手性药物的药物代谢动力学课件

1 1 第第9 9章手性药物的药物代谢动力学章手性药物的药物代谢动力学 第第1 1节节 手性、手性药物与手性识别手性、手性药物与手性识别 2 2 一、手性（一、手性（chiralitychirality） 手性手性 指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的左手性或右指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的左手性或右 手性，它形象的比喻为人的左右手，相互不能重合，但互为镜像关系手性，它形象的比喻为人的左右手，相互不能重合，但互为镜像关系 。 手性碳原子手性碳原子( (手性中心或不对称中心手性中心或不对称中心) ) 化合物的手性绝大多数由于其分子中的手性碳原子而产生的。当分子化合物的手性绝大多数由于其分子中的手性碳原子而产生的。当分子 中四面体碳原子连接有中四面体碳原子连接有4 4个互不相同的基团时，该碳原子称为手性碳个互不相同的基团时，该碳原子称为手性碳 原子，亦称手性中心或不对称中心。原子，亦称手性中心或不对称中心。 对映体对映体( (光学异构体光学异构体) ) 由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同，对偏振光产生由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同，对偏振光产生 的旋转方向不同，从而产生成对的不能重叠的互为镜像的光学异构体的旋转方向不同，从而产生成对的不能重叠的互为镜像的光学异构体 （optical isomersoptical isomers）, ,亦称对映体（亦称对映体（enantiomers,enantiomorphsenantiomers,enantiomorphs）。）。 非对映体非对映体 对映体是立体异构体中最常见的一大类，那些不是对映体的立体异构对映体是立体异构体中最常见的一大类，那些不是对映体的立体异构 体称为非对映体（体称为非对映体（diastereomerdiastereomer）。手性因素除上述的手性碳原子外）。手性因素除上述的手性碳原子外 ，还有手性硫原子、手性磷原子、手性氮原子以及，还有手性硫原子、手性磷原子、手性氮原子以及 手性平面、手性手性平面、手性 轴等。轴等。 3 3 二、手性药物（二、手性药物（chiral drugchiral drug） 手性药物手性药物 具有手性中心的药物称为手性药物。具有手性中心的药物称为手性药物。 旋光性旋光性 手性药物对映体之间理化性质相同手性药物对映体之间理化性质相同, ,对偏振光的偏转程度相同对偏振光的偏转程度相同, ,但偏转方向但偏转方向 相反相反, ,此即所谓的旋光性。此即所谓的旋光性。 右旋体右旋体 能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatorydextrotatory）以）以 d-d-或（或（+）- -表示。表示。 左旋体左旋体 按逆时针方向旋转者称为左旋体（按逆时针方向旋转者称为左旋体（levotatorylevotatory）以）以l- l-或（）或（）- -表示。表示。 外消旋体外消旋体等量的左旋体和右旋体构成外消旋体（等量的左旋体和右旋体构成外消旋体（racemateracemate），没有旋光性，），没有旋光性， 以（以（dldl）或（）或（）- -表示。手性药物对映体的旋光性仅反映了对映体之间光学表示。手性药物对映体的旋光性仅反映了对映体之间光学 活性的差别，但不能提供药物绝对构型的信息，按其绝对构型手性药物可分活性的差别，但不能提供药物绝对构型的信息，按其绝对构型手性药物可分 为为R R型和型和S S型。型。 内消旋体内消旋体 多数手性药物分子中含有一个手性碳原子，产生一对对映体即等量的左旋多数手性药物分子中含有一个手性碳原子，产生一对对映体即等量的左旋 体与右旋体。当分子中引入第二个手性中心且与第一个手性中心等价时，则体与右旋体。当分子中引入第二个手性中心且与第一个手性中心等价时，则 产生产生3 3种不同的立体异构体。其中有一对光学异构体（对映体），以及一个内种不同的立体异构体。其中有一对光学异构体（对映体），以及一个内 消旋体（消旋体（mesomeso型），如第二个手性中心与第一个手性中心不等价时，则产生型），如第二个手性中心与第一个手性中心不等价时，则产生 两对对映体，两对之间的对映体缺乏镜像关系，故为非对映体。两对对映体，两对之间的对映体缺乏镜像关系，故为非对映体。 在一对对映体中活性高的对映体称为优映体（在一对对映体中活性高的对映体称为优映体（eutomereutomer）, ,活性低的称为活性低的称为 劣映体（劣映体（distomerdistomer）优映体与劣映体活性的比值称为优）优映体与劣映体活性的比值称为优/ /劣比（劣比（eudisimic eudisimic ratio,ERratio,ER），），ERER的对数（的对数（log ERlog ER）称为优）称为优/ /劣指数（劣指数（eudisimic indexeudisimic index）。）。 