肾上腺皮质激素类药物adrenal hormones 药理学精品课件

肾上腺皮质激素类 药物 Adrenal hormones 球状带 束状带 网状带 球状带 15 束状带78 网状带7 盐皮质激素：醛固酮；影响水盐代谢 ，受RAAS调节 糖皮质激素：皮质醇；影响糖脂及其 他代谢；受ACTH调节 性 激 素 肾上腺皮质分泌的激素 内 外 下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质 糖皮质激素分泌的调节 CRH ACTH 短 反 馈 长 反 馈 (-)(-) (-) 肾上腺皮质激素 构效关系皮质激素的基本结构为类固醇(甾体， Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A 、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基 第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 (glucocorticoid GC)(glucocorticoid GC) AB C O OH 20 c o 21 CH2OH R 3 4 5 17 11 18 糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone) C17有羟基，C11有氧或羟基 C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱 泼尼松 prednisone；泼尼松龙 prednisolone； C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐 代谢更弱 地塞米松 dexamathasone 体内过程： 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用。 分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白 transcortin, corticosteroid binding globulin,CBG 结合） ，10%为游离型 肝、肾疾病时，游离型GC增加。 代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）； 肝功不良时该代谢 作用减慢。 合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。 问题：肝功能不全时应使用何种激素？ 可的松 泼尼松 在肝脏转化为 （C环C11） 氢化可的松 泼尼松龙 生物效应 排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17- 羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。 根据作用时间长短GC分为： 短效36h： 地塞米松 生理剂量：影响正常物质代谢，维持机 体自身稳定 超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗 炎、免疫抑制和抗休克等药理作用 1. 糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖 促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病 2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩 、伤口愈合慢 3. 脂肪代谢：促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感 ） 生理效应 脂肪重新分布 ，形成向心性 肥胖 4. 水盐代谢：弱 (1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松 5. 循环系统： * 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高 血管张力、维持血压 6. 应激反应 * 各种刺激ACTH和GC 各种生理效应 1.抗炎作用：强大 特点： 1.抑制各种原因引起的炎症反应 2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.抗炎作用的双重性 注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、 阻碍创口愈合 【药理作用】 抗炎机制 抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生 与释放。 （1）抑制炎症介质的产生与释放。 诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA 代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同） 诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓激 肽降解 血管扩张与疼痛 抗炎； （2）对细胞因子的作用： 抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF IL-1、 IL-2、 IL-6、IL-8 抑制粘附分子表达 影响效应的发挥 （3）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形 成及组织损伤等。 粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出 2.免疫抑制和抗过敏作用 巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别 、淋 巴母细胞的增殖 ； 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球 人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球； 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异 体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病 的症状； 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 消除免疫反应所致的炎症反应。 3. 抗毒作用： 提高机体对细菌内毒素的耐受力 （1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。 4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下 因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微 循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子myocardial depressant factor，MDF）的形成。 5. 血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下 ） * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。 6. 中枢神经： 兴奋性提高， 可诱发精神失常。 * 精神病、癫痫患者慎用 7. 其他作用： 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促 进消化。 * 大剂量诱发或加重溃疡。 抗炎作用机制 基因效应 GC+胞浆内GR 固醇类-受体复合物 细 胞核 复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性 GRE（-GRE） 基因转录 mRNA或相关蛋白质 合成增加或减少 mRNA (- ) GC GR GC-GR AP-1 细胞因子 合成 炎症 -GRE hsp90 活化 +GRE mRNA (+) 脂皮素1(+) PLA2(-) 炎症 1.严重感染或炎症 A.严重急性感染 有效的抗菌药物+皮质激素、大剂量短期治疗 病毒性感染不用 B.防止某些炎症后遗症 早期应用小剂量 【临床应用】 【临床应用】 1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危 象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切 除术后。 2. 严重感染 *原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消 除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状防止脑、心等重要器 官的损害，利于病人度过危险期。 必须指出：* GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能必须伍用足 量的抗生素； * 病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散 ； * 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能 3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病 A.自身免疫性疾病 多发性皮肌炎 首选 不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始 B.过敏性疾病 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗 C.器官移植排斥反应 与环胞素等免疫抑制剂合用 临床应用 4.抗休克治疗 感染中毒性休克 首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及 早、短时间突击使用大剂量 过敏性休克 与首选药肾上腺素合用 低血容量性休克 补液补电解质，合用超大剂量 临床应用 5.血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小 板减少症等 6.局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等 宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松 临床应用 1.大剂量冲击疗法 用于严重中毒性休克及各种休克 氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d 2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维 持量，疗程612个月 用法与疗程 用法与疗程 3.小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、 继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，可的松10-20mg/d 4. 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将 一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。 5.局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙 等 【不良反应】 1.长期大剂量应用引起的不良反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 脂类代谢和水盐代谢紊乱所致 （2）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜 的保护作用 （3）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药 （4）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄 （6）精神失常 【不良反应】 2.停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防 不良反应 （2）反跳现象 机制：长期大剂 量使用GS反馈性 地抑制垂体肾 上腺皮质轴致肾 上腺皮质萎缩所 致。 对激素依赖 病情未完全控制 原病复发或恶化 停药 减量过快 表现：恶心、呕吐 、乏力、低血压、 休克 防治：缓慢停药， 连续应用ACTH7天 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 糖皮质激素不良反应 禁忌证 病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、 肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等。 病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急 情况过去后，尽早停药或减量 GS药理作用与临床应用 物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他 保钠排钾 脂肪分解 蛋白质分 解升血糖 严重感染或炎 症 局部应用 自身免疫性疾 病 过敏性疾病 抗休克 血液病 替代疗法 稳定溶酶体 膜 稳定肥大细 胞 增血管敏感 性 抑制巨噬细 胞移行、成 纤维细胞合 成、磷脂酶 A2活性 干扰巨噬细 胞 减少淋巴细 胞 干扰补体作 用 耐受内毒素 减少致热原 改善微循环 稳定溶酶体 膜 造血改变 中枢兴奋 骨质脱钙 GS药理作用与不良反应 物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休 克 其他 保钠排钾 脂肪分解 蛋白质分 解升血糖 诱发或加重感 染 神经兴奋 骨质疏松 消化系统并发 症 功能亢进综合征 停药反应 心血管系统并发症 稳定溶酶体 膜 稳定肥大细 胞 增血管敏感 性 抑制巨噬细 胞移行、成 纤维细胞合 成、磷脂酶 A2活性 干扰巨噬细 胞 减少淋巴细 胞 干扰补体作 用 耐受内毒素 减少致热原 改善微循环 稳定溶酶体 膜 造血改变 中枢兴奋 骨质脱钙 盐皮质激素(Mineralocorticoids) 醛固酮(aldosterone)： 影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine- Angiotensin)调节 促皮质素 (Corticortropin,