医学肿瘤药物张博

传统抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物 第一第一类类类类 烷烷烷烷化化剂剂剂剂 烷化剂是一类能向其它化学分子引进烷基的化合物烷化剂是一类能向其它化学分子引进烷基的化合物 一、作用方式：一、作用方式： 烷化剂所含烷基科使烷化剂所含烷基科使DNADNA、RNARNA和蛋白质的亲核基因烷和蛋白质的亲核基因烷 化，而起到细胞毒的作用，故它主要是抑制化，而起到细胞毒的作用，故它主要是抑制DNADNA的合成的合成 。 二、药代动力学：二、药代动力学： 烷化剂对任何阶段的细胞都有作用，包括烷化剂对任何阶段的细胞都有作用，包括G G0 0 期细胞， 期细胞， 但对但对G G 1 1 期和期和S S期的最敏感，属细胞周期非特异性药物。期的最敏感，属细胞周期非特异性药物。 可口服或静脉用药可口服或静脉用药 环磷酰胺必须在肝内由药酶活化产生磷酰基氮芥环磷酰胺必须在肝内由药酶活化产生磷酰基氮芥 ，才有抗肿瘤的作用，所以肝功能不好者最好不，才有抗肿瘤的作用，所以肝功能不好者最好不 用。用。 亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑亚硝脲类脂溶性强，可以透过血脑屏障，故对脑 瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，故对骨髓有延瘤有效，但易积存于骨髓脂肪中，故对骨髓有延 迟毒性，所以两次给药需要间隔迟毒性，所以两次给药需要间隔6 68 8周。周。 主要通过肾脏排泄。主要通过肾脏排泄。 烷化剂之间或于其它类药物间很少产生交叉耐药烷化剂之间或于其它类药物间很少产生交叉耐药 性。性。 三、不良反应：三、不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、出血性膀胱炎、静脉炎、不育胃肠反应、骨髓抑制、出血性膀胱炎、静脉炎、不育 中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项 环磷酰胺CTX 200mg/ 支 50mg/ 片 NS20mliv 400-600mg/ M21 -2/W 50mg tid 骨髓抑制、胃肠反应、 出血性膀胱炎、脱发、 不育 外漏致静脉炎，肝病慎用 异环磷酰胺IFO1.0/支NS500mlivgtt1.5/ M25d 溶解后立即使用，大剂量 时可用美司那解救同于 CXT 美司那Mesan 400mg/ 支 iv 按IFO的20于 0H,4H,8H,12H,各一次 解救 卡氮芥BCNU 125mg/ 支 NS/GS200 ml ivgtt125 mg3d 迟发性骨髓抑制剂，胃 肠反应，注射部位和肢 体烧灼感 第二第二类类类类 抗代抗代谢类药谢类药谢类药谢类药 物物 一、作用方式：一、作用方式： 主要是抑制细胞主要是抑制细胞DNADNA的合成的合成 二、药代动力学：二、药代动力学： 主要是作用于主要是作用于S S期，属细胞周期特异性药物。期，属细胞周期特异性药物。 可口服或静脉用药。可口服或静脉用药。 大部分在体内代谢转化，少量以原形从肾脏排泄。大部分在体内代谢转化，少量以原形从肾脏排泄。 三、不良反应：三、不良反应： 骨髓抑制、胃肠反应、静脉炎、色素沉着骨髓抑制、胃肠反应、静脉炎、色素沉着 中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项 氨甲蝶呤MTX 5mg,10 mg 100mg, 1g GS10- 20ml GS500- 1000ml iv ivgtt 鞘内 20-40mg， BIW6 3-10g/ M2 骨髓抑制、胃肠反应、 肝、肾损害，口腔炎 大剂量时，予水化及碱化 尿液，用药后1224H后， 予CF6-12 mg im q6h12次 解救 四氢叶酸钙CF 3mg/支 25mg/ 支 NS/GS250 ml iv ivgtt im 10-20mg/ M2 200 mg/ M2 口腔粘膜溃疡，胃肠反 应 作为5-FU的增效时，应该 先用于5-FU 氟脲嘧啶5-FU 250mg/ 支 50mg/ 片 NS/GS 500- 1000ml ivgtt 口服 300mg5d 骨髓抑制、胃肠反应、 腹痛、腹泻、粘膜炎、 V炎皮肤色素增加、脱 发 健择（氟胞苷 ） GEM 1mg/支 0.2mg/ 支 NS/GS200 ml ivgtt800-1200mg/ M2 骨髓抑制剂，便秘、腹 泻，肝、肾损害，口腔 炎 阿糖胞苷Ara-C 50 mg/ 支 100mg/ 支 NS10ml+ GS500ml iv ivgtt 鞘内 50-100mg/ M25d 骨髓抑制、胃肠反应、 粘膜炎、 第三第三类类类类 抗抗肿肿肿肿瘤抗生素瘤抗生素 抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的 化学物质。化学物质。 一、作用方式：一、作用方式： 与与DNADNA结合，从而抑制结合，从而抑制DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。 自由基的生成。自由基的生成。 与金属离子结合形成鳌合物，从而增加与与金属离子结合形成鳌合物，从而增加与DNADNA的的 结合。结合。 与细胞膜结合，从而破坏膜上酶的活性。与细胞膜结合，从而破坏膜上酶的活性。 二、药代动力学：二、药代动力学： 由于作用方式不同，所以作用于细胞周期的各个由于作用方式不同，所以作用于细胞周期的各个 时相亦不尽相同。时相亦不尽相同。 BLMBLM口服吸收不规则，静脉注射在血浆中很快消口服吸收不规则，静脉注射在血浆中很快消 失，肌肉注射维持时间较长，所以尽量采用肌注失，肌肉注射维持时间较长，所以尽量采用肌注 ，它主要通过肾脏排泄，它主要通过肾脏排泄。 