四川大学医学免疫学课件期末考试总复习ppt版ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 考试与复习 Company Logo 迎考复习 u试卷与题型 u题型范例 u考试重点 Company Logo 试 卷 v考题层次分为：医学免疫学、 v考题分为：A卷（正考题）；B卷（补考题 ） Company Logo 四川大学期末考试试题（闭卷） （2011-2012学年第一学期）A 课程号：？ 课序号：？ 课程名称：医学免疫学 任课教师：XXX 成绩： 适用专业年级：XXX 学生人数：？ 印题份数： 学号： 姓名： Company Logo 一、名词解释（7题， 4分/题，共28分） 二、选择题（共20题，每题1分，共20分） 三、判断并改错（5题，每题2分，共10分） 四、简答题（每题6分，共24分） 五、论述题（每题9分,共18分） 去年考题类型（供参考） Company Logo 答题范例 v名词解释 v简答题 v论述题 Company Logo Company Logo Company Logo 3、论述题示例 抗体的基本结构和生物学功能？（11分） 答：抗体的基本结构是由两条相同的重链和两条相同的 轻链（1分）构成的，呈Y字形的四肽链结构（1分）。 根据氨基酸组成的不同，将重链和轻链分别分为可变区 和恒定区（1分）。在可变区内，根据氨基酸的变化度 ，将其分为高变区和骨架区（1分）。根据抗体功能的 不同，将抗体结构分为不同的功能区（1分），V区就是 一个功能区、C区分为3-4个功能区，如CH1、CH2、CH3 （IgE, IgM还有CH4功能区）（2分）。在CH1和CH2功能 区之间，还有铰链区（1分）。 抗体的基本生物学功能有（3分）：中和作用；激活 补体；调理吞噬作用；ADCC作用；介导I型超敏反应； 提供被动免疫保护。 Company Logo 第一讲 绪论 概念:免疫 免疫的三大功能 免疫器官 Company Logo 免疫系统的功能 免疫防御(immune defence)：防止外界病原体的入侵 及清除已入侵的病原体及有害的生物性大分子。 . 免疫监视(immunological surveillance): 监督机体 内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。 免疫自稳(immunological homeostasis)：是指机体阻 止外来异物人侵、清除自身衰老和损伤细胞、对自身正 常成分产生免疫耐受、并通过免疫调节达到维持机体内 环境稳定的功能。 Company Logo 免疫应答免疫应答(immune response)(immune response)指机体的免疫细胞指机体的免疫细胞 对抗原物质进行识别对抗原物质进行识别, ,继而活化继而活化, ,增殖分化增殖分化, ,产生产生 效应的过程效应的过程, ,是多细胞及多种分子间相互作用的是多细胞及多种分子间相互作用的 结果结果. . 特点特点: :免疫识别免疫识别, ,免疫效应免疫效应, ,免疫调节免疫调节, ,免疫记忆免疫记忆 Company Logo 第二讲 抗原 v概念:抗原,抗原决定基(表位),TI-抗原,TD-抗 原,交叉反应 v抗原的基本特性 v决定抗原免疫原性的因素 1.抗原因素 （1）（2） 2.宿主因素 （1）（2） 3.免疫途径 v表位的分类 v抗原分类（亲缘关系） Company Logo vv抗原（抗原（antigenantigen，AgAg）是指能刺激机是指能刺激机 体免疫系统产生免疫应答体免疫系统产生免疫应答, , 并能与免疫应答并能与免疫应答 产物在体内外发生特异性结合的物质；即产物在体内外发生特异性结合的物质；即 能与能与T T细胞的细胞的TCRTCR及及B B细胞的细胞的BCRBCR结合结合, ,促使促使 淋巴细胞增殖分化淋巴细胞增殖分化, ,产生抗体或致敏淋巴细产生抗体或致敏淋巴细 胞胞, ,并与之结合并与之结合, ,发挥免疫效应的物质发挥免疫效应的物质. . Company Logo 第一节节 抗原的基本特性 免疫原性免疫原性: :抗原能刺激机体产生免疫应答抗原能刺激机体产生免疫应答, ,诱导诱导 产生抗体或致敏淋巴细胞的能力产生抗体或致敏淋巴细胞的能力. . 抗原性抗原性 ( (免疫反应性免疫反应性): ):抗原能与其所诱生的抗体抗原能与其所诱生的抗体 或致敏淋巴细胞特异性结合的能力或致敏淋巴细胞特异性结合的能力. . Company Logo 一 抗原决定基 v决定抗原特异性的物质质基础础是抗 原决定基(antigenic determinant) v能被抗体,BCR或TCR识别识别 的,决 定抗原特异性的特殊化学基团团,因 其通常存在于抗原分子表面,又称 表位(epitope). Company Logo Company Logo 第三节 决定抗原免疫原性的因素 vv一、抗原自身的因素一、抗原自身的因素 vv( (一一) )异物性异物性 vv凡是在胚胎期凡是在胚胎期未未与淋巴细胞接触过的物质与淋巴细胞接触过的物质, ,自身成自身成 分发生改变分发生改变, ,都会被机体免疫系统视为异物都会被机体免疫系统视为异物. . vv抗原与机体间的种系亲缘关系越远抗原与机体间的种系亲缘关系越远, ,组织结构差异组织结构差异 越大越大, ,异物性越强异物性越强, ,其免疫原性就越强其免疫原性就越强. . Company Logo ( (二二) )理化性质理化性质 1.1.化学性质：蛋白质的免疫原性强于其他。化学性质：蛋白质的免疫原性强于其他。 2.2.分子质量：分子质量多大于分子质量：分子质量多大于1 1 1010 4 4 。 