞噬结核 菌类上皮细胞、郞汉斯细胞、周围淋 巴细胞聚集结核结节 三 病理 肺组织中可见多个结核结节 三 病理 结核结节中央部为干酪样坏死，周围呈放射状排列的类上皮细胞 和一些langhans巨细胞，外围有纤维母细胞及一些淋巴细胞 三 病理 干酪样坏死的病理图片 3.变质为主的病变 干酪坏死菌量多，毒力强或变态反应过强干酪坏死空洞形成 （二）结核转归 变质 部分吸收 结核菌 渗出 干酪坏死 液性空洞 支气管播散 增殖 纤维化 钙化 重新活动 吸收、消散 四、临床表现 n（一）症状：起病缓慢、结核中毒症状、呼吸道症状 （轻者无症状） n结核中毒症状午后低热、乏力、纳差、体重减轻 、盗汗、有经不调、闭经 n呼吸道症状咳嗽、咳痰、咯血（ 1/2-1/3 ）、胸痛 、呼吸困难 咯血原因： 炎性病灶毛细血管扩张 小血管损伤或来自空洞内的血管病破裂 硬结钙化机械损伤血管 结核性支气管扩张 四、临床表现 n（二）体征： 病变范围小、深无体征 病变范围大、浸润性结核或干酪肺 炎实变征 慢性纤维空洞肺结核类似实变 征（实变征 + 胸廓畸形 + 气管移位） 体征无特异性，多在上肺部（多发 于双上肺尖后段、下叶背段） 五、诊断 n（一）诊断方法： 1. 病史、症状和体征：结核中毒症状、 体征多在上肺部，注意诊疗经过及有无 结核病接触史 n2. 影像学检查：可早期发现病灶，了解 病变部位、范围、性质、发展情况及疗 效判断 五、诊断 n不同病变 x 线表现： 浸润病灶：云雾状、淡漠、边缘模糊阴影 空洞：病灶出现透光区 干酪病灶：密度较高，浓密不一 纤维钙化、硬结病灶：斑点条索状、结节状密 度高，边缘清楚 n病灶常在上肺部，多种不同性质病变混合存在 ，存在时间长 五、诊断 五、诊断 n3. 痰菌检查诊断最可靠依据。阳性可确诊，提示开 放性和传染性。应反复多次检查（ 3 次） n检查方法： n涂片抗酸染色 5000-10000 条 /ml 集菌 10000 条 /ml 培养生长慢， 2-8 周 动物接种豚鼠 PCR-Tb-DNA （多聚酶链式反应检测人型结核菌 DNA ） n将痰中 Tb DNA 体外扩增 1-10 万倍后检测核酸探针 检 Tb DNA 片段 痰菌检查 抗酸染色镜检阳性 五、诊断 n4. 结核菌素试验人体对结核蛋白迟 发型变态反应（型） 常用制剂： OT （ OldTuberculin ）结核菌代谢产物提取粗制剂（含结 核蛋白） PPD （ Purified protein derivative, PPD-RT23 ）提纯结核蛋白衍生物 常用浓度： OT （ 5IU ， 0.1ml ） PPD 1:10000 皮试 五、诊断结核菌素试验 五、诊断结核菌素试验 n判断标准： 48-72 小时看皮肤硬结直径 （横径 + 纵径 /2 ） 5mm （） 5 9mm 弱阳性（） 10-19mm 阳性（ + ） 20 +mm 或皮肤水泡、淋巴管炎 强阳性（ + ） 五、诊断结核菌素试验 n临床意义： （1）5IU 阳性：成年人表示曾受结核 菌感染，不一定患病（我国成年人 70 % 阳性）3岁儿童，提示有活动性结核 （2）高稀释度（1IU）强阳性（+） ：代表有活动结核 （3）5IU 阴性，一周后重复（增强） 试验仍阴性或高浓度100IU（）大多可 排除结核感染 六 实验室及其它检查 n结素反应假阴性： 感染后4-8周内，变态反应尚未建立 使用糖皮质激素等免疫抑制药物，或营养不良、 麻疹、白日咳患者，结素反应可暂消失 严重结核病或各种危重患者对结素可暂无反应或 弱阳性 年老体衰、淋巴细胞免疫系统缺陷（如白血病、 淋巴瘤、结节病、AIDS等）的结素反应常阴性 五、诊断 n5. 下列情况实验室检查： 血象：一般正常，淋巴分类，型 WBC 可或 血沉：上升提示活动性，正常者不能排除 活动性 结核抗体检测（Tb-IgG 、IgM） 6. 