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素血浆半衰期极短，阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素血浆半衰期极短， 主要在肝脏代谢，胆汁排泄，部分通过肾脏排泄主要在肝脏代谢，胆汁排泄，部分通过肾脏排泄 。 三、不良反应：三、不良反应： 消化道反应、骨髓抑制、脱发、心脏毒性消化道反应、骨髓抑制、脱发、心脏毒性 中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项 阿霉素ADM10mg/支NS10-30mliv40-60mg/ M21d 骨髓抑制、胃肠反应、心脏 毒性、脱发、外漏致组织坏 死 强发泡剂不可外漏 宜选前臂注药 表阿霉素EPI10mg/支NS10-30mliv50-75mg/ M2 与ADM相似，沿血管小丘疹 ，渐自行消失皮肤色素沉着 同上 吡喃阿霉素THP100mg/支 GS10-30ml ( NS难溶解) iv 40-60mg/ M2同上同上 丝裂霉素MMC2mg/支 NS2040ml ( 不宜用GS 稀释) iv6-10mg/ M2 骨髓抑制，胃肠反应，外漏 致组织坏死 强发泡剂不可外漏 博莱霉素BLM15mg/支 NS/GS5- 10ml im iv ivgtt 瘤内 10mg/ M2,BIW2 发热，肺炎样变和肺纤维化 ，胃肠反应 不抑制骨髓和免疫功能 平阳霉素PYM8mg/支 NS/GS5- 10ml im6mg/ M2,BIW2同上同上 第四第四类类类类 抗抗肿肿肿肿瘤植物瘤植物类药类药类药类药 抗肿瘤植物类药就是从植物中分离提炼出来的具有抗肿抗肿瘤植物类药就是从植物中分离提炼出来的具有抗肿 瘤活性的物质而研制合成的药物。瘤活性的物质而研制合成的药物。 一、作用方式：一、作用方式： 主要抑制细胞的有丝分裂。主要抑制细胞的有丝分裂。 二、药代动力学：二、药代动力学： 植物类药主要植物类药主要作用于作用于MM期细胞，属细胞周期特异性药物期细胞，属细胞周期特异性药物 。 在肝脏代谢，经胆道及肾脏排泄。在肝脏代谢，经胆道及肾脏排泄。 主要以静脉用药，主要以静脉用药，VP-16VP-16可口服。可口服。 三、不良反应：三、不良反应： 骨髓抑制、神经毒性、胃肠反应、过敏反应、静脉炎。骨髓抑制、神经毒性、胃肠反应、过敏反应、静脉炎。 中文名称缩写剂型配制 用 法 常用量不良反应注意事项 长春新碱VCR1mg/支NS/GS20-30ml iv缓 ivgtt 1.4mg/ M21d 骨髓抑制，胃肠反应， 周围神经炎，静脉炎， 外漏致组织坏死 长春花碱酰 胺 （长春地辛 ） VDS 1mg/支 4mg/支 NS500-1000ml iv ivgtt 3mg/ M2 胃肠反应，周围神经炎 ，骨髓抑制 去甲长春花 碱 （诺维本） NVB 10mg/ 支 50mg/ 支 NS100-200ml ivgtt 快 25-30mg/ M21-2 次 骨髓抑制，静脉炎，周 围神经炎，外漏致组织 坏死 最好大静脉置管使用，前 后使用地塞米松，快速静 滴后，立即予NS冲管，以 防静脉炎 鬼臼乙叉甙VP-16 100mg/ 支 NS500 1000ml ( 不宜用GS稀 释) ivgtt 口服 60-100mg/ M23- 5天 单药：5075 mg/ M210-21天 联合：10-14天 骨髓抑制，体位性低血 压，脱发，外漏致组织 坏死 不能用GS稀释，不可外漏 ，不能迅速改变体位 鬼臼噻吩甙 （威猛） VM-26 50mg/ 支 NS500ml ivgtt 缓慢 100mg3-5天 骨髓抑制，胃肠反应， 脱发，过敏反应，外漏 致组织坏死 紫杉醇TAX 30mg/ 支 NS/GS500- 1000ml ivgtt 3H 135-175mg2-5d 骨髓抑制，过敏反应, 心血管及肝毒性 必须心电监护，用药前 12H，6H各口服地塞米松 20mg,治疗前30分钟非那根 25mg im,甲氢咪呱300mg iv 泰素帝TXT 40mg/ 支 NS/GS250ml ivgtt 1H 75mg 骨髓抑制,过敏反应,水 钠潴留，脱发 必须心电监护，地塞米松 8mg Bid，用药前一天开始 ，连用3天 羟基喜树碱HCPT2mg/支NS/GS20-50ml iv缓 ivgtt 10-12mg/M25天胃肠反应,乏力，头痛 对骨髓抑制较轻，对肝肾 功能无明显影响 第五第五类类类类 其它其它类类类类抗抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药 一、作用方式：一、作用方式： 与烷化剂相似，阻断与烷化剂相似，阻断DNADNA合成。合成。 二、药代动力学：二、药代动力学： 对细胞周期各时相都有作用，属细胞周期非特异性药物。对细胞周期各时相都有作用，属细胞周期非特异性药物。 以静脉和腔内注射最好，口服无效。以静脉和腔内注射最好，口服无效。 经肾脏排泄。经肾脏排泄。 顺铂在盐水中稳定，卡铂则在糖水中稳定。顺铂在盐水中稳定，卡铂则在糖水中稳定。 三、不良反应：三、不良反应： 顺铂：肾毒性、胃肠反应、耳毒性及神经毒性。顺铂：肾毒性、胃肠反应、耳毒性及神经毒性。 卡铂卡铂 ：骨髓抑制、肝功能影响、胃肠反应。：骨髓抑制、肝功能影响、胃肠反应。 中文名称缩写剂型配制用法常用量不良反应注意事项 顺铂PDD 10mg/ 支 20mg/ 片 NS200mliv 30mg/ M23d 50mg/ M21d 肾毒性、胃肠反应、耳 毒性 在GS中不稳定，大剂量时 属水化，利尿 卡铂CBP1.0/支GS250mlivgtt300mg/ M21d 骨髓抑制剂，胃肠反应 及肾毒性 不能使用NS配制 草酸铂 （奥沙利铂） L-OHP 400mg/ 支 GS500mlivgtt130mg/ M2 神经毒性，胃肠反应， 骨髓抑制， 禁止用冷水漱口和冷食， 不能接触冷物品，不能使 用NS配制 第六第六类类类类 激素激素类药类药类药类药 应用激素或抗激素，使体内平衡受影响，肿应用激素或抗激素，使体内平衡受影响，肿 瘤生长所依赖的条件发生变化，而使肿瘤生瘤生长所依赖的条件发生变化，而使肿瘤生 长受到抑制。