3.3.结构复杂性结构复杂性: :结构复杂，免疫原性强。结构复杂，免疫原性强。 Company Logo 4.4.分子构象分子构象: : Company Logo 5.5.易接近性：抗原表位能易接近性：抗原表位能 被淋巴细胞抗原受体所接近被淋巴细胞抗原受体所接近 的程度。易接近性越好的程度。易接近性越好, ,免疫原性相对越强。免疫原性相对越强。 Company Logo Company Logo 6.6.物理性状：颗粒性，聚合性强于可溶性，单体抗原。物理性状：颗粒性，聚合性强于可溶性，单体抗原。 Company Logo 二二 宿主因素宿主因素 ( (一一) )遗传因素遗传因素:MHC:MHC是控制免疫应答的关键因是控制免疫应答的关键因 素素 ( (二二) )年龄、性别与健康状态年龄、性别与健康状态 Company Logo v三 免疫方式 1.1.抗原剂量抗原剂量 2.2.进入机体的途径进入机体的途径 皮内皮内 皮下皮下 肌内肌内 腹腔腹腔 静脉静脉 3.3.免疫佐剂免疫佐剂 Company Logo 第三讲 抗体 v概念:抗体,免疫球蛋白,ADCC，调理作用 v免疫球蛋白的结构 v免疫球蛋白的功能 v免疫球蛋白的水解片段 v各类免疫球蛋白的生物学活性 尤其具有特征性的特点 Company Logo 概 念 抗体（antibody, Ab），是介导体液免疫的重要效应分子, 是B细胞接受抗原刺激活化增殖分化为浆细胞所产生，能 特异性识别,结合和清除相应抗原的,具有免疫功能的球蛋 白. 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫 球蛋白（immunoglobulin，Ig）. Company Logo （一）Ig的基本结构 由两条相同的重链和两条相同的轻 链通过二硫键连接而成的四肽链分 子。 Company Logo (一)四肽链的基本结构 v重链 约450个氨基酸，根据其结构和免疫原性的差异而分为五类： 、 、,相应Ig：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE v轻链 约210个氨基酸，根据轻链恒定区抗原性不同，分为和两型。一 个天然Ig分子两条轻链的型别是相同的。 在不同种属的动物与链的比例不同 人： 2：1， 小鼠：20：1 Company Logo (二)可变区和恒定区 v 可变区（variable region，v） 重链和轻链近N端约110个氨基酸序列的变化很大，其组成和排列有较大差异。占 重链和轻链的1/4和1/2. 高变区（hypervariable region，HVR），在V区中，某些特定位置的氨基 酸残基的组成和排列顺序高度可变，此为HVR/CDR,决定抗体的特异性,并 负责识别和结合抗原;HVR还是Ig分子独特型决定基主要存在的部位。 Company Logo 骨架区（framework region，FR）V区中非HVR部位 的氨基酸组成和排列相对保守，此为FR,共4个。 Company Logo v恒定区（constant region，C） 恒定区，近C端的其余序列，在同一种属中其氨基酸的 组成或排列比较恒定。占重链和轻链的3/4和1/2. Company Logo v结构域（domain）功能区 v免疫球蛋白的多肽链分子可折叠成若干个由链内 二硫键连接的球状形结构。每个球状形结构约由 110个氨基酸组成，具有一定的生理功能,又叫功 能区。 许多膜型和分泌型分子均含有这种独特的结构,归于免疫球蛋白超 家族(immunoglobulin superfamily, IgSF ) Company Logo v结结构域的二级结级结 构是由两个反向平行的片层层 组组成。每个片层层由35股多肽链肽链 折叠而成， 两个片层层通过过一个链链内二硫建连连接，形成一 个“桶状”或“三明治”结结构，这这种结结构称为为 免疫球蛋白折叠。 v轻链：VL、CL v重链：VH，CH1、CH2、CH3 (IgG、A、D) v VH，CH1、CH2、CH3、CH4 (IgM、E) Company Logo v(三)铰链区 （hinge region） 位于CH1和CH2之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展 弯曲，有利于Ig V区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合位 点；对蛋白酶敏感。 IgG1,IgG2,IgG4和IgA的铰链区较短，而IgG3和IgD的铰 链区较长；IgM和IgE无铰链区。 Company Logo 三 Ig水解片段 v木瓜蛋白酶(papain) v胃蛋白酶(pepsin) Company Logo vV区的功能 特异性识别和结合抗原:中和毒素,阻断病原体入侵;进而 通过其C区而发挥作用. Company Logo C C区的功能区的功能 1. 1.激活补体激活补体 Company Logo 2. 2.调理作用：调理作用：IgGIgG，促吞噬颗粒性抗原，促吞噬颗粒性抗原 Company Logo 3.ADCC: IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应 细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借助所表达的 IgG FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，从而杀伤靶细胞 Company Logo 4.