4 4 对手性药物对映体通常需确定以下三方面关系（图对手性药物对映体通常需确定以下三方面关系（图9-19-1） 旋光性旋光性 ( (左旋体左旋体, , 右旋体右旋体) ) 相对生物活性相对生物活性 ( (优映体优映体EuEu，劣映体，劣映体Dis ) Dis ) 绝对构型 绝对构型 (S, R)(S, R) 图图9-1 9-1 手性药物对映体必须确定的三方面关系手性药物对映体必须确定的三方面关系 （图中的化合物为任意假设的一种手性化合物，（图中的化合物为任意假设的一种手性化合物，X X代表某种化合物，代表某种化合物，EuEu：优映体：优映体 ， DisDis：劣映体）：劣映体） 5 5 天然药物大多以单一对映体形式存在天然药物大多以单一对映体形式存在 ，合成药物中约，合成药物中约40%40%为手性药物，后者绝为手性药物，后者绝 大多数以消旋体形式给药，从立体化学角大多数以消旋体形式给药，从立体化学角 度，消旋体药物不是单一化合物，而是左度，消旋体药物不是单一化合物，而是左 旋体与右旋体各半旋体与右旋体各半 的混合物（当只有一个的混合物（当只有一个 手性中心时），这无疑使消旋体药物的药手性中心时），这无疑使消旋体药物的药 效动力学和药代动力学变得十分复杂。效动力学和药代动力学变得十分复杂。 6 6 三、手性识别（三、手性识别（chiral recognitionchiral recognition） 手性识别手性识别 指手性药物分子中的不同对映体与生命系统发生不指手性药物分子中的不同对映体与生命系统发生不 同相互作用，从而产生不同的药效动力学和药代动力学。同相互作用，从而产生不同的药效动力学和药代动力学。 手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子 物质具有手性。物质具有手性。 如蛋白质是由如蛋白质是由L-L-氨基酸构成，氨基酸构成， 碳水化合物以碳水化合物以D-D-葡萄糖为基本组成成分；葡萄糖为基本组成成分； 酶均为对映体纯；酶均为对映体纯； 受体亦是高度手性的。受体亦是高度手性的。 7 7 “ “识别识别” ”: : 一般认为，受体是一种三维实体，它能够一般认为，受体是一种三维实体，它能够“ “识别识别” ”与之结合的与之结合的 内源性配基和药物，这种内源性配基和药物，这种“ “识别识别” ”依靠它们之间三维空间结构的互补性依靠它们之间三维空间结构的互补性 。 “ “三点结合模式三点结合模式” ”认为至少三点契合才能称作互补认为至少三点契合才能称作互补. . 较强作用的对映体应和受体表面至少有三个相互作用点，而另一对映较强作用的对映体应和受体表面至少有三个相互作用点，而另一对映 体可能只有两个作用点，而不能互补，故而无活性或活性较差。体可能只有两个作用点，而不能互补，故而无活性或活性较差。 如果药物与受体的相互作用不涉及手性中心，或仅涉及部分手性结构如果药物与受体的相互作用不涉及手性中心，或仅涉及部分手性结构 ，则两个对映体活性可能相等，或仅在强度上有所差别；，则两个对映体活性可能相等，或仅在强度上有所差别； 如果两个对映体分别和两个受体发生不同的相互作用，则将分别产生如果两个对映体分别和两个受体发生不同的相互作用，则将分别产生 不同的生理活性。不同的生理活性。 当药物结构中有两个或两个以上手性中心而形成非对映异构体时，则当药物结构中有两个或两个以上手性中心而形成非对映异构体时，则 它们的物理性质各不相同，化学反应速率亦不同，从而在体内的吸收它们的物理性质各不相同，化学反应速率亦不同，从而在体内的吸收 、分布、代谢和排泄明显不同，故而产生显著的立体选择性药代动力、分布、代谢和排泄明显不同，故而产生显著的立体选择性药代动力 学特点。学特点。 8 8 目前临床应用的许多药物都是消旋体，即目前临床应用的许多药物都是消旋体，即5050 ：5050的对映异构体混合物（多数手性药物含有一的对映异构体混合物（多数手性药物含有一 个手性中心）。根据立体化学原理，手性药物的个手性中心）。根据立体化学原理，手性药物的 两个对映体作用于机体后与生物大分子结合，形两个对映体作用于机体后与生物大分子结合，形 成不同性质的非对映体复合物，呈现作用机制和成不同性质的非对映体复合物，呈现作用机制和 结合力的差别，从而导致手性药物对映体选择性结合力的差别，从而导致手性药物对映体选择性 药效动力学和药代动力学。药效动力学和药代动力学。 9 9 光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异已为光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异已为 众所周知，如众所周知，如: : 钙通道阻滞药钙通道阻滞药维拉帕米维拉帕米的的S-S-型的心血管效应为型的心血管效应为R-R-型的型的10-10- 2020倍，倍， - -受体阻断药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔的的S-S-型是型是R-R-型的型的100100倍。倍。 哌西那朵哌西那朵的右旋体是阿片受体的激动药，而左旋体却是阿的右旋体是阿片受体的激动药，而左旋体却是阿 片受体的拮抗药。片受体的拮抗药。 