长受到抑制。 激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段， 主要用于乳腺癌、前列腺癌。激素治疗有给主要用于乳腺癌、前列腺癌。激素治疗有给 药方便，不良反应少，疗效持久等优点，因药方便，不良反应少，疗效持久等优点，因 此在上述肿瘤中，激素治疗常作为首选的治此在上述肿瘤中，激素治疗常作为首选的治 疗手段，也常用于手术后辅助治疗。疗手段，也常用于手术后辅助治疗。 肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗 从分子水平对疾病的重新认识 不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践 将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综 合性靶向治疗 对疾病的进一步认识: 分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化 肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型 各种靶向治疗药物在中国的上市时间各种靶向治疗药物在中国的上市时间 20002001200220032004200520062007 美罗华 MabThera 希罗达 Xeloda 赫赛汀 Herceptin 格列卫 Glivec 易瑞沙 Iressa 特罗凯 Tarceva 爱必妥 Erbitux 恩度 Endostatin Avastin 肿瘤治疗中新的细胞肿瘤治疗中新的细胞/ /分子靶向及药物分子靶向及药物 n n TP(TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶) )激活激活 n n 希罗达希罗达 (Xeloda (Xeloda , Capecitabine) , Capecitabine) n n 抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂 n n endostatinendostatin，沙利度胺，沙利度胺 n n 抗血管生成抗血管生成RNARNA构成酶构成酶 (Angiozyme)(Angiozyme) 抗体：抗体： n n bevacizumab (Avastinbevacizumab (Avastin ) )， ，IMC-1121bIMC-1121b VEGFVEGF酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂： n n vatalanib,vatalanib,，ZD6474ZD6474，CP-547CP-547，632632 ， SU6668SU6668，SU011248SU011248 n n EGFREGFR抑制剂抑制剂 抗体：抗体： n n cetuximab (Erbituxcetuximab (Erbitux ) )， ，ABX-EGFABX-EGF 酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂： n n geftinib(Iressageftinib(Iressa ) )， ，erlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarceva ) ) ，EKB-569EKB-569，PD169414PD169414 n n 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 n n L-778L-778，123123，R115777R115777 Anti- HER2/neu 赫赛汀(Herceptin) 基质金属蛋白酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 美罗华(Rituxan) PDGF-R抑制剂 格列卫 (Glivec) SRC激酶抑制剂 Aurora 激酶抑制剂 MEK (信号传导)抑制剂 CI-1040 临床常用的几种靶向药物在肿临床常用的几种靶向药物在肿 瘤治疗中的应用瘤治疗中的应用 1, Rituximab1, Rituximab抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体 （美罗华（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用在恶性淋巴瘤中的应用 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 RituximabRituximab的作用机制的作用机制 n n 利妥昔单抗是一种嵌合鼠利妥昔单抗是一种嵌合鼠/ /人的单克隆抗体，该抗体人的单克隆抗体，该抗体 与纵贯细胞膜的与纵贯细胞膜的CD20CD20抗原特异性结合。此抗原位于抗原特异性结合。此抗原位于 前前B B和成熟和成熟B B淋巴细胞。该抗原表达于淋巴细胞。该抗原表达于95%95%以上的以上的B B淋淋 巴细胞型的非何杰氏巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤淋巴瘤。 