纤维支气管镜检查：主要用于支气管结核和 淋巴结支气管瘘的诊断 肺活检、刷检、灌洗 五、诊断 n（二）诊断程序： （1）可疑症状者筛选：痰菌及 x 线检查 （2） x 线异常阴影：系统检查，确定是 否为肺结核 （3）确定有无活动性：x线是否有炎性 成分，有无症状 （4）是否排菌：查痰 五、诊断分型标准、诊断要点 n（三）分型标准、诊断要点 1999 年中华医学会结核病分会，结核病 分型： 1. 原发型肺结核（ Primary tuberculosis ） 包括原发综合征、胸内淋巴结结核 2. 血行播散型肺结核（Miliary tuberculosis）：包括急性、亚急性和慢 性 Primary tuberculosis 原发型肺结核，支气管旁淋巴结核。可见 右肺门肿大的淋巴结 Miliary tuberculosis Miliary tuberculosis 急性血行播散型肺结核，双肺弥漫分布的均一粟粒样阴影 五、诊断分型标准、诊断要点 n3. 继发型肺结核（Post primary tuberculosis）：以浸润病灶、干酪肺炎 、纤维空洞、结核病、纤维硬结钙化为 主病变。（包括浸润型肺结核、空洞性 肺结核、结核球、干酪性肺炎、纤维空 洞性肺结核） Post primary tuberculosis 左上叶斑片状阴影伴空洞形成 左下肺斑片状密度不均匀阴影，有较大空洞形成 慢性纤维空洞性肺结核，双上肺空洞和纤维 索条状阴影，肺门上提，双下肺肺气肿改变 浸润性病灶的肺结核CT片 空洞的肺结核CT片1 空洞的肺结核胸片2 五、诊断分型标准、诊断要点 n4. 结核性胸膜炎（Tuberculous Pleurisy ）： 包括干性、渗出性、结核性脓胸； n5. 肺外结核：以感染器官命名。（肠、 肝、肾、骨、脑膜结核等） n6菌阴肺结核：指三次痰涂片（）及 一次培养（）的肺结核 五、诊断分型标准、诊断要点 （菌阴肺结核） n其诊断标准： 1 典型结核症状及 x 线表现； 2 抗结核治疗有效； 3 临床排除其它非结核疾病； 4 PPD 强（）、结核抗体（）； 5 PCR 和探针检测（）； 6 肺外组织病理证实结核病变； 7 BAC 液检出抗酸菌； 8 支气管或肺组织病检（） 具备 1-6 中三项，或 7-8 中一项可确诊菌阴肺 结核 五、诊断分型标准、诊断要点 n（四）肺结核诊断记录方法： 包括病变部位、范围、类型、痰菌结果、化疗史。 病变部位、范围：以二、四前肋内端下缘作水平线 ，将肺分为上、中、下肺野。 痰菌结果：以涂（ + ）、（），集（）、（ ），培（）、（），未查，无痰记录 化疗史： 初治：未开始治疗或正在化疗未满疗程，或不规则用 药时间 1 月者； 复治：初治失败或规则用药满疗程后痰菌又复阳者， 不规则化疗1月者，慢性排菌者 举例：继发型肺结核 双上 涂（） 复治 六、鉴别诊断 n慢性支气管炎 n支扩 n肺炎 n肺脓肿 n肺癌 n淋巴瘤 n结节病 n发热病（伤寒、败血症、白血病） 七、治疗 n（一）化疗控制肺结核主要手段，凡活动性肺结 核均应化疗 n 1. 原则：早期、联用、适量、规律、全程 2. 目的（作用）：杀菌、灭菌、防止耐药菌产生 n 3. 化疗药物：异烟肼（INH，H）、利福平（RFP ，R）、利福喷丁（RFT）、链霉素（SM，S）、吡嗪 酰胺（PZA，Z）、乙胺丁醇（EMB，E）、对氨水杨 酸钠（PAS，P）、氨硫脲（Tb 1）、卡那霉素（KM ， K）、乙丙硫异菸胺（1314TN 、1321TH）、卷须 霉素（CPM ）、氧氟沙星（OFI ）、左氧氟沙星、环 丙沙星、司帕沙星 七、治疗 n常用药： INH 、 RFP （ RFT ）、 PZA 、 SM 、 EMB 杀菌剂： INH 、 RFP （全杀菌剂）、 SM 、 PZA （半杀菌剂） 