沙立度胺沙立度胺（反应停，（反应停，thalidomidethalidomide）事件，发生在）事件，发生在2020世纪世纪 6060年代，欧洲用该药缓解妊娠妇女的孕吐反应，出现震惊年代，欧洲用该药缓解妊娠妇女的孕吐反应，出现震惊 世界的数千例畸胎，该药世界的数千例畸胎，该药S-S-对映体有致畸性，而对映体有致畸性，而R-R-对映体对映体 无致畸性，但同样有镇静作用，如当初将消旋体拆分，单无致畸性，但同样有镇静作用，如当初将消旋体拆分，单 用用R-R-对映体就可避免此畸形惨祸。对映体就可避免此畸形惨祸。 1010 第第2 2节节 手性药物的对映体选择性药物代谢动力学手性药物的对映体选择性药物代谢动力学 手性药物对映体选择性药代动力学的研究尽手性药物对映体选择性药代动力学的研究尽 管较其对映体选择性药效动力学研究迟后，但近管较其对映体选择性药效动力学研究迟后，但近 2020多年来，由于手性药物拆分技术，特别是手性多年来，由于手性药物拆分技术，特别是手性 色谱法迅速发展使该领域研究得到了前所未有的色谱法迅速发展使该领域研究得到了前所未有的 迅速发展。手性药物对映体在药物处置中的立体迅速发展。手性药物对映体在药物处置中的立体 选择性表现在吸收、分布、代谢和排泄的整个体选择性表现在吸收、分布、代谢和排泄的整个体 内过程中，但在代谢和分布过程中表现尤为突出内过程中，但在代谢和分布过程中表现尤为突出 。 1111 一、吸收过程中的对映体选择性药物代谢动力学一、吸收过程中的对映体选择性药物代谢动力学 （一）通过被动转运的吸收过程（一）通过被动转运的吸收过程 被动转运方式吸收的药物其吸收无对映体选择性被动转运方式吸收的药物其吸收无对映体选择性 绝大多数药物是有机弱酸和有机弱碱，它们主要依其理化性绝大多数药物是有机弱酸和有机弱碱，它们主要依其理化性 质（脂溶性和解离度）通过被动转运方式进行跨膜转运。手性药质（脂溶性和解离度）通过被动转运方式进行跨膜转运。手性药 物的两个对映体的脂（水）溶性相同，又因被动转运为物理性扩物的两个对映体的脂（水）溶性相同，又因被动转运为物理性扩 散过程，一般不被手性因素影响，故通过被动转运方式吸收的药散过程，一般不被手性因素影响，故通过被动转运方式吸收的药 物其吸收无对映体选择性。物其吸收无对映体选择性。 手性药物的消旋体作为一个特殊的复合物形式存在，其水溶手性药物的消旋体作为一个特殊的复合物形式存在，其水溶 性和晶型与其单个对映体可有差别，从而造成溶解速率的相应差性和晶型与其单个对映体可有差别，从而造成溶解速率的相应差 异，如沙立度胺的光学异构体在某些溶剂中的溶解性比其外消旋异，如沙立度胺的光学异构体在某些溶剂中的溶解性比其外消旋 体大体大5-95-9倍，普萘洛尔的倍，普萘洛尔的S-S-对映体的透皮吸收能力是外消旋体的对映体的透皮吸收能力是外消旋体的 三倍，可开发成透皮给药制剂。三倍，可开发成透皮给药制剂。 1212 （二）通过易化扩散和主动转运的吸收过程（二）通过易化扩散和主动转运的吸收过程 显示对映体选择性吸收显示对映体选择性吸收 易化扩散和主动转运均属载体介导的转运过程，通过易化扩散和主动转运均属载体介导的转运过程，通过 这类方式转运的手性药物其对映体之间因构型不同，与这类方式转运的手性药物其对映体之间因构型不同，与 载体的结合速率及程度有差异，从而显示对映体选择性载体的结合速率及程度有差异，从而显示对映体选择性 吸收吸收. . 如多巴和氨甲蝶呤的如多巴和氨甲蝶呤的S-S-对映体的吸收由载体介导，对映体的吸收由载体介导， 但其但其R-R-对映体通过简单扩散方式吸收，前者的口服生物对映体通过简单扩散方式吸收，前者的口服生物 利用度远超过后者。利用度远超过后者。 一些一些 内酰胺类抗生素通过肠的双肽转运机制转运，内酰胺类抗生素通过肠的双肽转运机制转运， 如头孢氨苄，其（如头孢氨苄，其（- -）- -对映体与转运部位显示较高亲和对映体与转运部位显示较高亲和 力。力。 1313 二、分布过程中的对映体选择性药物代谢动力学二、分布过程中的对映体选择性药物代谢动力学 影响药物分布的两个重要因素是药物的亲脂影响药物分布的两个重要因素是药物的亲脂 性和血浆性和血浆/ /组织蛋白结合，前者无对映体选择性，组织蛋白结合，前者无对映体选择性， 而后者可显示明显的对映体选择性，因蛋白质由而后者可显示明显的对映体选择性，因蛋白质由 具有光学活性的氨基酸组成，从而为药物提供了具有光学活性的氨基酸组成，从而为药物提供了 一种手性生物反应环境。一种手性生物反应环境。 1414 血浆中的主要结合蛋白为白蛋白和血浆中的主要结合蛋白为白蛋白和 1-1-酸性糖蛋白，酸性糖蛋白， 前者主要与酸性药物结合，后者主要与碱性药物结合。前者主要与酸性药物结合，后者主要与碱性药物结合。 华法令的华法令的S-S-对映体的体外抗凝活性为其对映体的体外抗凝活性为其R-R-对映体的对映体的 6-86-8倍，但体内抗凝活性仅为倍，但体内抗凝活性仅为2-52-5倍，这可以解释为由于倍，这可以解释为由于S S - -对映体的蛋白结合率较对映体的蛋白结合率较R-R-对映体高。又如布洛芬的对映体高。又如布洛芬的R-R-对对 映体与血浆蛋白的结合力大于其映体与血浆蛋白的结合力大于其S-S-对映体，致游离药物浓对映体，致游离药物浓 度度S/RS/R比值显著升高，布洛芬的两个对映体在血浆和滑液比值显著升高，布洛芬的两个对映体在血浆和滑液 中分布的不同即是这种选择性结合改变了游离药物的浓度中分布的不同即是这种选择性结合改变了游离药物的浓度 梯度所致。