房室模型的确定及参数计算课件

1 第4章 房室模型的确定 及参数计算 大连医科大学药学院临床药理教研室 韩国柱 2 第1节 房室模型的确定 药代动力学系通过“速率类型”和“数学模型与 隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律的， 这里十分重要的问题是要建立一个合适的房室模 型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药浓度 资料，房室模型确定不当，将导致错误的结果。 3 一、最佳房室数确定原则 1.希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线 的两侧。 2.适当地使残差平方和（S）或加权残差平方和（ SW）达到最小。 4 线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为： (4-1) i ) 2= (4-2) (4-3) N为房室数，为房室序数， M为采血时间次数，xj、j为待定参数，Ct 为时刻血药浓度，Ci为第i次取样时的血药浓度实测值， 为第i次取样 时的血药浓度的理论计算值，S为残差平方和，Sw为加权残差平方和， Wi为权重系数 5 1. C- t散点图判断法 iv后血药浓度（C）对时间（t）在半对数坐标纸上 绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可 用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方 程（方程式4-4）: C=C0e-kt (4-4) 二、确定房室数的具体方法 6 如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的 衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数 方程（方程式4-5或4-6） C=Ae-t + Be-t (4-5) C= Ae-t + Be-t + Ge-t (4-6) 为血药浓度，t为时间， 、 在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三室 模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。为三室模型消除相速 率常数。 、 B、G为、和相延伸线在纵轴的截距。 e为自然对数的底 ( 1+ 1/n)n 的极限 7 血管外给药后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收 后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可 估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。 如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲 线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程 式4-8）。 （4-8） （4-7） 8 应注意的是，一个静脉注射为二室模型 的药物，如果分布速率并不十分快，其口 服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这 是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如 该药分布十分迅速，则可表现为口服二室 模型。 散点图法简单，但比较粗糙，不够准 确，需采用以下方法进一步确证。 9 2.残差平方和或加权残差平方和判断法 将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合， 求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不 同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与 计算值之差称为残差，求出S或Sw和，S越小说明计 算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室 模型中，S或Sw最小者即为所求的房室模型。 10 例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差 平方和分别为0.75和0.00513，后者比前者小146倍，说明患 者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。 在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于： 线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换 为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C t )，在计算中 常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小， 不等于原来数据的残差平方和达最小。 在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相 差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则 在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视 ，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的 。由于以上原因， 在应用最小二乘法拟合药-时曲线时 ，需先对数据进行权重。 11 权重系数的确定有不同的方法,可采用: 1/C 1/C 2 多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行 权重。 12 3.拟合优度r12值判断法 根据实验值与计算值按下式求得r12，在所 拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室 模型。 (4-9) 13 4.F测验判断法 F值按下式计算： Sw1及Sw2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和 df为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目， iv一室模型的C-T方程式需确2个参数 (C=C0e-kt) iv二室: 4个参数 (C=Ae-t + Be-t ) iv三室: 6个参数 (C= Ae-t + Be-t + Ge-t ) 如某实验测得12个实验数据点，则上述三种模型的df分别为10、8、6。 如算得的F值比相应自由度的界值（显著水平）大，便可认为将 参数的数目从i增至i+1是有意义的。 (4-10) 14 5. AIC 判断法（Akaikes information criterion） 该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出， 该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（information criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学 方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故称 AIC法。Akaike 及Tanabe 根据随机误差遵从Gaussion分布 的假设，以下列方程式定义AIC： 为实验数据点的数目 为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2n，n为房室数） Re为加权残差平方和（与方程式4-3中Sw含义相同） AIC=NRe+2P （4-11） 15 在拟合的房室模型中，AIC小为好，AIC最 小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的 最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测 定（minimum AIC estimation，MAICE）。 对于MAICE来说，不要求进行测验及显著 水平测定。如按Re及AIC判断结果不一致， 而Re相差不大时，以AIC为判定标准。 16 6.其他 多数药物属于二室模型 其速率常数具有下列特征： 且相差较大， k12、k21、ke（药物自中央室消除的一级速率常数）均为 正值， k12+k2120ke。 如 或 = ，可视为一室模型加以处理。属于前者的 药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多， 以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物 ，分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内 瞬即达平衡，因而也可作一室处理。 一般来说，当k12+k2120ke，二室模型可作一室处理。 17 三、举例 1. 石吊兰素 表4-1及图4-1分别为石吊兰素给大鼠静脉注 射后的血药浓度及药-时曲线，由图可知，血药 浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在30 分钟有一转折，故可认为该药的药-时曲线可能 为符合方程式4-5的双指数衰减曲线，其药-时资 料可按二室开放模型处 18 表4-1 大鼠尾静脉注射石吊兰素15mg.Kg-1后的血浆药物浓度 t（min）0510153045 60 90 c（g.ml-1）411.92198.73161.48122.1583.6465.1949.8426.28 图4-1 大鼠静脉注射石吊兰素后血浆药物浓度的衰减 19 为验证房室数，曾用F 测验值、加权残差平方和Sw、 拟合度r12值，F 测验值及AIC等方法对于一室及二室的契合 程度进行了比较。具体步骤如下： 由表4-1所列数据经最小二乘法分别按一室及二室模型拟合曲 线，得相应的药-时曲线方程式： C=235.170e0.026t （一室） C=210.86e0.222t+164.36e0.020t （二室） 按上述C-T方程式分别标出两种模型不同时间的血药浓度， 谓之血药浓度的计算值 ，结果见表4-3中的第3栏、第5栏 数值。 按方程式4-2和4-3分别求出两种模型血药浓度的测定值Ci与 计算值 的残差平方和S（表4-3中的第4栏，第6栏数值）以 及加权残差平方和Sw（见表4-4F测验值计算项下）。 将以上数值代入有关公式计算r12值、F值及AIC 值，结果见 表4-2。 20 由以上计算结果可知，单室与二室模型比较后 SW值以二室为小 r12值以二室为大， F计算值大于F界值，差异显著 AIC值以二室为小 故四种方法均表明大鼠静脉注射石吊兰素后的药-时数据属二室模型。 21 一室 Ci2= 264588.15 二室 二室r12 一室 r12 一室 22 查F值表，相应自由度的F 界值（机率5%）为6.96，F计算值 F界值。 23 2. 磺胺异噁唑 图4-2为人静注磺胺异噁唑后的血药浓度-时 间曲线，该药-时曲线分别按一室、二室及 三室拟合，其药时方程式及所计算的Re， AIC 以及F测验值如图4-2所示，由图可知 三种模型中，二室模型的AIC最小， 24 一室与二室比较后的F测验值F12为488 ，大于F界 值（F28（0.01）=8.65），具有显著性，而二室与 三室比较后的F测验值F23为0.741，小于F界值（ F26（0.05）=5.14），因此，由AIC值及F测验值均 表明该药-时曲线拟合二室模型，由图中数据还可 以看到，二室模型的Re值远小于一室模型但较三 室模型略大，按MAIC法，在以AIC值与Re值进行判 断时如有矛盾，以AIC法为准。由本例还可以说明 AIC法与F测验值结果相符，因此在用AIC法时可不 必进行F测验。 25 应说明的是：房室模型的确定主要取决于该药本身的化学结构 及药动学性质，然而，由于实验目的以及实验设计（如采血时间，给 药途径，检测方法的灵敏度）等的不同，同一药物也可被判断为不同 的房室模型，如头孢孟多(cefamandole)，以往文献报道为二室模型， Aziz等缩短了取样间隔，延长了取样时间（6小时，取样15次）以及应 用高灵敏度的HPLC测定方法，结果证明还存在一个十分快速的分布 相（分布半衰期为5.2min，持续约20min），由于这一发现，Aziz认为 该药属三室模型。另如核黄素的房室数就是单室、二室及多室模型等 不同报道。Saunders建议，在采集血样的安排方面，峰浓度前应有3个 采样点，达峰时到二倍达峰时之间应不少于2点，此后到10倍达峰时应 不少于4点。