介导型超敏 反应 Company Logo v5.穿过过胎盘盘:IgG选择选择 性与FcRn(特异性IgG 输输送蛋白)结结合,转转移到滋养层细层细 胞内,进进入 胎儿血液. v6.参与黏膜免疫:sIgA Company Logo IgG v 血清中的主要抗体成分（75-80%）；半衰期长（20-23天） ； v 出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人水平； v 多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属IgG类 v 是唯一能通过胎盘的Ig，发挥自然被动免疫功能； v 具有活化补体经典途径的能力（IgG3IgG1IgG2）； v 具有调理作用、ADCC作用和结合SPA等； v 参与型、型超敏反应，某些自身免疫病的抗体也属IgG 。 Company Logo IgM v 为五聚体，分子量最大，称为巨球蛋白（macroglobulin）； v 个体发育中最先出现的Ig，胚胎晚期即能产生，脐带血IgM增 高提示胎内感染（如风疹病毒、巨细胞病毒感染等）； v 抗原初次刺激机体时，是体内最先产生的Ig；血清IgM升高说 明有近期感染； v 有强大激活补体能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具 有重要作用； v 天然血型抗体是IgM； v 未成熟B细胞表达mIgM。 Company Logo IgA v 分为单体的血清型和二聚体的分泌型IgA； v 分泌型IgA 主要由黏膜相关淋巴组织产生，存在于唾液、 泪液、乳汁及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜 表面，是机体黏膜局部抗感染免疫的重要因素。 v 初乳中的sIgA可对婴幼儿发挥自然被动免疫作用 v 调理吞噬、中和毒素 Company Logo IgD v 血清中含量低（0.2%），血清型IgD生物学作用尚不清楚 v mIgD可作为B细胞分化成熟标记，成熟B细胞同时表达mIgM 和mIgD mIgMmIgD 成熟B细胞活化B细胞未成熟B细胞 Company Logo IgE v是血清中含量最低的Ig v主要由呼吸道、胃肠道粘膜固有层的浆细胞产生 v属嗜细胞抗体，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面 FcRI结合，介导I型超敏反应。 Company Logo 第四讲 补体 v概念:补体 v补体激活的三条途径的过程 v补体的功能 Company Logo 概概 述述 vv补体（补体（complementcomplement，C C）：）：存在于新鲜免疫血清存在于新鲜免疫血清 中的一种不耐热成分中的一种不耐热成分, ,可辅助特异性抗体介导的可辅助特异性抗体介导的 溶菌作用溶菌作用, ,是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条 件。件。 vv补体系统补体系统: :由由3030余种可溶性蛋白余种可溶性蛋白, ,膜结合蛋白和补膜结合蛋白和补 体受体构成的多分子系统体受体构成的多分子系统. . Company Logo 图4-1 C1分子结构及活化示意图 头部 C1由1个C1q 、2个C1r和2 个C1s分子共 同组成。 颈部 Company Logo C1q C1qr2s2 C1r C1s 8aa，具有疏水C端的多肽片段 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide ER 膜 ER腔 胞浆 TAP-1 TAP-2 Peptide ATP结合催化区 疏水性跨膜区 来自蛋白酶体的多肽 Company Logo Endoplasmic reticulum 钙联蛋白 结合I类分子 的 chain，直到 2m 链结合为止 TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide b2m链结 合并稳定 MHC-I类 分子 Tapasin, 钙网蛋白, TAP 1 V,C) 两条肽链的可变区 (V+ V) 构成了T细胞的抗原结 合部位. TCR /的结构与TCR / 非常相似 1. TCRab的结构 Company Logo lTCR特异性识别抗原决定 基T细胞表位. lTCR识别抗原决定基后， 能产生抗原识别信号. lTCR由于胞内区很短，不 能传递抗原识别信号，需要 别的分子的辅助. 2. TCR的功能 Company Logo CD3与T细胞受体组成 TCR -CD3复合物，分布 于T细胞和部分胸腺细 胞表面，在TCR信号转 导过程中起关键作用。 （二） CD3 与TCR-CD3复合物 Company Logo vCD3分子由、（zeta）和（eta ）五种链组 成 Company Logo vCD3和链均属IgSF，跨膜区通过 带负电的氨基酸与TCR和TCR 链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形 成稳定TCR-CD3复合物。 vCD3的胞浆区有“免疫受体酪氨酸 活化基序（ITAM）”的结构，可介导 活化信号。 Company Logo （三） CD4 和 CD8 Company Logo vCD4 为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为 IgSF成员，共有4个结构域，CD4分子的第1 、2个结构域可与MHC II类分子的非多态区 结合。 