梯度所致。 显然，这种选择性结合会导致对映体表观分布容积显然，这种选择性结合会导致对映体表观分布容积 （VdVd）的差异。如维拉帕米的）的差异。如维拉帕米的S S型和型和R R型的型的VdVd分别为分别为 6.42L/Kg6.42L/Kg和和2.74L/Kg2.74L/Kg，S/RS/R比值为比值为2.342.34。 1515 三、代谢过程中的对映体选择性药物代谢动力学三、代谢过程中的对映体选择性药物代谢动力学 底物对映体选择性代谢底物对映体选择性代谢 手性药物对映体在相同条件下被同一生手性药物对映体在相同条件下被同一生 物系统代谢时出现的质（代谢通路）和量（代物系统代谢时出现的质（代谢通路）和量（代 谢速度）的差异，称为底物对映体选择性（谢速度）的差异，称为底物对映体选择性（ substrate enantioselectivitysubstrate enantioselectivity）。）。 1616 抗癫痫药美芬妥英的抗癫痫药美芬妥英的S-S-对映体发生对位羟化反应，而对映体发生对位羟化反应，而R-R-对映体则发对映体则发 生生N-N-脱甲基反应，后种对映体的半衰期远比前种对映体的半衰期长，脱甲基反应，后种对映体的半衰期远比前种对映体的半衰期长， 故后种对映体发挥主要治疗作用，但其故后种对映体发挥主要治疗作用，但其N-N-脱甲基产物的长半衰期可致脱甲基产物的长半衰期可致 蓄积中毒。蓄积中毒。 S-S-华法林在人体内主要进行华法林在人体内主要进行7-7-羟化代谢，而羟化代谢，而R-R-华法林则主要进行华法林则主要进行6-6- 羟化和酮基还原反应。再如，巴比妥类药物海索比妥分子中的两个对羟化和酮基还原反应。再如，巴比妥类药物海索比妥分子中的两个对 映体与不同映体与不同CYPCYP亚族发生相互作用，致优映体亚族发生相互作用，致优映体S-S-对映体在人体的代谢对映体在人体的代谢 速度较劣映体慢，从而前者的消除半衰期为后者的三倍，该优映体的速度较劣映体慢，从而前者的消除半衰期为后者的三倍，该优映体的 表观表观ERER值较大。值较大。 沙立度胺致畸事件亦是一个很有说服力的例子，其致畸原因出自对映沙立度胺致畸事件亦是一个很有说服力的例子，其致畸原因出自对映 体的代谢产物，其体的代谢产物，其S-S-对映体分子中的二酰亚胺经酶促水解生成邻苯二对映体分子中的二酰亚胺经酶促水解生成邻苯二 甲酰谷氨酸，后者渗入胎盘而致畸胎，但甲酰谷氨酸，后者渗入胎盘而致畸胎，但R-R-对映体不易发生上述水解对映体不易发生上述水解 反应，故不致畸（图反应，故不致畸（图9-29-2） 1717 （- -）-S-S-沙立度胺沙立度胺 （- -）-S-S-苯二酰亚氨基谷氨酸苯二酰亚氨基谷氨酸 图图9-2 9-2 沙立度胺水解生成苯二酰亚氨基谷氨酸沙立度胺水解生成苯二酰亚氨基谷氨酸 1818 （二）产物对映体选择性代谢（二）产物对映体选择性代谢 许多代谢反应能够在分子中产生一个新的手性中心，并以不同的速率形成光许多代谢反应能够在分子中产生一个新的手性中心，并以不同的速率形成光 学异构体，此称产物对映体选择性（学异构体，此称产物对映体选择性（product enantioselectivityproduct enantioselectivity）。通过）。通过 代谢转化产生新的不对称中心已见于许多代谢反应（图代谢转化产生新的不对称中心已见于许多代谢反应（图9-39-3）。）。 当底物为非手性分子时，该代谢过程将产生两个对映异构体代谢物。当底物为非手性分子时，该代谢过程将产生两个对映异构体代谢物。 若底物已是手性，另一手性成分的引入将导致非对映异构体代谢物，如若底物已是手性，另一手性成分的引入将导致非对映异构体代谢物，如R-R-华华 法林的酮基还原成消旋的非对映异构醇；手性药物与法林的酮基还原成消旋的非对映异构醇；手性药物与 -D-D-葡醛酸或葡醛酸或L-L-谷胱甘谷胱甘 肽的结合反应将形成非对映结合物。肽的结合反应将形成非对映结合物。 前手性中心前手性中心 底物通过代谢转化形成新的不对称中心的原先部位称为前手性中底物通过代谢转化形成新的不对称中心的原先部位称为前手性中 心（心（prochiral centerprochiral center）。如）。如R-CH2-RR-CH2-R类型分子结构中的亚甲基的类型分子结构中的亚甲基的C C原子即原子即 称为前手性中心。称为前手性中心。R-CH2-RR-CH2-R类型化合物前手性亚甲基的选择性羟化是手性类型化合物前手性亚甲基的选择性羟化是手性 药物产物对映体选择性最常见到的情况。药物产物对映体选择性最常见到的情况。 1919 图图9-3 9-3 在底物分子中产生新的手性中心的某些氧化还原通路在底物分子中产生新的手性中心的某些氧化还原通路 前手性亚甲基的羟化前手性亚甲基的羟化 对映性基团的氧化对映性基团的氧化 构型不稳定叔胺氧化成构型不稳定叔胺氧化成N-N-氧氧 化物化物 酮基还原成仲醇酮基还原成仲醇 C=C C=C双键的还原双键的还原 S- S-原子氧化为手性中心，生原子氧化为手性中心，生 成构型稳定的亚砜结构成构型稳定的亚砜结构 2020 苯妥英具有前手性中心苯妥英具有前手性中心C5C5，分子中一个苯环，分子中一个苯环 的对位羟化间接地生成一个手性中心，该羟化代的对位羟化间接地生成一个手性中心，该羟化代 谢物的谢物的S-S-对映体在量上超过对映体在量上超过R-R-对映体的对映体的10-2010-20倍倍 ，这说明苯妥英的氧化代谢对前（，这说明苯妥英的氧化代谢对前（S S）- -环具有高环具有高 度的选择性识别，另外异喹胍的度的选择性识别，另外异喹胍的4-4-羟化反应以及羟化反应以及 美芬妥因的苯环对位羟化反应亦显示类似的美芬妥因的苯环对位羟化反应亦显示类似的S-S-对对 映体产物的选择性，主要形成映体产物的选择性，主要形成S-S-型产物。