n n ADCCADCC激活细胞毒激活细胞毒T T细胞，引起细胞，引起T T细胞释放穿孔素，细胞释放穿孔素， 或通过或通过FasFas途径传导死亡信号引起细胞死亡途径传导死亡信号引起细胞死亡 n n CDCCDC抗体抗体IgGIgG的的FcFc片断可以通过经典途径激活补体片断可以通过经典途径激活补体 ，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡 n n 与具有与具有FcFc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用 用法 n推荐剂量为每平方米体表面积375 mg，静脉给入， 并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药( 如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。 n推荐首次滴入速度为50 mg/hr，随后可每30分钟增 加50 mg/hr，最大可达400 mg/hr。 n如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢 或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提 高一半。随后的输入速度开始可为100 mg/hr，每30 分钟增加100 mg/hr，最大可达到400 mg/hr。配置 好的输注液不应静脉推注或快速滴注。 注意事项 n在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压 和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气 管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用 本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理 盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。 n由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考 虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压 药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不 齐或心衰)应密切监护。 治疗性单抗的临床应用治疗性单抗的临床应用 抗CD20单抗：Rituximab (创多项第一) （FDA1998 SDA2000） 抗CD22单抗：Epratzumab 抗CD52单抗：Campath-1H（2001） 抗CD25单抗 Ontak（1999） 抗CD30单抗 5F11 SGN31 抗CD4单抗 Zanolimumab 标记单抗标记单抗 n n 偶联同位素偶联同位素 90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-1290Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12 131131I Tositumab Bexxar 2003-6 I Tositumab Bexxar 2003-6 FDAFDA批准用于美罗华或化疗后复发批准用于美罗华或化疗后复发CD20CD20阳性低恶阳性低恶NHL NHL n n 偶联毒素偶联毒素 OntakOntak（白喉毒素酶（白喉毒素酶- -抗抗CD25CD25单抗，单抗， 19991999年年FDAFDA批准批准 用于难治用于难治CTCLCTCL） 单药治疗单药治疗2525例复发难治例复发难治T-NHL -2005 ASCOT-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20% ORR 48% CR 20%，中位，中位PFS 6PFS 6个月个月 7171例既往接受过治疗例既往接受过治疗CTCL -2003 OslenCTCL -2003 Oslen ORR 21 ORR 21例例 CR 2CR 2例例 2, AVASTIN2, AVASTIN抗抗VEGFVEGF单克隆抗体单克隆抗体 可与VEGF特异结 合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 作用机制 n阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重 组的人源化单克隆抗体。2004年2月26 日获得FDA的批准，是美国第一个获得 批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。 n抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结 合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含 了人源抗体的结构区和可结合VEGF的 鼠源单抗的互补决定区。 用法 n按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体 积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使 用糖溶液配制或与糖溶液混合。 n输液速度 首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上。如果第 一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。 如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分 钟以上。 