vCD4是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体， 通过胞外区与APC细胞表达的MHC-II类分子 结合，其胞浆区与p56lck激酶的结合，参与 信号转导。 CD4+ T细胞为辅助性T细胞（Th） Company Logo vCD8 是由链借二硫键连接的异源二聚 体，胞外区结构均属IgSF。 链V样区与MHC I类分子非多态的3区域 结合，胞浆区可与p56lck激酶的结合，参与T 细胞活化和增殖的信号转导。 CD8也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗 原肽-MHC分子结合后的信号刺激。 CD8+T细胞是细胞毒性T细胞（CTL）。 Company Logo （四）CD28和CTLA-4分子 T细胞的活化需要双信号； 共刺激分子受体与共刺激 分子结合为T细胞的活化提 供第二信号 共刺激分子受体 Costimulatory molecule receptors (CMR) Company Logo vCD28 是由二硫键相连的同源二聚体，CD28分 子的胞浆区可与多种信号分子相连。 vCD28分布：90% CD4+T细胞、50% CD8+ T细胞。 vCD28的配体是B7-1和B7-2。B7主要分布于B细胞 和APC细胞表面。两者结合产生协同刺激信号， 参与T细胞活化。 vCTLA-4（CD152） 与CD28有高度同源性，活化 的T细胞表达，高亲和力结合B7，产生抑制信号 。 Company Logo （五）CD2 v又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），CD2 分子的配体主要是CD58（LFA-3）。胞浆区可 与多种蛋白酪氨酸激酶相连。 CD2与CD58结合，促进T细胞对抗原的识别功能 ，主要通过增强T细胞与APC或靶细胞之间的黏 附，以及CD2分子介导的信号转导。 Company Logo v（六）CD11（LFA-1） 结合APC表面的 ICAM，产生协同刺激信号，参与T细胞活化。 v（七）CD40配体（CD40L）表达于活化的 CD4+T细胞和CD8+T细胞，结合B细胞表面的CD40分 子，辅助B细胞活化，还促进了T细胞本身的进一 步活化。 Company Logo 存在于骨髓和胎肝等造血组织; 胞浆中可检测到IgM的重链链，无轻链， 也无膜表面Ig的表达， 因此缺乏对抗原的反应能力; （一） 前B细胞（pre-B cell） 表达: CD10、CD19，MHC-II类分子，CD20 。 Company Logo （二）未成熟B细胞 （immature B cell） 开始表达mIgM， 如与抗原结合，产生负应答，不能继续分化成熟 CD19、CD20和MHC-II类抗原表达量增加， 开始表达CD21。 在骨髓中停留13天，逐渐发育为成熟B细胞。 Company Logo （三）成熟B细胞（mature B cell） 最主要标志是膜表面出现IgD 同时表达mIgM和mIgD 成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子： 补体受体（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1、ICAM -1、CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢 受体、MHC-II类分子、CD40。 Company Logo 二、B细胞的表面标志 （一）B细胞抗原识别受体 （二） B细胞分化抗原（CD分子） （三）Fc受体 （四）补体受体 （五）有丝分裂原受体 Company Logo 1 主要结构 -BCR即B细胞膜上的免 疫球蛋白 -成熟B 细胞表达两种 BCR Ig: IgM 、IgD.两种 -BCR的胞内区非常短 ，仅有三个氨基酸残基 （一） B cell receptors (BCR) Company Logo vB细细胞直接识别识别 并结结合抗原分子上的B细细胞决定 基，通过过BCR辅辅助受体，形成BCR复合物的铰铰 链链 vBCR识别识别 与TCR识别识别 的区别别 TCR BCR v识别识别 方式 识别经过识别经过 APC提 直接识别识别 抗原 呈的抗原肽肽 分子上的决定基 vMHC限制 受MHC限制 不受MHC限制 v双识别识别 识别识别 抗原肽肽同时时 只识别识别 抗原 识别识别 MHC分子 2B细胞不同于T细胞的抗原识别 特点 Company Logo 结构 -由两条低分子量的肽 链构成，含很长的胞 浆区，ITAM 功能 -参与BCR的组装，稳 定BCR结构 -传递BCR识别抗原的 第一信号到B细胞中 -BCR-Ig/Ig复合体： 与第一信号的产生与 传递有关。 3. Ig/Ig(CD79 /) BCR- Ig/Igcomplex Company Logo B细胞的特异表面标志 CD10 只出现在B前体细胞， CD19 表达于原始至成熟B细胞， CD22 只在成熟B细胞表达，浆细胞不表达， CD20 表达严格限定于B细胞各前体细胞 以及成熟B细胞，浆细胞不表达， 具有重要的生理功能 CD19、CD21、CD81组成的复合物是B细胞活化的 辅助受体， CD40、CD80及CD86等提供B细胞活化的协同刺激信号 Company Logo 共刺激分子 作用：共刺激分子与B细胞活化的第二信 号的产生有关有关。 B细胞活化的第二信号： 产生：B细胞表面的共刺激分子-CD40与T细胞表面 上的CD40L结合。 传递：CD40传递第二信号到B细胞中。 