型产物。 2121 （三）手性转化（三）手性转化（chiral inversionchiral inversion） 手性药物在体内经酶促反应，其中的一个对映体转化手性药物在体内经酶促反应，其中的一个对映体转化 为另一对映体，这种对映体间的不可逆转化的现象称为手为另一对映体，这种对映体间的不可逆转化的现象称为手 性转化。最典型的例子是某些非甾体类抗炎药物性转化。最典型的例子是某些非甾体类抗炎药物 - -芳基丙芳基丙 酸类如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬等，其酸类如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬等，其S-S-（+）- -对映对映 体具有生物活性，体具有生物活性，R-R-（- -）- -对映体无生物活性，但在体内对映体无生物活性，但在体内 可单向不可逆转化为可单向不可逆转化为S-S-（+）- -对映体，其转化机制为劣对映体，其转化机制为劣 映体的手性碳原子发生脱氢反应，再通过选择性氢化生成映体的手性碳原子发生脱氢反应，再通过选择性氢化生成 其优映体（图其优映体（图9-49-4）。）。 2222 R-R-（- -）-Ar-CH-COOH Ar- C-COOH S-Ar-CH-COOH Ar- C-COOH S-（+ +）-Ar-CH-COOH-Ar-CH-COOH （劣映体）（劣映体） （优映体）（优映体） 图图9-4 9-4 某些某些 - -芳基丙酸类非甾体抗炎药的手性转化机制芳基丙酸类非甾体抗炎药的手性转化机制 由上可知，由上可知，R-R-（- -）- -芳基丙酸类可认为是其芳基丙酸类可认为是其S-S-（+）- -对映体的前体药物对映体的前体药物 ，在人体，一次给予，在人体，一次给予R-R-布洛芬约布洛芬约2/32/3转化为转化为S-S-布洛芬。由图布洛芬。由图9-59-5可知，人单可知，人单 独给予布洛芬独给予布洛芬R-R-对映体，血中迅即出现对映体，血中迅即出现S-S-对映体，说明这种转化很快，但单对映体，说明这种转化很快，但单 独给予独给予S-S-对映体，未见其对映体，未见其R-R-对映体，当给予消旋体后，由于这种手性转化的对映体，当给予消旋体后，由于这种手性转化的 速率很快，消除率及半衰期在这两种对映体之间的差异不十分显著。该药的速率很快，消除率及半衰期在这两种对映体之间的差异不十分显著。该药的 手性转化解释了布洛芬对映体体外、体内作用强度的差异。手性转化解释了布洛芬对映体体外、体内作用强度的差异。 CH3 CH3CH3 脱氢加氢 2323 图9-5 布洛芬的手性转化 A 口服 400mg R-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度 B 口服 400mg S-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度 C 口服 800mg R，S-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度 2424 又如又如DL-DL-蛋氨酸，其蛋氨酸，其D-D-型体手性碳原子上的氨基可转化为酮型体手性碳原子上的氨基可转化为酮 基，随即选择性氨基化生成基，随即选择性氨基化生成L-L-蛋氨酸（图蛋氨酸（图9-69-6） NH2 NH2 D-CH3-S- D-CH3-S-（CH2CH2）2-CH-COOH CH3-S-2-CH-COOH CH3-S-（CH2CH2）2-CH-COOH2-CH-COOH 氨基化氨基化 L-CH3-S-L-CH3-S-（CH2CH2）2- CH-COOH2- CH-COOH 脱氨氧化 O NH2 图9-6 D-蛋氨酸的手性转化 2525 四四. .排泄过程中的对映体选择性药物代谢动力学排泄过程中的对映体选择性药物代谢动力学 肾小球滤过和肾小管的被动重吸收通常不显示对映体选择肾小球滤过和肾小管的被动重吸收通常不显示对映体选择 性性 肾小管的主动分泌则会显示对映体选择性，如妥卡尼的肾小管的主动分泌则会显示对映体选择性，如妥卡尼的S-S- 对映体的肾清除率为对映体的肾清除率为1.70ml/1.70ml/（kgkg minmin），），R-R-对映体为对映体为 2.62 ml/2.62 ml/（kgkg minmin）。）。 