在具体确定某一药物的房室数时，有时用不同方法得出 不同的房室数，这时应采用上述几种方法综合判断。如石吊兰素给猴 静注石吊兰素后，分别拟合一室及二室模型，F测验值不显著，但r12 值以二室为大，另以两种模型的计算值与实测值直观比较，以二室模 型的符合程度较佳，故以二室开放模型来描述较为恰当。 26 F82(0.01)=8.65 F62(0.05)=5.14 27 第2节 主要药物代谢动力学参数的求算 药代动力学参数的计算主要是根据给药后血 药浓度测定数据以及尿药测定数据进行的，前者 资料可靠、结果准确，但需抽血测定，后者准确 性差，因尿排药速率受排尿量的影响很大。此外 ，尚可应用唾液药物浓度计算药动学参数。 28 一、以血药浓度数据求算药物代谢动力学参数 （一）一室模型药物快速静脉注射 1.消除速率常数k与半衰期t1/2 由方程式 C=C0 k/2.303t可以看出，从实验所得的血药浓的对数对时间作 图，即“C-t”图应为一条直线，该直线可用最小二乘方 回归拟合，其斜率为k/2.303，由此可求得k，进而应用公 式t1/2=0.693/k便能很方便的求出t1/2。如将此直线延伸，其 与纵轴交点所代表的血药浓度数值为C0。（图4-3） 29 图4-3 一室模型药物iv后的药-时曲线 30 举例：见表- 表- 某药按300mg.Kg-1剂量静脉快速注射后的血药浓度及有关计算 X（时间，小时） X2C（浓度，g.ml-1）Y=CXY 1 2 4 8 16 24 36 1 4 16 64 256 576 1296 280 240 180 100 37 12 2 5.635 5.481 5.193 4.605 3.611 2.485 0.693 5.635 10.962 20.772 36.840 57.776 59.640 24.948 x=91 x2=2213 y=27.703 xy=216.573（x）2=8281， xy=9127.703=2520.973 设回归方程为Y=a+bx，a为截距，b为斜率。 k=0.139h-1 （因Y为浓度的自然对数，故C-t作图的斜率， 即为消除速率常 数，不必再乘以2.303） t1/2= 0.693/0.139 =4.98h 截距a=Ybx=5.765 C0=5.765 C0=318.9g.ml-1 31 2.表观分布容积Vd 根据静脉注射剂量A0 及零时血药浓度C0求Vd。 (4-11) C0用延伸法求得，既将Ct数据按最小二乘法回归 拟合的直线延伸，与纵轴交点所表示的血药浓度，在表4- 5所举的例子中，可通过下列计算求得： 因直线的截距a=Ybx=5.765 即C0=5.765 C0=318.9g.ml-1 因静脉剂量为300mg.Kg-1，所以在上题中的表观分布 容积Vd=300103/318.9 =941ml.Kg-1 32 3.药-时曲线下面积AUC 药代动力学研究中，特别是生物利用度测定时，常需计算AUC。当 一室模型药物静脉推注给药，可用公式很方便地计算出AUC。根据定义有下列 方程： 又由于 C=C0e-k t ，则 积分得： 在表4-5的例子中，C0为318.9g.ml-1，k为0.139h-1，故AUC为 2294.2g.h-1（318.9g.ml-10.139h-1）。 (4-12) （4-13） 33 4.清除率 清除率可分为总体清除率（CL）和肾清除率（CLR）等。 （1）总体清除率（CL）可定义为相对于血药浓度的药物消除速率，由此 可得方程： 在一级动力学中， 又由于A为体内药量，A与C的比值等于表观分布容积，故上式可改写为： CL=kVd （4-14） 由式4-14可知清除率为消除速率常数和表观分布容积的乘积。式4-14可转 变为： 因C0/k =AUC （方程式4-13），故 式4-15表明总体清除率为静脉注射剂量与药-时曲线下面积的比值。 (4-15) 34 （2）肾清除率（CLR）可定义为相对于血药浓度的尿药排泄速率。 故 Cu为尿中药物浓度（mg.ml-1），Vu为每分钟尿量（ml.min-1），Cpmid为集尿时 间中点的血药浓度，上式中CuVu亦即集尿间隔期内尿药排泄速率（ml.min-1）。 又CLR=CLfe fe为尿中排出的原形药的总量占给药剂量的分数，fe可根据下列公式计算 U为尿中排出的原形药的总量（实际上尿收集时间应至少在5个半衰期以上）。 在应用式4-18时应注意，集尿期应尽可能长，通常应大于5个半衰期。 CLR的另一求算方法是测定集尿期内尿中累计排出的原形药的总量Ae再测定集尿 期间药-时曲线下面积AUC，然后按下列公式求算CLR： (4-16) (4-17) (4-18) 35 （二）二室模型药物快速静脉注射 1.速率常数及半衰期 通常用残差法（method of residuals）进 行求算，该法是求解药动学参数时最常用的一种方法，所谓残差法是 将一个多项指数式解析成其中的不同成分，即当时间t足够大时，其中 速率常数较大的指数项趋近于零，从而略去以致剩下速率常数较小的 单项指数，经对数转换，作线性回归，然后逐项剥脱，最后留下一个 单项指数式，以残差浓度对时间作回归直线，最终各项参数均可一一 解出。由于它能将一个多项指数式解析成其中的不同的指数成分，故 又称之为羽状法（feathering method）或剥去法（peeling method）。 二室模型药物快速静注时，血药浓度与时间关系可用下式描述： C=Aet+Bet （4-19） 36 在式（4-19）中，、分别为表观一级分布速率常数 和表观一级消除速率常数。通常 ，故当t充分大时， Aet 0，而Bet仍保持一定数值，此时方程式（4- 19）可简化为： C= Be-t （4-20） 上式两边取常用对数得： (4-21) 由式（4-21）可知，C对t作图应得一条直线（称线 ），其斜率为/2.303，故可求，其相应的半衰期 可进 一步根据 =0.693/求得，将线延伸至与纵轴相交，从其 截B可求得B。 37 式（4-19）和（4-20）相减得残差方程： Cr= Aet （4-22） C r为残差浓度，即将分布相中血药浓度实测值（C）减去线 上个相应点的数值。 式（4-22）两边取常用对数得： (4-23) 同理，Cr对t作图应得一条直线（称线），由该线 的斜率（ /2.303）可求得，截距A可求A，以及通 过公式 =0.693/进一步求出分布半衰期。 38 （4-24） （4-25） 由、A、B进一步计算下列速率常数： k12=k21k10 （4-26） 39 表4-6某二室模型药物静脉推注后的血药浓度 及应用残差法计算药动学参数 时间（h） 血药浓度 （g.ml） 外推浓度 （g.ml） 残差浓