CD80，CD86结合T细胞上的CD28分子，为T细胞活化 提供第二信号。 Company Logo B-1细胞的主要生物学功能 -主要识别TI抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚 合鞭毛素等； - 参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫； - 产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体，参与对 衰老、蜕变自身细胞的清除； - 通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的 发生。 Company Logo Mature B-2 B cell B-2 细胞的主要生物学功能 - 参与体液免疫应答： Bcell+Ag在Th辅助下 活化增殖 分化浆细胞 产生高亲和力抗体IgG类 - 抗原提呈： Bcell通过BCR摄取Ag 处理肽+MHCII 提呈抗原给CD4+T细胞，提供协同刺激信号 - 免疫调节： 活化Bcell产生多种细胞因子，参与免疫调节 Company Logo Company Logo 第十讲 细胞免疫应答 v概念:免疫应答、T细胞突触(免疫突触) vCD4+T细胞介导的细胞免疫应答的整个过程 vCD8+T细胞介导的细胞免疫应答的整个过程 vCTL杀伤靶细胞的主要机制 Company Logo 一、 T细胞对抗原的识别 二、T细胞的活化、增殖和分化 三、T细胞的免疫效应 第二节第二节 T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 Company Logo 一 、 T细细胞对对抗原的识别识别 （一）APC提呈抗原给T细胞 （二）APC与T细胞的相互作用 Company Logo 1. 1. 对抗原的摄取：对抗原的摄取： 吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用 2. 2. 对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈: : n n 外源性抗原外源性抗原: :APC/MHCIIAPC/MHCIICD4CD4 + + ThTh细胞细胞 n n 内源性抗原内源性抗原: :APCAPC或或靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8 + + T T细胞细胞 （一） APC提呈抗原给T细胞 Company Logo （二）APC与T细细胞的相互作用 v1.T细胞与APC的非特异性结合: 黏附分子,短暂,可逆性结合,为TCR提供 了特异性识别和结合APC表面抗原肽-MHC复 合物的机会. LFA-1+ICAM-1 CD2+LFA-3 Company Logo 2.T细胞与APC特异性稳定结合: 少数T细胞的TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识 别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力,稳定延长二 者结合 v(1)TCR对抗原肽的识别: vCDR1和CDR2识别MHC分子的多态区,CDR3 识别抗原肽 v双识别(dual recognition):识别抗原肽的 同时还必须识别自身MHC分子 Company Logo v(2)共受体的作用: CD4和CD8是共受体,分别结合APC表面的MHC II,I类分子,增强TCR与抗原肽-MHC复合物 的亲和力. Company Logo v(3)免疫突触的形成 v在APC与T细胞相互接触部位形成一个特殊 结构,多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂 和胆固醇的筏状结构上,中心为TCR和抗原 肽-MHC复合物，周围环形分布大量黏附分 子。 Company Logo 免疫突触的效应应 v1.有助于增强TCR与抗原肽肽-MHC复合物相 互作用的亲亲和力。 v2.促进进T细细胞信号传导传导 相关分子的相互作用 以及信号通路的激活。 v3.促进进T细细胞效应应功能的发挥发挥 。 Company Logo 二、T细胞活化、增殖与 分化 Company Logo (一)T细细胞的完全活化需双信号和细细胞因子 第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体； CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体. 第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与 APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受 体传递第二信号。 Company Logo 协协同刺激信号有关分子 vAPC上的协同刺激分子：B7，VLA-4， LFA-1，CD2等。 vT细胞上的协同刺激分子受体：CD28， VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。 Company Logo 细胞因子促进T细胞充分活化 活化的APC和T细胞可分泌IL-1,IL- 2,IL-4,IL-6,IL-10,IL-12,IL-15,IFN-等 在T细胞的激活过程中发挥重要作用. 