毒副反应： NS INH （ N 类）、 KM 、 SM （耳窝听 N ）、 EMB （视 N 类） 消化道反应 PAS 、 PZA 、 RFP 肝损 INH 、 RFP 、 PZA 、 PAS 、 Tb 1 肾损 SM 、 KM 七、治疗 n药物对不同代谢及部位菌群疗效 A 群 快速繁殖量多 INH 、 RFP 、 SM 有效（ INH SM RFP EMB ） B 群 细胞内半静止 PZA 易杀灭（ PZA RFP INH ） C 群 半静止，偶然繁殖（短暂间歇） RFP 可杀灭（ RFP INH ） D 群 休眠菌，量少，无致病力细胞逐 渐吞噬杀死，药物无效 七、治疗 n给药方法与疗效 （1）顿服：血药高峰浓度比长时间持续 低浓度好，主张日用量一次顿服 马法拉斯结核中心研究： INH 8.7ng/Kg 治疗一年，日剂量分2次口服，菌阴转率 59%，一次口服 76% （2）间歇给药化疗（间歇疗法）：结核 菌与药物接触可延缓生长。结核菌与抗 痨药接触后生长情况（试管内） 结核菌与抗痨药接触后生长情况（试管内） 药 物接触时间(h)延缓生长时间每周给药次数剂量 SM68-10 天1-20.75-1.0 RFP6 2-3 天1-20.6-0.9 INH24 5-10 天1-20.6-0.8 EMB24 5-10 天11.5-2.0 PZA24 1-7 天12.0-3.0 B21TH24 1-7 天20.75-1.0 Tb 1 24 不延缓生长 七、治疗 n每周给药 2-3 次疗效与每日给药相似 板式组合药与复合固定剂量组合药：简单、方 便、剂量不易错 板式组合药：将几种药每日剂量组合放入一个 泡眼板上顿服 复合固定剂量组合药：将几种合并为一片（膠 束） 卫非特（ rifater ）、卫非宁 150 （ rifinah150 ）、卫非宁 300 （ rifinah300 ） 七、治疗 n4. 化疗方法与方案 常规（传统、标准）疗法（ 12-18 月） 短暂疗法（ 6-9 月） 两个阶段疗法（强化期 2-3 月，巩固期 4 -6 月） 督导疗法 统一标准化单治疗方案： 目前我国规划的全程督导化疗方案 每日用药间歇用药 初治涂（）2HRZE/4HR2H3R3Z3/4H3R3 涂（）2HRZE/4HR2H3R3Z3/4H3R3 复治涂（）2HRZSE/4- 6HRE 2H3R3Z3S3E3/6H 3R3E3 七、治疗 n5. 耐药肺结核：化疗失败的主要原因 分为：原始耐药（基因突变产生自然耐药变异 菌）和继发耐药（不规则或不合理用药产生） 耐多药肺结核（Miltiple drug Resistant Tuberculosis,MDRTb）：指排出菌至少对 INH 及RFP耐药（WHO）或至少对 5 种基本 药（H 、R 、E 、Z 、S）中 2 种或 2 种以上 耐药。治疗时参照既往用药史或药敏选用至少 2-3 种敏感药或未用过药（强化期 5 种，巩固 期 3 种）全程督导化疗，痰（）后，继续治 疗 18-24 个月，主张住院隔离治疗 七、治疗 n（二）对症治疗 1. 激素应用急性严重毒性症状，大量胸 腔积液 2. 咯血处理安静、止血剂、人工气胸、 气腹、支气管动脉栓塞术、外科手术 并发症感染、结核播散、休克、窒息 窒息：最危险并发症。神色紧张，烦躁不 安、挣扎坐起、胸闷、气急、紫绀 抢救措施解除气道梗阻体位引流、 抽吸、插管、气管切开包 七、治疗 n（三）手术治疗 化疗无效、多重耐药、厚壁空洞、大块 干酪灶、 结核性脓胸、支气管胸膜瘘、 大咯血不止 七、治疗 n（四）存在相关疾病时，治疗注意事项： 1. HIV/AIDS 症状体征多常有全身及肺门淋巴 结肿大，下叶病灶较多，可有心包及胸膜渗 出，PPD（），死亡率高，化疗时间可适 当延长 2. 肝炎治疗时应严密观测肝功能，可考虑用 2SHE/