n稳定性和保存 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于28 ，避光 保存。不能冷冻，不能摇动。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8环境中保存，最长可 达8小时。 不良反应 n最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并 发症、出血、高血压危象、肾病综合症 、充血性心力衰竭。Avastin应在术后 28天以后使用，且伤口完全愈合。 n常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻 、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻 衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。 Monoclonal AntibodyMonoclonal Antibody 单克隆抗体单克隆抗体 Herceptin(Trastuzumab)Herceptin(Trastuzumab) 3.Herceptin3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用在乳腺癌治疗中的应用 The The human human Fc Fc domain domain and and kappa kappa constant constant regions regions may may contribute contribute to to the the infrequency infrequency of of host host antibodies antibodies to Rituxanto Rituxan n曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 ，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的 细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能 与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区 nHER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜 蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性 乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表 达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 用法 n输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由 同时配送的20 mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可 多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL，pH 值约6.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体 。 n根据曲妥珠单抗初次负荷量4 mg/kg或维持量 2 mg/kg计算所需溶液的体积 ： 所需溶液的体积=体重（Kg）x 剂量（4 mg/Kg负荷 量或2 mg/Kg维持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的 浓度） n所需的溶液量从小瓶中吸出后加250 mL 0.9% NaCl 输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻 转混匀，防止气泡产生。 n在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征 ，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿 ，S3奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉 素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观 察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的 III/IV）。 n在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治 疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和 以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无 数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。 在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显 著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将 发生心功能减退的患者。 4,4,西妥昔单抗西妥昔单抗( C-225)( C-225) 5, IRESSA5, IRESSAEGFREGFR阻断剂阻断剂 6,E6,Erlotinibrlotinib，厄罗替尼（特罗凯，厄罗替尼（特罗凯 ） ） 7.7.