相关胃肠道损伤的ppi应用课件

邹多武 第二军医大学长海医院消化内科 NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损 伤的防治 一位NSAIDs使用者的遭遇 o澳籍华人，女性，73岁 o腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院 o2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mg o一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他 林片50mg，每日2次 o贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L 诊断？ NSAIDs相关溃疡 讨论的问题 o胃肠道损伤的流行病学 o胃肠道损伤的发病机制 o胃肠道损伤的危险因素 o胃肠道损伤的防治 消化性溃疡流行病学 o人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡 o消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切 的流行病学调查资料 o占国内胃镜检查人群的10.33%32.58% o男性多于女性，其比例为25:1 o临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比 约为3:1 1029例健康志愿者胃镜所见 胃 Zou DW. 2009 DDW 1029例健康志愿者胃镜所见 PU 占 19.25% 十二指肠 Zou DW. 2009 DDW 溃疡出血的病死率 病死率10% ASGE National Survey 1978-79 消化性溃疡病因变迁 近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。 Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7. 阿司匹林于1889年三月六日获专 利，于1899年由 Bayer药业生产 。 Felix Hoffmann 阿司匹林面世 Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs) o全球处方量第一 n一亿五千万人 o药物不良反应明显 n占三分之一 阿斯匹林引起消化性溃疡 Douthwaite AH ii:1222-1225. NSAIDs导致的胃肠道损害 NSAIDs 所致胃肠道损害 deaths 17,000 107,000 hospitalization s 1-1.5 GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDs greatest clinical impact The analyses from USA Laine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606. Hospitalisations/1000 person-years 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+ 20 15 10 5 0 25 female non-users male non-users female users male users Age (years) Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24. NSAIDs所致GI副作用增加住院率 1156例PU并发出血诱因分析 魏绍华,李兆申等. 第二军医大学学报 1998 Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. p5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡 p68名患者中有1人发生症状性溃疡 p145名患者中有1人发生出血性溃疡 p1200名患者中有1人死于出血性溃疡 非选择性NSAIDs会导致严重后果 NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国) 诊断病例数 GI住院率 住院病例数/ 年 GI死亡率/ 年 死亡病例数/ 年 RA2,000,0001.3%26,0000.22%4400 可能是 RA 3,000,0000.7%*21,0000.11%3300 OA8,000,0000.7%56,0000.11%8800 总数13,000,000103,00016,500 *评估; 由GI住院率进行评估.；NSAID: 非甾体抗炎药; GI:胃肠道; RA:类风湿性关 节炎; OA:骨关节炎. Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536. 1.Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; 2.Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87; 3. Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; 4.Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693. NSAID相关溃疡出血死亡率 研究人数(N)总死亡数N(%) Wheatley et al. 1990134213(3.8) Lau et al. 1998*25693268(4.7) Rockall et al. 199832051234(11) Lanas et al. 2005455129(5.3) *消化性溃疡出血超过5年 死亡死亡 ( ( 0.15 0.45%)0.15 0.45%) 严重的上消化道事件 (1 1.5%) 有临床表现的上消化道事件 (2 4.5%) 内镜确诊的溃疡 (15 30%) 约10 % 的患者 可能出现死亡 消化不良: 25 - 50% 与并发症风险没有明确 的联系 NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层 Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075 Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241 Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000 内源性前列腺素（PGs）缺乏 前列腺素 PGs生物合 成减少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增 多 COXLOX NSAIDs 的抑制 作用 炎症反应 Dig Dis Sci 2002 发生机制 NSAIDs对黏膜的直接毒性作用 NSAIDs多呈弱酸性, 在胃内酸性环境下呈脂溶性 非离子状态, 