中亲和力IL-2R，高亲和力IL-2R,自分 泌和旁分泌方式 Company Logo (二)T细胞的增殖与分化 1.CD4+T细胞的活化增殖分化 （1）活化信号1 (抗原识别信号) * 双识别:TCR-外源性肽/MHCII * 共受体:CD4-MHCII * CD3传递特异性抗原识别信号 （2）活化信号2 (协同刺激信号) * 如B7-CD28等协同刺激分子结合 （3）细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等) * 是T细胞充分活化重要条件 Company Logo CD4+T细胞的增殖分化 活化T细胞 表达多种细胞因子及受体 T细胞克隆增殖 分化为Th0 分化成Th1 分化成Th2 (细胞免疫） （体液免疫） IL-12,IFN-gIL-4,IL-10 IL-2+IL-2R Company Logo v部分活化的CD4+T细胞可分化为长寿命的记 忆T细胞,静息状态,快速活化,引起再次免 疫应答. Company Logo (1)Th细胞非依赖性（直接活化） 由病毒感染的APC直接激活CTLp，无须Th 细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激 分子。 2.CD8+T细胞的增殖和分化 CTLp:来自胸腺的成熟的CD8+T细胞 Company Logo IL-2 * 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。 CD8+CTL 直接激活机制 Company Logo (2)Th细胞依赖性（间接活化） 病毒感染的靶细胞只能提供第一活化信号,必 须有Th细胞的辅助: 1.Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激活. 2.Th细胞表达CD40L辅助CTLp的激活. Company Logo IL-2 CD8+CTL 间接激活机制（1） * 信号1作用的CTLp表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。 Company Logo IL-2 CD8+T 细胞间接激活机制（2） * 活化Th细胞表达CD40L与靶细胞上的CD40结合，活化靶细胞，表达协同刺 激分子， 向CTLp细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。 Company Logo l 增殖分化为效应T细胞(Effector T cells, Te)效应 T细胞在发挥效应后发生凋亡，及时终止免疫应答。 l分化为记忆T细胞(Memory T cells,Tm)，参与再次应 答； (三)活化T细胞的转归 Company Logo v1.记忆性T细胞的形成 v产生更强更快更有效的再次免疫应答:更易 被激活;对协同刺激信号的依赖性较低;活 化后可分泌更多细胞因子,自身对细胞因子 的敏感性更高. Company Logo v2.T细胞活化后的凋亡 v活化诱导的细胞凋亡(AICD): 持续抗原刺 激,高表达FasL+自身表达的Fas v被动细胞死亡:胞内线粒体释放细胞色素C Company Logo 三、T细胞介导的细胞免疫应 答的效应阶段 Company Logo * * Th1细胞对巨噬细胞的作用 释放多种细胞因子 - 激活巨噬细胞： IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：IL-13、GM-CSF、 TNF、MCP-1 1.Th1细胞介导的细胞免疫效应：淋巴细胞和 单核巨噬细胞浸润为主的渗出性慢性炎症，迟 发型超敏反应 Company Logo * Th1细胞对T细胞的作用 产生IL-2，促进Th1, Th2和CTL，NK增殖，放 大免疫效应。 * Th1细胞分泌IFN-辅助B细胞产生具有调理 作用的抗体(IgG) * Th1对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞 噬杀伤作用。 Company Logo 2.Th2细细胞的免疫效应应 v分泌IL-4,IL-5,IL-10等,表达CD40L,协助B 细胞介导的体液免疫应答的发生. v分泌IL-4, IL-10等,激活肥大细胞,嗜碱性 粒细胞和嗜酸性粒细胞,参与超敏反应和抗 寄生虫感染. Company Logo 杀伤过程 1.接触相(特异性识别与结合阶段)： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 2.分泌相(CTL的极化)： TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨 架、亚细胞结构及胞浆颗粒向CTL-靶细胞结合 部位重新排列和分布,释放颗粒到接触空间 3.CTL介导的细胞毒效应 Company Logo 3.裂解相(致死性打击阶段)：靶细胞肿胀坏 死或凋亡 Company Logo v杀伤机制 v1.细胞裂解:释放穿孔素 v2.细胞凋亡: v(1)颗粒酶 v(2) FasL /Fas Company Logo 第十一讲 体液免疫应答 v概念：体液免疫应答，初次免疫应答，再 次免疫应答 vB细胞与Th的相互作用特点 vB细胞对TD抗原的免疫应答过程 vB细胞对TI抗原的免疫应答过程 v抗体产生的一般规律 Company Logo （一）B细胞对TD抗原的识别 B细胞通过BCR识别 完整的抗原或抗 原决定基 Ig/Ig将B细胞识别 抗原的信号(第一 信号)传递 到B细胞内 Company Logo -BCR即B细胞膜上的免 疫球蛋白 -成熟B 细胞表达两种 BCR Ig: IgM 、IgD.