药学专业毕业论文 外文翻译_12

本科毕业论文(设计)外文翻译学 院 专 业药学姓 名 学 号 指导老师 职 称 合作老师职 称外文题目（原文）The FGF family: biology, pathophysiology and therapy译文：FGF家族：生物学，病理生理学和治疗学简述The FGF family: biology, pathophysiology and therapy摘要：成纤维细胞生长因子家族（FGFs）中的各个因子调控着一系列的发育过程，包括脑的发育、肢体的分化和躯干的形成。研究者已经对FGFs在促有丝分裂、细胞的保护和促血管生成方面的作用进行了探索。最近，学者们发现了在胆汁酸、葡萄糖和磷酸盐平衡过程中起内分泌调节作用的FGF19亚家族所具有的重要功能，这一发现引起了人们对该家族在药理学方面应用潜力的巨大兴趣。本综述探讨了使用重组FGFs和小分子成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂治疗癌症和心血管疾病等传统的应用方法和新发现的FGFs在治疗代谢综合征及碱性磷酸酶过少症等疾病方面所具有的潜力。前言：根据不同的序列同源性和系统发育的规律可将哺乳动物的18种成纤维细胞生长因子（ FGF1 - FGF10和FGF16 ， FGF23 ）分为6亚家族：FGF1和FGF2； FGF3，FGF7，FGF10，FGF22；FGF4，FGF5和FGF6 ；FGF8，FGF17和FGF18；FGF9，FGF16和FGF20和FGF19，FGF21和FGF231。部分已编号的“FGFs”并未被分配到任意亚家族中，其中包括成纤维细胞生长因子同源因子（以往被称为FGF11FGF14）。这些因子具有和FGF家族很高的序列同源性，但没有激活成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）的能力，因此不被规类为成纤维细胞生长因子家族中的成员2（纤维细胞生长因子同源因子的详细介绍请参见方框1）；FGF15是小鼠体内的人类FGF19的同源蛋白（即人类FGF19小鼠FGF15）。FGFs被公认为一种旁泌因子，在胚胎发育过程种的组织和器官形成中起重要作用：前5各亚家族的FGF生长因子属于这一类。与此相对的，最近人们证明了FGF19，FGF21和FGF23亚家族起内分泌激素的功能，如对胆汁酸，胆固醇，葡萄糖，维生素D和磷酸盐内稳调节器的作用，这种作用的发生主要依赖于靶向组织中klotho蛋白质的存在。与成纤维细胞生长因子信号异常相关的人类疾病早有报道。发挥异常调控作用的成纤维细胞生长因子信号能促进病理条件的形成，其作用机制是通过使其配体突变，增加或减少其本身的作用，例如：FGF23在常染色体显性遗传低磷性佝偻病中功能增加，FGF10在LADD综合症中功能降低，FGF3在耳聋患者中功能降低，而FGF8在卡尔曼综合症患者中功能降低。使用外源的FGFs、抗体或小分子进行治疗是比较新的治疗手段，许多其它的方法也日渐被使用。重组FGF7已在治疗化疗引起的口腔粘膜炎时使用。未来，期望在肾脏病治疗，调节葡萄糖和磷酸盐平衡，干细胞研究，组织修复和生物工程研究，及促进血管生成中能应用FGFs。继续努力了解成纤维细胞生长因子及其受体在结构生物学中的相互作用将在发现新的治疗方法中起到重要的推动作用。在这篇文章中，我们简要回顾一下目前成纤维细胞生长因子受体的信号方面的知识，然后集中从生物学，病理学的角度和最新药理应用发展的角度对每个配体的应用进行阐述。Bax1：成纤维细胞同源因子尽管成纤维细胞同源因子（FHFs）与成纤维细胞生长因子具有高度串联性及结构同源性并与肝素具高亲和性，它不能激活成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）。成纤维细胞同源因子的主要结构与成纤维细胞生长因子相似：他们显示相同的-三叶草核心以支持12条反向平行的链。然而，在FHFs中几个关键的受体结合残基是有分歧的或堵塞的。对于FHFs是唯一的Val157，通过去除与FGFR的D2D3连接体（D2D3连接体由FGFs里的天冬酰胺酸，苏氨酸或天门冬氨酸组成）的结合，从而降低与FGFRs受体的结合。此外，通过FHF的羧基末端包裹剩余的配体的方式相互作用，阻止许多FGFR结合残基相互作用。由于FHFs无法结合FGFRs，是否把FHFs归为FGF家族应重新给予考虑。主要的FHFs靶点是细胞内的电压门控钠通道。老鼠模型中FHF突变引发一系列神经系统异常，而人体内FHF突变则与小脑异常有关。因此，FHFs对于相关研究人员而言是一个令人感兴趣的研究领域。