自由弥散出入黏膜上皮细胞, 造成 细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中, 药物离解度增加, 形成大量的H+, 可直接产生细胞毒作用, 干扰细 胞代谢, 导致细胞死亡, 破坏上皮细胞层的完整 性 NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+, 与黏液层中 的HCO3-作用, 产生CO2, 削弱黏液HCO3-对胃黏膜 的保护屏障, 使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶 等侵袭性因子侵袭而遭受破坏 发生机制 胃的高动力状态 引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动 胃高动力状态会引起 微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的 胃损伤 Aliment Pharmacol Ther 2002 发生机制 中性粒细胞的作用 中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参 与炎症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生 ，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事 件，并非损伤的始发因素 Gut 1999 发生机制 1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001 NSAIDs消化道损伤发生机制 NSAID相关的消化系统并发症的危险因素 2.2 5.6 6.1 6.4 7.0 9.0 13.5 0 15 类固醇 年龄70岁 没有溃疡并发症史 抗凝剂 大剂量使用NSAIDs 使用多种NSAIDs 有溃疡并发症史 溃疡发生风险的比值比（OR） 3.6 SSRIs 老年患者更易感 O.R. 年龄（岁） Henry D, Gastroenterol 1993 644例病人与1268例对照研究 2.0 3.0 4.2 Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9 老年人更具危险性 o患关节炎的可能性大 o患其他内科疾病的可能性大 o使用多种药物可能性大 在西方国家65岁以上人群 1020%服用NSAIDs Hp感染增加溃疡危险性 % 溃疡病人 NSAID+ Hp+ NSAID+ Hp- NSAID- Hp+ NSAID- Hp- O.R. 2.4 O.R. 2.1 Huang et al. Lancet 2001 Meta-analysis of 12 studies consisting of 1901 patients 小剂量阿斯匹林更安全 Kelly JP, BMJ 1996 Multivariate 相对危险度 Plain Enteric-coated Buffered UGI Bleeding 传统NSAIDs与阿斯匹林的区别 Hp Aspirin Hp+Aspirin Hp NSAID Hp+NSAID 3.3(1.7-6.4) 3.3(1.7-6.4) 8.9(2.6-30.8) 23.0(8.4-63.0) 11.9(3.1-46.1) 13.3(4.4-40.0) 1 10 20 Hawkey 1997 相对危险度 应用NSAIDs并发溃疡的危险因素 o年龄 60岁 o有消化性溃疡史 o大剂量或应用多种NSAIDs o合并使用类固醇药物 o合并使用抗凝剂 o伴心血管病或肾病 o伴幽门螺杆菌感染 Am J Gastroenterol 1998 减少NSAIDs相关溃疡的策略 o用非NSAID止痛药 o尽可能小剂量 o选择性COX-2抑制剂 o联合抗溃疡药物 o根除幽门螺杆菌 塞来昔布vs双氯芬酸: P=.002. 天 塞来昔布 100mg Bid (n=545) 安慰剂 (n=200) 双氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 03691215182124273033363942 塞来昔布vs安慰剂: P=.422. 上消化道耐受性复合终点 发生率(%) 1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43. 上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶 心、腹痛 塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37% 治疗第6周时 上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸 优于非选择性NSAIDs 相对风险 (95% CI) 塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1 差于非选择性NSAIDs 0.71 (0.550.91) 0.70 (0.600.80) 0.0 1.0 0.35 (0.220.56) 症状性溃疡/胃肠道出血 1.250.750.500.25 血红蛋白减少20g/L 因胃肠道不耐受而停药 1 Moore RA, et al. Arthritis Research NS = 无显著性. Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255. COX-2选择性抑制及是否 会导致上消化道临床事件？ COX-2, 2型环氧酶; RR, 相对风险; CI, 置信区间. 罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲、随机临床试验; 随访时间: 2.7年. Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97 每100例患者-年的发病率 RR, 4.9 (95% CI, 2.014.5) RR, 3.8 (95% CI, 0.737.4) n16%使用小剂量阿 司匹林 n15%使用PPIs n平均年龄: 59.4岁 n溃疡病史: 7.2% n幽门螺杆菌感染情 况未知 1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12. 小肠损伤 平均数（个/人） 下消化道安全性，塞来昔布非选择性NSAIDs+PPI 塞来昔布 200mg Bid (n=109) 布洛芬800mg Tid +奥美拉唑20mg Qd (n=112) 安慰剂 (n=113) 较布洛芬+奥美拉唑低71%1 低 71% 健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率 408例健康志愿者参加的一项随机双盲、 安慰剂对照的前瞻性研究。 分别接受塞来昔布、布洛芬合用奥美拉 唑、安慰剂治疗2周。 比较各组间小肠粘膜损伤情况。 