2626 第第3 3节节 手性药物的药物代谢动力学相互作用手性药物的药物代谢动力学相互作用 手性药物的相互作用较一般药物复杂，因其对映体不手性药物的相互作用较一般药物复杂，因其对映体不 仅可和其他药物发生相互作用（对映体仅可和其他药物发生相互作用（对映体- -药物相互作用）药物相互作用） ，而且同一手性药物的对映体之间在体内也可发生相互作，而且同一手性药物的对映体之间在体内也可发生相互作 用（对映体用（对映体- -对映体相互作用），甚至可发生上述两种相对映体相互作用），甚至可发生上述两种相 互作用的联合，即对映体互作用的联合，即对映体- -对映体对映体- -药物相互作用，从而导药物相互作用，从而导 致所谓的瀑布效应（致所谓的瀑布效应（cascade effectcascade effect）。这些相互作用主）。这些相互作用主 要发生在药物分布和代谢过程中。要发生在药物分布和代谢过程中。 2727 一、对映体一、对映体- -药物相互作用药物相互作用 手性药物对映体的药代动力学可受同时使用的其他药手性药物对映体的药代动力学可受同时使用的其他药 物的影响，反之亦然。华法林对映体物的影响，反之亦然。华法林对映体- -保泰松相互作用是保泰松相互作用是 这种相互作用的典型例子：这种相互作用的典型例子： 保泰松在协同华法林抗凝作用的同时对后者消旋体的保泰松在协同华法林抗凝作用的同时对后者消旋体的 清除率和半衰期却无影响，这一似乎矛盾的现象只有到了清除率和半衰期却无影响，这一似乎矛盾的现象只有到了 华法林对映体选择性相互作用被阐明之后才得到了令人信华法林对映体选择性相互作用被阐明之后才得到了令人信 服的解释。保泰松除了能从蛋白结合部位置换出华法林而服的解释。保泰松除了能从蛋白结合部位置换出华法林而 增强其作用外，还能影响其代谢：抑制华法林增强其作用外，还能影响其代谢：抑制华法林S-S-对映体（对映体（ 优映体），但兴奋优映体），但兴奋R-R-对映体（劣映体）的代谢：于是在保对映体（劣映体）的代谢：于是在保 泰松的影响下被置换出的泰松的影响下被置换出的R-R-对映体清除率增加，半衰期缩对映体清除率增加，半衰期缩 短，但短，但S-S-对映体清除率降低，半衰期延长（图对映体清除率降低，半衰期延长（图9-79-7），从），从 而使华法林消旋体抗凝作用增强而药代动力学行为不变。而使华法林消旋体抗凝作用增强而药代动力学行为不变。 2828 图图 9-7 9-7 保泰松对华法林对映体药代动力学的影响保泰松对华法林对映体药代动力学的影响 PBuPBu：保泰松预处理后血浆中未结合的华法林对映体浓度：保泰松预处理后血浆中未结合的华法林对映体浓度 CTLCTL：保泰松预处理前血浆中未结合的华法林对映体浓度：保泰松预处理前血浆中未结合的华法林对映体浓度 2929 二、二、 对映体对映体- -对映体相互作用对映体相互作用 当手性药物作为消旋体给药时可发生这种类型的相互当手性药物作为消旋体给药时可发生这种类型的相互 作用，在吸收、分布、代谢和排泄过程中均可发生，但在作用，在吸收、分布、代谢和排泄过程中均可发生，但在 代谢过程中尤显得更加复杂。代谢过程中尤显得更加复杂。 3030 （一）彼此相互作用（一）彼此相互作用（mutual interactionmutual interaction） 通常表现为对映体之间相互竞争相同的酶催化位点或通常表现为对映体之间相互竞争相同的酶催化位点或 蛋白结合部位，各对映体均对其光学异构体产生影响。如蛋白结合部位，各对映体均对其光学异构体产生影响。如 布洛芬，当以消旋体给药，无论布洛芬，当以消旋体给药，无论S-S-对映体还是对映体还是R-R-对映对映 体，其清除率均比单独给予时为大，原因在于布洛芬的两体，其清除率均比单独给予时为大，原因在于布洛芬的两 种对映体在蛋白结合部位彼此竞争，致各个对映体游离药种对映体在蛋白结合部位彼此竞争，致各个对映体游离药 物浓度升高，消除加速所致。又如物浓度升高，消除加速所致。又如 西沙比利消旋体在人肝微粒体和重组西沙比利消旋体在人肝微粒体和重组CYP3A4CYP3A4的代谢的代谢 速率较其对映体慢，这是由于该药物两种对映体抑制了彼速率较其对映体慢，这是由于该药物两种对映体抑制了彼 此的代谢所致。由于左旋体是一个更强的抑制剂，这种相此的代谢所致。由于左旋体是一个更强的抑制剂，这种相 互作用影响了该药的效能和心脏安全性。互作用影响了该药的效能和心脏安全性。 3131 ( (二二) ) 单向相互作用（单向相互作用（unidirectional interactionunidirectional interaction） 手性药物中仅其中一种对映体对另一对映体产生作用手性药物中仅其中一种对映体对另一对映体产生作用 。如。如 尼莫地平当以消旋体给药时，尼莫地平当以消旋体给药时，S-S-对映体的生物利用度对映体的生物利用度 与单独给予与单独给予S-S-对映体无差别，但相反，在给予消旋体后对映体无差别，但相反，在给予消旋体后R-R- 对映体的生物利用度是其单独给予时的对映体的生物利用度是其单独给予时的2 2倍，这是由于倍，这是由于S-S- 对映体抑制了对映体抑制了R-R-对映体的代谢，而对映体的代谢，而R-R-对映体对对映体对S-S-对映体对映体 无影响。无影响。 3232 （三）对映体的激活（三）对映体的激活（enantiomer activationenantiomer activation） zileutonzileuton的各对映体的葡醛酸结合显示了对的各对映体的葡醛酸结合显示了对 映体选择性，在狗肝微粒体中映体选择性，在狗肝微粒体中S-S-对映体能够形成对映体能够形成 葡萄糖醛酸结合物，而葡萄糖醛酸结合物，而R-R-对映体则否，但非结合对映体则否，但非结合 型的型的R-R-对映体能激活它的光学异构体的葡萄糖醛对映体能激活它的光学异构体的葡萄糖醛 酸的结合反应。