肝硬化治疗策略ppt演示课件VIP

乙肝肝硬化的抗病毒治疗策略 主要内容 中国肝硬化患者的特点 慢乙肝肝硬化的长期治疗策略 联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗 效，降低耐药，安全性可靠 1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8. 乙肝肝硬化的疾病特点 15年 慢性感染慢性感染 肝硬化肝硬化 肝衰竭肝衰竭 （失代偿）（失代偿） 肝硬化的患者中，23% 的患者在5年内进展到失 代偿期1 在自然情况下，从慢性 感染到肝硬化的过程可 能长至15年2？ 肝硬化进展至失代偿期 的自然病程也需3-5年 1 30%的慢性 乙肝患者2 慢乙肝确诊后的5年累积肝硬 化发生率为8-20%1 代偿性肝硬化5年死亡率约为 14-20%，失代偿性肝硬化5年 死亡率高达65-86%1 中国乙肝肝硬化患者的现状， 其中经治患者比例高 1. Qua CS, Goh KL. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Aug;26(8):1333-7. 2.中国医学论坛报. 2012年1月19日 有80%2的肝硬化患者有NAs治疗史 1 1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2.Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8. 3.Sun J, Hou JL. J Viral Hepatitis. 2010, 17(suppl.1): 10-17. 中国慢乙肝经治患者中， 以拉米夫定(LAM)经治为主 u我国慢乙肝经治人群庞大 拉米夫定 (LAM) 2007 阿德福韦酯 (ADV) 恩替卡韦 (ETV) 替比夫定 (LdT) 20051999 u我国慢乙肝治疗药物的发展历程2-3： LAM最早上市(1999年)，是第一个用于抗乙肝病毒的口 服药物,跟第二个药物上市间隔6年 6年间，有数百万慢乙 肝患者接受了LAM的抗 病毒治疗 肝硬化患者的准种复杂度高 显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者 LC：乙肝肝硬化患者 ASC：慢性HBV携带者 CHB:慢性乙型肝炎患者 HBV 准种复杂度 (核苷酸水平) HBV 准种复杂度 (氨基酸水平) 准种复杂度 准种复杂度 1.张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press. 肝硬化患者的准种离散度高 显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者 HBV 准种离散度 (核苷酸水平) HBV 准种离散度 (氨基酸水平) 准种离散度 准种离散度 LC：乙肝肝硬化患者 ASC：慢性HBV携带者 CHB:慢性乙型肝炎患者 1.张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press. 中国肝硬化患者经治患者比例高，其中以LAM经治为主。 由于预存耐药的存在；加之肝硬化患者病史长，准种复杂度 高；治疗史复杂，造成肝硬化患者病毒耐药可能性大。 小结 主要内容 中国肝硬化患者的特点 慢乙肝肝硬化的长期治疗策略 联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗 效，降低耐药，安全性可靠 乙肝肝硬化患者的临床治疗目标 代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿 和HCC的发生 失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改 善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求 中国乙型肝炎防治指南2005年 乙肝肝硬化的长期目标是通过长期持久抑制病毒 以延缓疾病的进展 最新指南EASL/APASL2012更新 联合治疗帮助实现长期治疗目标 治疗中密切监测 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病 毒学突破 及时联合治疗： 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜尽 早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米 夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA 开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 慢性乙型肝炎防治指南2010版.临床肝胆病杂志.2011; 27(1):I-XVI Norah A. Terrault. HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 联合无交叉耐药的药物, 对长期治疗非常重要 肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注 主要内容 中国肝硬化患者的特点 慢乙肝肝硬化的长期治疗策略 联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗 效，降低耐药，安全性可靠 早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的 病毒学应答率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ） 有治疗应答者治疗失败 0 20 40 60 80 100 LAM ADV for LAM-R临床耐药 LAM ADV for LAM-R基因耐药 20-30% LAM单药* 100%100% HBV DNA 3.3 log cp/ml 的患者百分比（%） 67% N = 124 * 数据来自文献报道 1.Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85. 5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 % 早期联合治疗可降低乙肝肝硬化 患者失代偿发生率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ） 1.Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85. 0 0 20 40 60 80 100 19% N = 35 0 N =28 p0.001 LAM ADV for LAM-R基因耐药 LAM ADV for LAM-R临床耐药 联合治疗的优越性 应答不佳/耐药 管理 提高病毒学 应答率 提高E抗原 转换 率 降低耐药率组织 学改善 联联合治 疗疗 联合治疗可以带来 联合治疗可提高代偿性肝硬化患 者 病毒学应答率 1.Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882. N=288 联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗 1.Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25:13741380. 联合治疗组中未发现 基因耐药的发生 韩国研究：104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受： 换用恩替卡韦(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 换用阿德福韦(n = 44)：ADV (10 mg /天); 加用阿德福韦 (n = 36)： ADV (10 mg /天)+LAM (100 mg /天) 累积基因型耐药率 换用ADV 换用ETV 联合ADV 基因型耐药 研究结果 LAM经治换用ETV增加耐药风险 192周ETV耐药率 组3(47%)* 组2(18%)* 组1(0%) （与组1相比， *P=0.004;*P=0.028 ） 1. Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435. 组1 组2 组3 治疗时间（周） 组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者（n=60），接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 No.si risk Group1 81 81 81 81 78 73 68 Group2 31 31 31 30 29 28 28 Group3 60 60 48 47 44 43 39 0 24 48 72 98 128 144 188 192 P=00.203 P=0.004 LAM经治患者无论是否存在LAM耐药，换用ETV 治疗耐药发生率均高于初治患者 双贺初始联合治疗乙肝肝硬化患者， 较ETV单药治疗的完全应答率更高 完全应答率定义为: HBV DNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选 48% 59% 60% 70% 43% 56% 55% 67% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 36912 治疗时间（月） 完全应答率*（%） LAM+ADV组 ETV组 15549 119 29 94 15病例数19756 Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 双贺初始联合治疗较ETV HBV DNA下降更明显 * * * P0.05 HBV DNA 下降的 log值 Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384 J Hep. (2011) vol.54, S 283 Hepatology, October, 2009, Volume 50,Number 4(Suppl), abstract 417 双贺初始联合治疗疗效优于ETV治疗 HBeAg、HBsAg血清学转换率更高 HBeAg血清转换率（） I. Carey J Hep. (2011) vol.54, S 283 H Wang et al. APASL STC 2011 PP-022, PP-023 * u拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者 ，治疗96周两组疾病进展*率分别为：阿德 福韦起始治疗组8.82%，拉米夫定起始治疗 组7.69% 联合治疗中国代偿期肝硬化患者有效抑 制病毒，延缓疾病进展 1.H Wang et al. APASL STC 2011 ;PP-022, PP-023 患者百分比(%) 血清白蛋白(g/L) u 拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化 患者，治疗96周白蛋白水平显著升高 *HBV DNA 阴转：HBV DNA60 IU/ml *疾病进展：肝功能失代偿、HCC、SBP、食管胃底 静脉曲张出血或肝脏相关死亡 *同基线相比，差异有统计学意义，P0.0001 治疗前(F5) 随访末(F0) 谢青等. 中华传染病杂志. 2010；28（11）：656-661. HE染色 网状纤维 染色 长的纤维间隔 炎症细胞浸润, 重度界面性肝炎 正常肝组织 无纤维组织增生 联合治疗可获得纤维化完全逆转 4006十年随访研究结果中，1例LAM耐药加用ADV联合治 疗的患者肝组织学纤维化评分从5分降至0分 核苷（酸）类似物治疗的不良反应1 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 潜在副作用 高剂量时会有肾 损 动物试验中发生 实体瘤 1年注册临床中 发现的副作用 类似安慰剂类似安慰剂同LAM相仿 治疗1年和2年时 发生34级CK升 高的比例为 7% 和12% 上市后发现的不 良时间 非常少见的肌 病、精神疾病、 胰腺炎 治疗5年时报道 3% 5%肾损 可以忽略的肌病 1.Robert J. Fontana. Hepatology. Vol. 49,No.5, Suppl.,2009 2.Liver International ISSN 1478-3223 3.Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50(6):2001-6 4.Hepatol Int (2012) 6:132 PP09-105 最近研究指出，病人基 线肾功能水平及年龄是 服用核苷（酸）类似物 时发生肾损的重要预测 因素2 周围神经病变： 2011年APSAL上报道2例接受 ETV治疗的代偿期乙肝肝硬化 患者中出现周围神经病变4 乳酸酸中毒： 2009年Hepatology杂志报道 ，16名肝硬化患者使用恩替 卡韦后发生5例乳酸酸中毒事 件（31%）3 与ETV相关的乳酸酸中毒的文献 报道 乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.35 乳酸酸中毒*无乳酸酸中毒 肝功能受损MELD评分 2018 患者人数/总患者数（比例） 5/16 （31.25%） 11/16 （68.75%） 代谢性酸中毒程度严重 (pH 7.3) 代偿性无血乳酸水平升高 患者人数/总患者数3/162/1611/16 与胆红素、INR和肌酐相关否 +* Lange CM, et al. Hepatology 2009,50(6), 2001-2006 LAM+ADV联合治疗不良反应循证医 学证据 治疗方案患者例数 肝硬化 患者比例 疗程评价指标结果 LAM+ADV 初始联合治疗 vs.ETV治疗1 197例34% 中位 13个月 血清肌酐或肾 小球滤过率 二者 无差异 耐药变异无 LAM+ADV 初始联合治疗2 96例100%48个月不良反应无 LAM+ADV 联合治疗3 107例100%3年 严重 不良事件 无 LAM+ADV 联合治疗4 145例73%55个月 中位血清 肌酐 与基线 无差异 1.Carey I, et al. Hepatology. 2009;50()S4):502A. Abstract 417. 2.Pan HY, et al. Hepatology. 2008;4