索拉菲尼索拉菲尼 ( (多吉美多吉美 ，NexavarNexavar ) ) A Novel, Orally-Active Multi-Kinase InhibitorA Novel, Orally-Active Multi-Kinase Inhibitor n n Approved in the US in Dec 2005 for advanced RCCApproved in the US in Dec 2005 for advanced RCC n n In vitroIn vitro inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, b-rafb-raf V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR- V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR-b b, c-Kit, and , c-Kit, and Flt-3Flt-3 1 1 n n Broad-spectrum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor Broad-spectrum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor xenograftsxenografts 1 1 n n Sorafenib prevented tumor growth in RCC VHLSorafenib prevented tumor growth in RCC VHL / / xenografts, via inhibition of xenografts, via inhibition of angiogenesisangiogenesis 2 2 1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:225522572. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S 索拉菲尼索拉菲尼: :多靶点多激酶抑制剂多靶点多激酶抑制剂 uu索拉菲尼是一种口服活性索拉菲尼是一种口服活性2-2-芳基尿素芳基尿素 uu抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶 Raf-1Raf-1 uu抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例 如如VEGFR2-3VEGFR2-3、PDGFRPDGFR、C-kitC-kit等等 Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 索拉菲尼在体外同时靶向抑制索拉菲尼在体外同时靶向抑制 肿瘤细胞增殖及血管生成肿瘤细胞增殖及血管生成 Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 8, 8, VandetanibVandetanib ( (范得他尼，范得他尼， ZD6474 , ZactimaZD6474 , Zactima ) ) 合成的苯胺合成的苯胺喹唑喹唑 啉化合物啉化合物, , 为为口服的小分子多靶点酪氨口服的小分子多靶点酪氨 酸激酸激酶酶抑制抑制剂剂( TKI ) , ( TKI ) , 可同可同时时作用于作用于EGFREGFR、VEGFRVEGFR和和RET RET 酪氨酸激酪氨酸激酶酶, , 还还可可选择选择 性的抑制其他的酪氨酸激性的抑制其他的酪氨酸激酶酶( ( 如如Flt-Flt- 1 1、PDGFRPDGFR、Tie-2Tie-2、FGFR-1 FGFR-1 、erbB2erbB2、IGF-1R IGF-1R 等等) ) 以及以及丝丝 氨酸氨酸苏苏氨酸激氨酸激酶酶( ( 如如CDK2CDK2、AKTAKT、PDK PDK 等等) ) 。 范得他尼范得他尼 n n 期期临临床研究床研究显显示示剂剂量限制性毒性量限制性毒性为为 腹泻、高血腹泻、高血压压和皮疹。常和皮疹。常见见的毒副作用的毒副作用 是腹泻、皮疹、是腹泻、皮疹、恶恶心、呕吐以及无症状心、呕吐以及无症状 的的QTQT间间期延期延长长。毒副作用与。毒副作用与剂剂量相关量相关, , 最大耐受最大耐受剂剂量量( MTD) ( MTD) 为为300 mg300 mg。 n n 2006 2006 年年2 2月批准范得他尼月批准范得他尼为为治治疗疗甲状腺甲状腺 癌快速通道癌快速通道药药物。物。 范得他尼范得他尼003 003 号研究号研究 n n 003 003 号研究比号研究比较较范得他尼和吉非替尼治范得他尼和吉非替尼治疗疗一一线线或二或二 线线化化疗疗失失败败的的168 168 例晚期例晚期NSCLC NSCLC 的的疗疗效。效。 n n 与吉非替尼相比与吉非替尼相比, , 范得他尼明范得他尼明显显地延地延长长了有效率和了有效率和 PFS( PFS( 分分别为别为 8% 8% 和和1% , 11. 9 1% , 11. 9 周和周和8. 1 8. 1 周周, P =0. , P =0. 011) 011) 。 n n 试验结试验结 果果证证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病 控制率控制率为为14% , 14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治而用范得他尼代替吉非替尼治疗疗的病的病 人疾病控制率达到人疾病控制率达到32% , 32% , n n 预计预计 中位中位总总生存由范得他尼生存由范得他尼吉非替尼吉非替尼为为6. 