P 60岁岁或具有溃疡溃疡 病史 使用NSAID和COX-2抑制剂的 高风险患者行PPI联合治疗 6个月中患者的溃疡发溃疡发 病率(%) P .01 vs 安慰剂 P .001 vs 安慰剂 * NSAID, 传统传统 NSAID或COX-2选择选择 性抑制剂剂 + ASA. Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10. 6个月的溃疡溃疡累计发计发生率 Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043. Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110. 对有溃疡出血史的患者，COX-2抑制剂 或PPI+NSAID是否足够好？ 溃疡出血内镜下溃疡所有溃疡排除使用小剂 量阿司匹林的 患者 5 19 24 21 6 26 32 31 0 5 10 15 20 25 30 35 % 赛来昔布双氯芬酸+奥美拉唑 H pylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发 N = 273，随机前，确认认所有受试试者都存在已治愈的溃疡溃疡并进进行HP根除术术。 *P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑唑+塞来昔布 vs 安慰剂剂+塞来昔布(对对数秩检验检验). Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26. 12个月内溃疡再出血率 (%) * 关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布 与 使用奥美拉唑联 合双氯芬酸 的比较研究（CONDOR）：一项随机性试验 有临床意义的上消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的试验终点 o拓展了传统的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 试 验终点 o包括下消化道事件（小肠/大肠），如：梗阻、 穿孔、出血和有临床意义的失血 o有临床意义的失血是指：Hgb下降 2g或Hct 下降10% Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174. CONDOR研究: CSULGIE部分 o胃/十二指肠、小肠或大肠的出血 o胃出口梗阻 o胃/十二指肠、小肠或大肠的穿孔 o由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有 临床意义的贫血 nHgB下降20 g/L , 或者 nHct下降10% o原发部位未知的急性消化道出血 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179. 试验人群 需要NSAID的 OA/RA患者 消化系统高 危风险 心血管低危 风险(未使用 阿司匹林) *共入组了4484例受试者 Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174. OA -骨关节炎 RA 风湿性关节炎 CONDOR研究: 试验结果 o诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低 结果塞来昔布 双氯芬酸+ 奥美拉唑 包括怀疑的小肠出血在内的，部位不 明的急性消化道出血 1 0 胃和十二指肠(GD)出血3 3 胃出口梗阻0 0 胃和十二指肠, 小肠或大肠穿孔0 0 小肠出血 0 0 大肠出血1 1 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179. CONDOR研究: 试验结果 结果塞来昔布 双氯芬酸+ 奥美拉唑 复合终点2081 源于消化系统的有临床意义的贫血5 24 怀疑源自消化系统的有临床意义的 贫血，包括可能的小肠失血 10 53 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179. NSAIDs和心血管风险 o对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使 用COX-2选择性抑制剂 n可能存在“剂量反应” n可能有“更加安全的”疗法 n没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益 却明显消弱了 o部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险 n缺乏适当的研究 n萘普生明显是个例外 o对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益 综合分析，不同组合，相互兼顾 溃疡危险 低 溃疡危险 中 溃疡危险 高 心血管危险 低 最低剂量 NSAIDs COX-2i 或 NSAIDs + PPI COX-2i + PPI 心血管危险 高 ASA + 奈普生 + PPI ASA + 奈普生 + PPI ASA + PPI 无NSAIDs 无COX-2i Chan FKL, APDW2007 NSAIDs选择的原则 小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险 o对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于 风险 o对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿 司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。 这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡 Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水杨酸; CV = 心脑血管 使用小剂量ASA的高危患者 行PPI治疗能够降低再出血风险 *p=0.008 Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:2033 1年内溃疡并发症的再复发率 (%) 14.8 1.6* ASA + 兰兰索拉唑唑30 mg ASA + 安慰剂剂 20 14 2 16 0 18 4 6 8 10 12 n=61n=62 ASA +埃索美拉唑能够 有效阻止溃疡出血的复发 Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-44 ASA + 埃索美拉唑唑氯氯吡格雷 p=0.001 (95% CI, 0 2.0) (95% CI, 4.1 13.1) 8.6 0.7 10 4 2 6 0 12个月内上消化道出血的复发率 (%) 8 N=161N=159 OBERON研究: 服用小剂量阿司匹林的病人 使用埃索美拉唑预防消化性溃疡 o目的：对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者， 评价埃