两种 -BCR的胞内区非常短 ，仅有三个氨基酸残基 B cell receptors (BCR) Company Logo 结构结构 -由两条低分子量的肽链构由两条低分子量的肽链构 成，含很长的胞浆区成，含很长的胞浆区 功能功能 -参与参与BCRBCR的组装，稳定的组装，稳定 BCRBCR结构结构 -传递传递BCRBCR识别抗原的第一识别抗原的第一 信号到信号到B B细胞中细胞中 -BCR-Ig/Ig-BCR-Ig/Ig复合体：与复合体：与 第一信号的产生与传递有第一信号的产生与传递有 关。关。 Ig/Ig(CD79 a/b) BCR- Ig/IgcomplexBCR- Ig/Igcomplex Company Logo 共受体复合物 vCD21：CR2/C3dR/EBVR，胞浆浆区短 CD21-C3dAgBCR，BCR与共受体 复合物交联联，参与BCR对对抗原的识别识别 ，偶 联联CD19，传递传递 抗原激活信号 vCD19：胞浆浆区长长，传递传递 信号 vCD81：四跨膜分子，参与交联联信号传导传导 Company Logo vBCR识别识别 抗原后 v1.使B细细胞获获得活化所需要的第一信号. v2.B细细胞作为为APC,为为T细细胞提呈抗原信息, 辅辅助T细细胞的激活. Company Logo （二）B细胞的活化、增殖和分化 B2细胞的活化需要双信号 B2细胞活化后，增殖、分化为浆细 胞，产 生IgG为主的抗体，部分B2细胞分化为记 忆性B细胞，在再次免疫中发挥 重要作用 。 Company Logo 1. B细胞的活化 v第一信号：抗原识别信号 BCR特异性识别抗原（B细胞表位），产生抗原识 别信号,Ig/Ig将抗原识别信号传递到B细胞内;共受 体复合物。 Company Logo v接受第一信号刺激后,B细细胞初步活化: v从G0期进进入G1期； v多种抗凋亡基因被诱导诱导 表达,使B细细胞不能被诱导诱导 凋亡； vMHC类类分子及B7表达增高,使B细细胞作为为APC激 活T细细胞的能力增强； v多种细细胞因子受体表达增高,使B细细胞具有接受T 细细胞分泌的细细胞因子作用的能力。 Company Logo 第二信号：协同刺激信号 B细胞完全活化需要Th细胞的辅助. 活化Th细胞上的CD40L与B2细胞上 CD40特异性 结合，产生协同刺激信号，由CD40传递到B2细 胞中。 同时 Th细胞分泌的细胞因子对B2细胞活化有调节作 用 Company Logo Th细细胞对对B细细胞应应答的辅辅助作用 vTh细胞的激活 外源性抗原由APC捕获，将抗原加工处理成小肽片 段，以MHC-II抗原肽形式提呈给CD4+T细胞， 并提供第二信号，使其活化，分化为Th细胞。（ 细胞免疫应答） vTh细胞提供B细胞第二活化信号 活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面CD40分 子结合产生B细胞活化所需第二活化信号。 vTh细胞分泌细胞因子调节B细胞的活化 Company Logo APC为DC、M时 在双信号+CK刺激下，Th细胞活化，表达 CD40L，分泌细胞因子。 B细胞接受抗原刺激的第一信号后，与T细胞直接 接触，接受第二信号CD40-CD40L的刺激，进一 步活化、增殖与分化。 Company Logo APC为B 细胞时 Company Logo 只有活化的Th细细胞才能提供CD40L, 所以T细细胞 必须须先被活化, 才能辅辅助B 细细胞的活化。 v细胞免疫应答 Ag APC T Th 活化的Th细胞表达 CD40L, 与B 细胞上的 CD40 相互作用, 提供B细胞活化的 第二信号。 Company Logo B细细胞与Th细细胞相互作用特点 vB细胞与Th细胞之间的直接相互作用是通 过B细胞的抗原提呈作用实现 的。 v只有特异性识别 同一种抗原分子的B细胞 与Th细胞间才能发生相互作用，且其作用 受MHC II类分子的限制。Th只定向辅助能 提呈抗原给它的B细胞。 Company Logo Th细 胞对 B细 胞活 化的 辅助 1. 活化的Th表 达CD40L， 为B细胞提供 第二信号相 关分子； 2. 活化的Th分 泌细胞因子 作用于B细胞 Company Logo B细细胞的活化 Company Logo 巨噬细胞分泌的IL-1 和Th2分泌 的 IL-4能导致B细胞上 IL-2R 和 其他 CKR 的表达。 Company Logo 细胞因子促 进B 细胞的 活化、增殖 和分化。 Company Logo 双信号 细胞因子 B细胞增殖、分化 淋巴组织髓质 初级淋巴滤泡 次级淋巴滤泡、生发中心浆细胞，抗体 即刻防御性反应 慢性感染、再次感染 2. B2. B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化 Company Logo 1. 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 生发中心母细胞每次分裂，1/1000bp会发生突变， 位于IgV区的 CDR上，体细胞高频突是形成抗体多样 性的机制之一。体细胞高频突引起子代细胞BCR与 特异性抗原结合的亲和力改变，只有带高亲和力 BCR的B细胞才能被选择并存活下来，进一步分泌高 亲和力抗体。 FDC参与这一过程。 B B细胞在生发中心的分化成熟：活化的细胞在生发中心的分化成熟：活化的B B细胞细胞 进入初级淋巴滤泡，分裂增殖，形成生发中心。进入初级淋巴滤泡，分裂增殖，形成生发中心。 