糖尿病患者低血糖的早期识别及其紧急救治培训课件

糖尿病患者低血糖的早期 识别及其紧急救治 Early recognition and emergency treatment for diabetic hypoglycemia patients v 低血糖是一种急诊, 预示葡萄糖不能满足CNS需求 v 低血糖引起神志损害, 是交通事故和创伤的危险因素 v 如果未得到及时治疗, 则导致永久性神经损害和死亡 v 诊断需要血糖低于正常的证据 v 需要排出具有类似低血糖的症状而缺乏血糖水平正常的 临床证据 v Whiples三联症为诊断低血糖的经典标准 低血糖 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. Whipple AO. J Int Chir 1938;3:23776. 低血糖的正常生理反应 v 人体大脑主要利用葡萄糖作为能源物质 v 正常情况下, 大脑不能合成和储存葡萄糖, 它对血浆葡 萄糖变化最敏感, 最容易受到损害的器官 v 低血糖时, 机体最主要的调节机理是内源性胰岛素分泌 停止而胰岛素拮抗激素(胰高糖素和肾上腺素)开始分泌 v 在低血糖发生过程中, 胰岛素拮抗激素开始分泌、生理 性症状出现及认知功能发生改变之间存在阶梯关系 低血糖的病理生理 Zammitt NN, et al. Diabetes Care, 2005, 28 (12): 2948 2961. v 低血糖是葡萄糖生成与利用的绝对或相对的失衡 v 葡萄糖生成是由进食和内源性葡萄糖生成决定 v内源性葡萄糖生成减少 v 营养不良 v 肝及肾功能衰竭 v 内分泌功能低下 v 葡萄糖代谢酶通路相关酶的缺陷: 先天性如G6-P酶缺乏, 获 得性如乙醇和未熟的西非荔枝 低血糖的病理生理 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. v 葡萄利用过多主要是外周组织葡萄糖利用增加所致 v 通常主要源自血液循环中胰岛素浓度的不适当增加 v 在少见情况下, 胰岛素抗体和IGF对胰岛素受体的作用 v 外周组织葡萄糖利用增加见于 l 剧烈运动 l 减轻体重 l 败血症 l 妊娠 低血糖的病理生理 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. v 低血糖影响交感神经和/或高级神经(脑部) v 早期以交感神经及肾上腺髓质释放儿茶酚胺, 尤其以肾 上腺素为多 - 肾上腺素作用肝脏促进肝糖原分解和糖异生 - 作用于心血管, 出现心动过速, 心律不齐, 饥饿, 多汗等 v 血糖低于2.5mmol/L时, 脑供糖不足, 称神经葡萄糖缺少 可出现一系列神经精神症状 v 高级神经缺糖症状与细胞进化长度有关 低血糖的病理生理 The counterregulatory response to hypoglycemia v 自从1922年胰岛素应用于临床实践, 开始认识到医源性 低血糖(Iatrogenic hypoglycemia) v 约70年后, DCCT临床试验显示, 应用胰岛素强化治疗可 显著降低糖尿病慢性并发症却增加低血糖发生率;UKPDS 临床试验显示, 低血糖仍然是2型糖尿病治疗中的主要问题 v 反复低血糖可导致交感肾上腺反应性降低, 对低血糖感 知降低, 最终引起低血糖相关的自主神经衰竭(HAAF) 糖尿病低血糖 Fletcher AA, et al. J Metab Res, 1922, 2: 637 649. DCCT. N Engl J Med, 1993, 329: 977986. Cryer PE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281: E111521. v 胰岛素相对或绝对过多; 血糖降低时机体防御机理损害 v 胰岛素过多: 胰岛素制剂的药代动力学缺陷, 胰岛素促 泌剂, 摄食, 运动, 药物相互作用, 胰岛素敏感性改变, 胰岛 素清除的变化等 v 机体在低血糖时的防御机制受损: 血清胰岛素水平不能 实时降低; 胰高糖素不能相应地升高; 肾上腺素水平升高 受损 (如肾上腺素分泌增加的血糖阈值降低) 糖尿病低血糖发生机理 Cryer PE, et al. Diabetes