1 6. 1 个月个月, , 而由吉非替尼而由吉非替尼范得他尼范得他尼为为7. 4 7. 4 个月个月( HR = 1. 19, ( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68)95%CI = 0. 84-1. 68) 范得他尼范得他尼006 006 号研究号研究 n n 006 006 号研究比号研究比较较“ “多西他多西他赛赛 75 mg /m2+ 75 mg /m2+ 范得他尼范得他尼( ( 100 mg 100 mg 或或300 mg) 300 mg) ” ”或或“ “多西他多西他赛赛 75 mg /m2 + 75 mg /m2 + 安安 慰慰剂剂” ”对对127 127 例例B-B- 期一期一线铂类线铂类 化化疗疗失失败败的的 NSCLC NSCLC 患者的患者的疗疗效和毒副作用。效和毒副作用。 n n 结结果表明范得他尼果表明范得他尼300 mg 300 mg 组组的有效率的有效率, , 疾病控制率疾病控制率 和生存明和生存明显优显优 于范得他尼于范得他尼100 mg 100 mg 组组和和TXT TXT 单药组单药组 ( ( 有效率分有效率分别为别为 18% , 26%18% , 26%和和11% ; 11% ; 疾病控制率各疾病控制率各组组 分分别为别为 64% 64% 、83% 83% 和和56% ; 56% ; 存活存活时间时间 分分别为别为 18. 7 18. 7 周周, 17. 0 , 17. 0 周和周和12 12 周周) ) 。 范得他尼范得他尼其他其他研究研究 n n 评评价范得他尼价范得他尼联联合紫杉醇合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + ( 200 mg /m2 ) + 卡卡铂铂( ( AUC = 6) AUC = 6) 一一线线治治疗疗B-B-期期NSCLC NSCLC 的初步的初步试验结试验结 果可以看出范得他尼可同果可以看出范得他尼可同时联时联 合合传统传统 的化的化疗药疗药 物治物治 疗疗NSCLC, NSCLC, 没有明没有明显显增加增加3 /4 3 /4 度的不良反度的不良反应应。 n n 目前仍在目前仍在进进行的行的期期临临床床试验试验 有有单药单药 范得他尼治范得他尼治疗疗 化化疗疗放放疗获疗获 得完全或部分得完全或部分缓缓解的小解的小细细胞肺癌胞肺癌; ; 启启 动动或即将启或即将启动动的的期期临临床床试验试验 有范得他尼有范得他尼对对比艾比艾罗罗 替尼二替尼二线线治治疗疗NSCLC NSCLC 等。等。 9, STI-571 9, STI-571 格列卫格列卫 STI-571 STI-571 格列卫作用机制格列卫作用机制 配体结合部位 与ATP结合部位 酪氨酸激酶 接触反应区 ATP P Glivec 1111，SunitinibSunitinib（索坦（索坦 R R ） n n 商品名商品名：sutentsutent （ （pfizerpfizer） n n 多靶点络氨酸激酶抑制剂多靶点络氨酸激酶抑制剂（ RTKs RTKs） n n TargetTarget： 1 1）VEGFR-1VEGFR-1：FLT1FLT1 2 2）VEGFR- 2VEGFR- 2：FLK1/KDRFLK1/KDR 3 3）PDGFR- PDGFR- ,PDGFR- ,PDGFR- 4 4）c-KITc-KIT，FLT3 FLT3 and and RETRET kinaseskinases n n 临床主要临床应用：临床主要临床应用： 1 1）转移性肾癌一线治疗）转移性肾癌一线治疗 2 2）格列卫耐药的）格列卫耐药的GISTGIST 舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成 同时抑制多种 RTKs 表达： 不同的肿瘤細胞 血管內皮細胞 双通道抑制肿瘤的生长 抑制肿瘤细胞的生长 抑制肿瘤血管的生成 Sunitinib malate：多 种RTKs強力抑制 在約40 種激酶的測試中，sunitinib malate 顯示有強力且具目標選擇性 的活性 Sunitinib malateSunitinib malate 用药方案用药方案 I/II I/II 期期试验试验 在治疗GIST的I/II期临床试验中应用的方案 Sunitinib malate 用药 2 周/ 停药 2周 Sunitinib malate 用药 4周/ 停药 2周 Sunitinib malate 用药 2周/ 停药 1周 研究结果发现Sunitinib malate 用药 4周/ 停药 2周方案疗效最佳 Sunitinib malateSunitinib malate的药代动力学的药代动力学 方便方便口服制剂，药物吸收口服制剂，药物吸收不受食物不受食物影响影响 Sunitinib malateSunitinib malate t t1/2 1/2 40 40 小時小時 Sunitinib malate Sunitinib malate 代谢物代谢物t t1/2 1/2 80 80 小時小時 主要主要通过通过CYP3A4 CYP3A4 灭活灭活 最低有效剂量最低有效剂量 25 mg 25 mg/ /天天 国外临床研究推荐剂量国外临床研究推荐剂量5 50 0 mg mg/ /天天 国内临床应用最佳剂量？国内临床应用最佳剂量？ mg mg/ /天天 The HER Family of ReceptorsThe HER Family of Receptors HER1 EGFR HER2 HER3 HER4 Tumor CellTumor Cell Trastuzumab (Herceptin)Tras