在生发中心继续分化发育。在生发中心继续分化发育。 Company Logo v2.抗原受体修正 v体细胞高频突变后,体内识别自身抗原的B细胞编 码IgV区的基因发生二次重排,使BCR被修正为只针 对非己抗原的受体.该机制有助于进一步清除自身 反应性B细胞,并使BCR具有更广泛的多样性. Company Logo v3. Ig类别转换 vIgM最先产生，V区不发生改变， C区 发生改变，从而形成其他类型的抗体同 一V区基因与不同C区基因发生重排。抗原 或细胞因子刺激 Company Logo v4. 活化B细胞的转归 v生发中心存活下来的B细胞大部分成为 浆细 胞,迁入骨髓,较长时间 内持续产 生抗 体;另一部分转化为记忆 性B细胞. Company Logo 3.效应阶段 浆细 胞产生IgG为主的抗体而发挥 作用 抗体的作用: 中和作用Neutralization 激活补补体Complement activation 调调理作用Opsonization ADCC 介导过导过 敏反应应 IgG可以通过过胎盘盘，为为胎儿提供被动动免疫保护护 Company Logo 三、B细胞对TI抗原的免疫应答 参与细胞和组分：B细胞、TI抗原 三个阶段： B细细胞对对TI抗原的识别识别 B细细胞的活化、增殖、分化 抗体发挥发挥 免疫效应应 Company Logo TI抗原：胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen）能刺激B细胞产生抗体，而无需Th细胞的帮 助一般为非蛋白类抗原，如细菌多糖，脂多等由 多个重复B细胞表位组成。根据其激活B细胞的机制不 同可分为TI-1Ag和TI-2Ag。 TI-1抗原： B细胞丝裂原和抗原决定基的共同结构， 能激活多克隆B细胞 TI-2抗原：含有多个重复排列的抗原决定基，使 BCR 受体交联 Company Logo TI-1抗原诱导 的B细胞应答特点： 高浓度TI-1抗原可诱导 多克隆B细胞增 生和分化；而低浓度只能活化相应B细 胞克隆活化，产生特异性抗体。 无需Th细胞预先致敏与克隆扩增，发生 较早，抗某些胞外病原体感染。 Company Logo TI-2抗原诱导 的B细胞应答特点 vTI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具 有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B 细胞的BCR发生广泛交联。 v生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分， 能抵抗吞噬；但作为TI-2抗原的荚膜多糖可 直接诱导 抗体产生，抗体与细菌结合后易 于被杀灭 。 Company Logo vTI-2抗原可直接激活B细胞，T细胞分泌的 细胞因子可显著增强B细胞对TI-2抗原的免 疫应答，并促使B细胞发生抗体类别转换 ，产生IgM和IgG。T细胞在此反应中起到 一定作用。 Company Logo 四、体液免疫应答的一般规律 v 1. 初次应答：特定抗原物质第一次进入机体 时引起的免疫应答 v（1）潜伏期长（1-2周） v（2）抗体效价低 v（3）在体内维持时间 短 v（4）抗体类型：IgM,随后出现IgG v（5）低亲和力抗体 Company Logo v2. 再次应答：机体再次接触相同抗原，由记忆 淋巴细胞迅速，高效，持久的应答 v（1）潜伏期短（23天）； v（2）抗体浓度增加快，快速到达平台期，平 台高； v（3）抗体浓度维持时间长 ； v（4）抗体类型：以高亲和力IgG为主，而IgM 含量与初次应答相似 v（5）诱发 再次应答所需抗原剂量少。 Company Logo 第十二讲 免疫耐受 v概念:AICD、免疫耐受、克隆无能、耐受原 vT细胞中枢与外周耐受的机制 vB细胞中枢与外周耐受的机制 Company Logo 一 免疫耐受概述 v免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原性物质 时所表现的对该 抗原的特异性免疫无应答状 态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完 成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答 v免疫特异性、记忆 性、可转移性和不可遗传 性 v先天和后天免疫耐受 v中枢耐受和外周耐受 Company Logo 二 免疫耐受形成和维持的因素 一、抗原方面 1. 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 单体不易被吞噬处理内化，不能有效刺激APC表达B7分子 。 2. 抗原剂量 高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受） Company Logo 3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射 口服，黏膜免疫，IgG，但易导致全身耐受， 耐受分离 4. 其他因素 用佐剂，刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 单独抗原刺激易导致免疫耐受。抗原的持续存在 是耐受维持的重要条件。 Company Logo 二、机体方面 * 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期 新生期 成年期 * 动物