酸的结合反应。 3333 （四）对映体通过代谢物的转化（四）对映体通过代谢物的转化 （enantiomer inversions via metaloliteenantiomer inversions via metalolite） 氟司喹南对映体分子中含有手性亚砜基团，在大鼠中氟司喹南对映体分子中含有手性亚砜基团，在大鼠中 发现，通过形成氟司喹南硫化物，该药的两个对映体可相发现，通过形成氟司喹南硫化物，该药的两个对映体可相 互转化，但互转化，但S SR R的转化大于的转化大于R RS S的转化，且口服后相互的转化，且口服后相互 转化的速率高于静脉注射。转化的速率高于静脉注射。 3434 三、对映体三、对映体- -对映体对映体- -药物相互作用药物相互作用 该种相互作用是对映体该种相互作用是对映体- -对映体相互作用和对映体对映体相互作用和对映体- -药药 物相互作用的联合，并产生瀑布效应，显得更加复杂。如物相互作用的联合，并产生瀑布效应，显得更加复杂。如 华法林华法林R-R-对映体抑制对映体抑制S-S-对映体的对映体的7-7-羟化反应，该反应主羟化反应，该反应主 要由要由CYP2C9CYP2C9催化，催化，R-R-对映体很可能与酶的活性中心结合对映体很可能与酶的活性中心结合 ，但不被显著代谢，当同时给予华法令和西咪替丁，前者，但不被显著代谢，当同时给予华法令和西咪替丁，前者 的抗凝活性增强，其原因是西咪替丁通过对酶的抑制能够的抗凝活性增强，其原因是西咪替丁通过对酶的抑制能够 和华法林和华法林R-R-对映体（而不是对映体（而不是S-S-对映体）发生相互作用，使对映体）发生相互作用，使 后者蓄积，华法林后者蓄积，华法林R-R-对映体水平的增加又加重了对对映体水平的增加又加重了对S-S-对映对映 体（优映体）的抑制，西咪替丁通过抑制体（优映体）的抑制，西咪替丁通过抑制R-R-对映体的清除对映体的清除 从而对从而对S-S-对映体的代谢产生瀑布效应，从而增强华法林的对映体的代谢产生瀑布效应，从而增强华法林的 抗凝作用。抗凝作用。 3535 第第3 3节节 影响手性药物对映体选择性药物代谢动力学的因素影响手性药物对映体选择性药物代谢动力学的因素 一、遗传因素一、遗传因素 药物的体内处置很大程度上受遗传因素控制，已知药药物的体内处置很大程度上受遗传因素控制，已知药 物代谢酶特别是细胞色素物代谢酶特别是细胞色素P450P450酶是一基因超家族，各同酶是一基因超家族，各同 工酶对手性药物的代谢显示对映体选择性，这种选择性受工酶对手性药物的代谢显示对映体选择性，这种选择性受 遗传因素影响。药物代谢途径往往呈多态性，人群中有强遗传因素影响。药物代谢途径往往呈多态性，人群中有强 （快）代谢型（快）代谢型（extensive metalolizers,EMextensive metalolizers,EM）和弱（慢）和弱（慢 ）代谢型（）代谢型（poor metalolizers,PMpoor metalolizers,PM）之分。前者酶活性）之分。前者酶活性 表达正常，后者酶活性表达缺陷。对于手性药物而言分型表达正常，后者酶活性表达缺陷。对于手性药物而言分型 标准除代谢比标准除代谢比MRMR（MR =MR =尿中相应代谢物浓度尿中相应代谢物浓度/ /尿中母体尿中母体 药物浓度）外，还有对映体比药物浓度）外，还有对映体比ERER（ER=ER=尿中尿中S-S-型对映体型对映体/ / 尿中尿中R-R-型对映体浓度）。型对映体浓度）。 3636 手性药物对映体在不同分型人群的血浆浓度及手性药物对映体在不同分型人群的血浆浓度及 其比值不同。如其比值不同。如 美托洛尔美托洛尔S-S-对映体在对映体在EMEM的血浆浓度和的血浆浓度和AUCAUC高于高于R-R-对对 映体，但在映体，但在PMPM则相反，结果，则相反，结果，EMEM体内优映体在体内优映体在“ “总总” ”血浆血浆 浓度中的比例大于浓度中的比例大于PMPM，这可解释浓度，这可解释浓度- -效应关系随代谢类效应关系随代谢类 型发生改变。型发生改变。 当某一代谢通路受遗传多态性控制时，在当某一代谢通路受遗传多态性控制时，在EMEM发生的发生的 手性药物相互作用，在手性药物相互作用，在PMPM体内也许消失。例如体内也许消失。例如 利福平每天给予利福平每天给予600mg600mg，共，共2222天可使美芬妥英口服天可使美芬妥英口服 100mg100mg后后EMEM尿中尿中R/SR/S比值增加比值增加3-83-8倍，相反，利福平对倍，相反，利福平对 PMPM尿中美芬妥英的尿中美芬妥英的R/SR/S比值无影响，这是由于利福平诱比值无影响，这是由于利福平诱 导的导的CYP2C19CYP2C19仅代谢美芬妥英的仅代谢美芬妥英的S-S-对映体，但在对映体，但在PMPM由于由于 其遗传缺陷，利福平不能诱导该亚族细胞色素其遗传缺陷，利福平不能诱导该亚族细胞色素P450P450。 3737 二、种属差异二、种属差异 药物代谢的速率及底物特异性在不同种属存在相当药物代谢的速率及底物特异性在不同种属存在相当 大的差异。手性药物亦是如此。消旋体普萘洛尔的血浆蛋大的差异。