Care, 2003, 26: 19021912 Cryer PE . N Engl J Med, 2004, 350: 22722279 v 自主神经 (Autonomic) v 症状: 出汗, 感觉异常, 手抖, 饥饿感, 心悸, 焦虑不安 v 体征: 面色苍白, 心动过速, 脉压增宽等 v 神经性低血糖 (Neuroglycopenic) v 症状: 虚弱, 乏力, 视物模糊或复视, 头晕, 头痛, 意识 模糊, 行为异常, 认知障碍 v 体征: 中枢性失明, 低体温, 癫痫发作, 失语, 昏迷等 低血糖临床表现 v 增加胰岛素分泌 v 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 v 减少肝糖生成 v 增加胰岛素和促泌剂的降糖药物 v 减少胰岛素在体内的清除率 非降糖药物引起低血糖机理 增加胰岛素水平 v 胰岛素: 各种胰岛素制剂 v 促泌剂: 第一及二代磺脲类药物 v 双异丙吡胺: 抗心律失常药物, 它关闭钾通道 v 奎宁: 抗疟疾药物, 刺激b细胞分泌胰岛素 v 异烟肼: 抗结核药, 可能降低胰岛素在血清中的清除率 v 氯喹: 合成抗疟疾药物, 血清胰岛素清除率减少 药物所致低血糖 增加胰岛素敏感性 v ACEIs: 增加胰岛素或SUs敏感性, 它可增加血清激肽水 平, 引起血管扩张和肌肉组织中葡萄糖摄取 v b肾上腺素阻滞剂: 在健康儿童可引起低血糖, 多见于应 用胰岛素和SUs糖尿病患者; 拮抗儿茶酚胺的作用, 增加骨 骼肌对葡萄糖的摄取 v 双胍类和 PPAR-g激动剂: 多见于与SUs联合治疗 药物所致低血糖 减少肝糖生成 v 未成熟的西非荔枝果 v 酒精 l 较常见, 男性多于女性 l 急诊就诊的酒精中毒患者中低血糖发生率约为1% l 空腹低血糖多见, 乙醇通过抑制肝脏糖异生引起低血 糖; 抑制低血糖反应过程中的激素如皮质醇等 药物所致低血糖 v 抑制糖异生: 酒被氧化为乙醛和乙酸时使NADH增加, 分别使肝和肾氧化乳酸和谷氨酸氧化为丙酮酸和a-酮戊 二酸的能力降低 v 胰岛素拮抗激素的反应性降低 v 对糖异生前体的摄取减少 v 引起酒精性肝病和肝硬化 v 嗜酒者往往存在营养不良 v 与其它药物的相互作用 酒精所致低血糖 v 肝脏是葡萄糖及糖原代谢的主要脏器. 肝糖输出或生成 包括糖原分解和糖异生. 肝实质性的广泛破坏时影响肝脏 葡萄糖的生成, 从而使内源性葡萄糖生成减少, 导致低血糖 的发生; 多见于餐后吸收状态或空腹状态 v 肾功能不全时可发生低血糖症, 特别是终末期肾病. 机理 为胰岛素的清除减少, 血清胰岛素水平相对增加; 糖异生底 物减少; 胰升糖素作用不敏感以及糖异生受抑制 肝肾疾病所致低血糖 v 胰岛素抗体(IA)引起低血糖: 注射胰岛素是产生IA最常 见的原因, IA可降低注射后游离胰岛素水平, 导致餐后血糖 水平增高, 多见于餐后低血糖 v 胰岛素从IA突然释放导致低血糖, 血清胰岛素水平通常 较高, 大于100uIU/mL v 发生机理为游离胰岛素不适当地与胰岛素抗体解离二释 放 免疫性低血糖 1型糖尿病患者葡萄糖反相调节 v 胰高糖素分泌反应受损 v b细胞功能受损致a细胞调节功能紊乱 v 肾上腺素分泌增加 v 自主神经调节 2型糖尿病患者葡萄糖反相调节 v 与T1DM相比，口服药物患者低15倍；应用胰岛素 患者低6倍 v 胰高糖素分泌反应正常 v 胰岛素抵抗增加儿茶酚胺的分泌反应 v 约831的2型糖尿病患者存在葡萄糖反相调节 障碍 v 尽管血糖水平已低于正常水平, 但是无低血糖症状 v 无知觉低血糖是1型糖尿病的主要特点 v 夜间无知觉低血糖最多见, 且严重而危险 v 与下列因素相关: 低血糖反应有赖于健全的自主神经系 统; 低血糖时胰岛素拮抗激素调节障碍; 脑血管病变和中 枢神经系统缺陷; 血糖下降速度较慢; 反复低血糖减少机 体低血糖警告症状 v 应激性内源性葡萄糖生成障碍; 反复低血糖导致脑损害 无知觉低血糖 Preconditioning through recurrent hypoglycemia leads to cellular adaptation and hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF) v 