手性药物亦是如此。消旋体普萘洛尔的血浆蛋 白结合有利于白结合有利于S-S-对映体。无论在人还是犬均如此，但该药对映体。无论在人还是犬均如此，但该药 的氧化代谢在这两种种属中却显示截然相反的对映体选择的氧化代谢在这两种种属中却显示截然相反的对映体选择 性。又如苯妥英的前手性苯环的对映体选择性代谢显示明性。又如苯妥英的前手性苯环的对映体选择性代谢显示明 显种属依赖性。在人和大多数动物发生显种属依赖性。在人和大多数动物发生S-S-苯基对位羟化，苯基对位羟化， 相反，在犬主要发生前相反，在犬主要发生前R-R-苯基的邻位羟化，极少通过前苯基的邻位羟化，极少通过前S-S- 苯基代谢（图苯基代谢（图9-89-8） 3838 图9-8 苯妥英前手性苯环对映体选择性代谢的种属差异 再如酮洛芬RS的手性转化，在大鼠80%，兔为10%，人很少。 普萘洛尔S-对映体的分布容积在犬大于R-对映体，而对人则恰好相反。 3939 三、年龄和性别三、年龄和性别 酶表达能力的年龄相关性改变可对手性药物对映体的酶表达能力的年龄相关性改变可对手性药物对映体的 药代动力学产生不同的影响。如药代动力学产生不同的影响。如R-R-（- -）- -环己巴比妥的口环己巴比妥的口 服清除率在青年组比老年组高约服清除率在青年组比老年组高约2 2倍，而倍，而S-S-（+）- -对映体对映体 的消除不受年龄的影响，当给予药酶诱导剂利福平每日的消除不受年龄的影响，当给予药酶诱导剂利福平每日 600mg600mg，共，共1414天后，使天后，使R-R-（- -）- -环巴比妥的口服清除率环巴比妥的口服清除率 在青年组增加了在青年组增加了8989倍，而在老年组仅增加倍，而在老年组仅增加1919倍。倍。 性别的影响可通过丙磺舒性别的影响可通过丙磺舒- -酮洛芬在大鼠体内的相互作酮洛芬在大鼠体内的相互作 用得到说明，在雌性大鼠，丙磺舒可使酮洛芬用得到说明，在雌性大鼠，丙磺舒可使酮洛芬S-S-对映体的对映体的 AUCAUC增加增加182%182%，而在雄性大鼠仅增加，而在雄性大鼠仅增加88%88%。其原因可。其原因可 能是酮洛芬能是酮洛芬S-S-对映体在雄性大鼠体内产生的结合物通过胆对映体在雄性大鼠体内产生的结合物通过胆 汁清除时效率很高以致丙磺舒不能象在雌性大鼠那样对其汁清除时效率很高以致丙磺舒不能象在雌性大鼠那样对其 胆汁排泄进行竞争。胆汁排泄进行竞争。 4040 四、疾病状态四、疾病状态 经受明显的对映体选择性肝脏首过效应的消经受明显的对映体选择性肝脏首过效应的消 旋体药物如维拉帕米在肝硬化患者将引起药代动旋体药物如维拉帕米在肝硬化患者将引起药代动 力学和药效动力学性质的明显改变，肝硬化患者力学和药效动力学性质的明显改变，肝硬化患者 与正常健康人比较，前者的对映体选择性代谢程与正常健康人比较，前者的对映体选择性代谢程 度低于后者，临床上以较低的度低于后者，临床上以较低的“ “总总” ”血药浓度即可血药浓度即可 产生治疗作用，这是由于前者产生门脉血的肝内产生治疗作用，这是由于前者产生门脉血的肝内 和肝外分流，致使首过效应减弱所致。和肝外分流，致使首过效应减弱所致。 4141 五五. .其他其他 对映体选择性药代动力学还受给药途径的影响。如一对映体选择性药代动力学还受给药途径的影响。如一 个手性药物的消旋体由高度肝脏摄取的对映体组成，并具个手性药物的消旋体由高度肝脏摄取的对映体组成，并具 有对映体选择性首关效应，则不同给药途径（口服与注射有对映体选择性首关效应，则不同给药途径（口服与注射 给药）将会导致优映体与劣映体比例的不同，这种现象已给药）将会导致优映体与劣映体比例的不同，这种现象已 见于消旋体维拉帕米，由于其见于消旋体维拉帕米，由于其S S对映体首关效应超过对映体首关效应超过R-R- 对映体，故对映体，故S-S-对映体血药浓度较低，静注维拉帕米消旋体对映体血药浓度较低，静注维拉帕米消旋体 后后S/RS/R比为比为0.560.56，而口服仅为，而口服仅为0.230.23。 肾脏疾病可改变布洛芬对映体的处置，使肾脏疾病可改变布洛芬对映体的处置，使S-S-对映体的对映体的 AUCAUC增大（增大（S/RS/R比比 2 2），且由于优映体（），且由于优映体（S-S-对映体）浓对映体）浓 度的升高，可进一步抑制环氧酶，加剧肾脏局部缺血，进度的升高，可进一步抑制环氧酶，加剧肾脏局部缺血，进 而增加其肾毒性的危险。而增加其肾毒性的危险。 4242 第第5 5节节 生物样品中手性药物的对映体选择性测定生物样品中手性药物的对映体选择性测定 通常的定量分析方法不能区分手性药物光学异构体，通常的定量分析方法不能区分手性药物光学异构体， 当手性药物以消旋体形式给药时，其中所含的对映体具有当手性药物以消旋体形式给药时，其中所含的对映体具有 不同的药效动力学和药代动力学行为，故常规的分析方法不同的药效动力学和药代动力学行为，故常规的分析方法 用于研究手性药物消旋体的体内处置以及血药浓度用于研究手性药物消旋体的体内处置以及血药浓度- -药理药理 作用关系将会导致错误的结果。在开展手性药物药代动力作用关系将会导致错误的结果。在开展手性药物药代动力 学研究时，建立生物样品中手性药物对映体选择性定量方学研究时，建立生物样品中手性药物对映体选择性定量方 法至关重要。法至关重要。 4343 手性药物对映体选择性定量方法的建立较