症状性低血糖: 具有低血糖症状, 测定血糖3.9mmol/L v 严重低血糖: 具有严重的低血糖症状, 需要他(她)人的 帮助来进食、应用胰高糖素或其它纠正低血糖方法; 测定 血糖3.9mmol/L 糖尿病常见低血糖类型 Seaquist ER, et al. Diabetes Care 2013, 36: 13841395 ADVANCE/ACCORD/VADT研究: 强化治疗更好的改善HbA1c水平 患者基线A1C水平 (%)终点A1C水平 (%) 标准组强化组 ADVANCE 年龄大且有心 血管高危因素 年龄: 66岁 病程: 7年 7.27.36.5 ACCORD 年龄大且有心 血管高危因素 年龄: 62岁 病程: 10年 8.17.56.4 VADT 年龄大且有心 血管高危因素 年龄: 60岁 病程: 11年 9.48.46.9 ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究，adapted from ADA 2008 ACCORD结果: 强化治疗组死亡率增加 强化组 N (%) 标准组 N (%) HR(95% CI)P 任何原因死亡257(5.0)203(4.0)1.22(1.01-1.46)0.04 CVD 死亡135(2.63)94(1.83)1.35(1.04-1.76)0.02 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究结果 治疗组P值 常规治疗组（N=899）强化治疗组（N=892） 事件数%事件数% 主要事件576.3546.10.80 MI CHF505.6475.30.78 冠脉再通879.7707.80.17 不可手术的 CAD 50.6101.10.19 心血管死亡151.7192.10.47 截肢70.840.40.37 外周血管再通111.2121.30.82 卒中283.1182.00.14 脑血管再通111.280.90.50 VADT研究，adapted from ADA 2008 v 治疗目的: 恢复正常血糖水平, 预防低血糖复发, 防治低 血糖后高血糖, 体重增加, 如果可能, 则寻找病因并治疗 v 15g葡萄糖通常在20min内升高血糖2.1mmol/L，缓解症 状；20g葡萄糖在45min内使血糖增加3.6mmol/L v胰岛素治疗的患者出现低血糖，每30min摄入1218g碳 水化合物直至血糖大于4.5mmol/L(80mg/dL) v 严重低血糖患者: 1mg胰高糖素皮下或肌肉注射 低血糖治疗 v 昏迷病人给予25g葡萄糖静推，然后起始2mg/Kg/min速 度静滴或10g/h v 应用 SUs或格列奈类者需要持续静滴葡萄糖，保持血糖 水平4.5mmol/L左右以避免高血糖进而刺激胰岛素分泌, 中 断恶性循环 v 起初每30min监测血糖，然后每12h v 有时需要应用Diazoxide和生长抑素来抑制胰岛素分泌 低血糖治疗 v 50葡萄糖50mL升高血浆葡萄糖35360mg/dL (1.6 19.4mmol/L) v 心衰、肾衰和血容量调节功能障碍者慎用50葡萄糖 v 胰高糖素: 机体有适量糖原贮存 v 氢化可的松: 肾上腺或垂体功能减退症 低血糖治疗 v 高龄(Advanced age) v 儿童患者 (Pediatric patients) v 无知觉低血糖 (Hypoglycemia unawareness) v 频繁严重低血糖 v 预期寿命小于5年 v 晚期的大血管病变 v 肾功能不全 (Renal failure) v 存在多种合并症 (Extensive comorbidities) A1C需要控制在7%8%的特殊人群 低血糖增加糖尿病心梗死亡率 Kosiborod et al. Circulation 2008; 117: 1018-1027 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率 (%) 病例=16,871 70 70-80 80-90 90-100 100-110 300 290 -300 280 -290 270 - 280 260 - 270 250 -260 240 -250 230 -240 220 -230 2