FGF-FGFR信号系统:FGFs：所有的FGFs，除了FGF1、FGF2亚家族和FGF9 、FGF16、FGF20亚家族外，均有信号肽。FGF9、FGF16、FGF20亚家族仍通过传统的内质网-高尔基体分泌途径分泌到细胞外，而FGF1和FGF2亚家族则不依赖这种分泌方式。FGFs有一段同源性较高的中央核心区域，约120-130氨基酸，包括12个反向平行 折叠（ 1 - 12 ）（图1A ），序列两端为不同氨基酸和羧基末端。一般来说，FGFs的N -和C -末端尾巴的主要序列变异决定了不同生物学配体（图1b ）。成纤维细胞生长因子核心内的硫酸肝素葡聚糖（ HSGAG ）结合位点（HBS）是由核心区的1 - 2折叠及部分10和12折叠组成的。对于旁分泌的FGFs，HBS的氨基酸形成了连续的正电性表面区域。相对的，FGF19、FGF21和FGF23亚家族的HBS包含由1 - 2折叠和10 - 12区域形成的隆起，使HSGAG和 FGFs核心骨干的亲和力降低，并导致这个亚家族的独特的内分泌特点。FGFRs：FGF配体通过结合和激活酪氨酸激酶受体家族发挥作用，这一过程需要HSGAG的参与。FGFR家族有四种受体基因（FGFR1 - FGFR4）编码受体，所编码受体由三个免疫球蛋白样区域（D1、D2和D3区）、单通过（single-pass）跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶域构成。FGFRs存在一段富含酸性氨基酸和丝氨酸的序列，位于D1区和D2区之间，成为酸盒（acid box）。FGFRs细胞外功能区的D2区和D3区是FGF的结合区域，而D1区和酸盒可以发挥自动抑制FGF和FGFR结合的作用（图2A）。通过外显子跳跃删除FGFR1、 FGFR3中的D1域和（或）酸盒，使FGFR形成不同的异构体。在FGFR13的D3区后半部分的选择性剪接产生b型（FGFR1b 3b）和c型（FGFR1c 3c）异构体, 这些异构体具有特殊的FGF结合性质，主要存在于上皮细胞和间充质细胞。上皮细胞和间充质细胞含有不用的FGFR异构体。每种FGF都要结合上皮或间充质细胞的FGFRs ，而FGF1比较特殊，可同时作用两种剪切异构体。HSGAGs和受体配体二聚体结合后，激活FGFR的胞内酪氨酸激酶区域，通过转磷酸作用激活酪氨酸环路，环路的磷酸化在酪氨酸C末端磷酸化后形成，然后激酶插入到近膜区。主要的FGFR胞内作用底物是磷脂酶C（PLA）FRS1和FRS2（FGFR作用底物2）。FGFR的C末端的固有酪氨酸（在FGFR1中，该酪氨酸为Y766）磷酸化，产生一个PLC的SH2区结合位点，这一过程需要PLC的磷酸化和激活。相对的，FRS2由FGFR的近膜区组成。FRS2的磷酸化是MAPK通路（Rasmitogen-activated protein kinase）和phosphoinositide 3-kinaseAkt通路激活必需的。FGFs也可通过FGF-FGFR复合物激活的胞吞作用在细胞核和细胞液中，作为内源性配体发挥作用。FGF-FGFR特异性：FGF-FGFR结合的特殊性在于其受到18种FGFs和7种主要FGFRs（FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c,、FGFR3b、 FGFR3c 和FGFR4）基本序列的差异性的影响，FGFs、FGFRs和HSGAGS三者的复合物的空间关系只是短暂存在。FGFRs的剪切异构体具有组织特异性：FGFRb异构体在上皮组织中表达，FGFRc异构体在间充质细胞组织中表达。FGF即可在上皮组织中表达也可在间充质细胞组织中表达，通常选择与之相反的组织的受体作用。一般来说，上皮组织中表达的FGFs会激活间充质细胞中的FGFR，反之亦然。FGF1比较特殊，与同一种FGFR的b、c异构体都可结合。FGFs过量表达会引起结合特性的异常，从而产生生理学病症，如在癌症中FGFs过量表达。FGF1、FGF2、FGF8和FGF10及其同家族FGFRs的研究发现了FGF的N末端和1折叠长度的差异（FIG.1b），FGFR的D3区有两种异构体形式，会影响其结合能力。FGF-FGFR二聚体：一个功能性FGF-FGFR单位包括两个1：1：1的FGF-FGFR-HSGAG复合物紧密排列成一个对称的二聚体。每个二聚体中的配体（FGF）都和受体结合，两个受体之间通过D2区的底部紧密结合。每个配体通过二级受体结合位点和受体的D2区结合，配体结合区的氨基酸残基突变，会减少配体和受体的结合力，从而影响受体二聚体的形成和受体的信号传导。HSGAG结合：HSGAG和均匀的FGF-FGFR二聚体的远末端的碱性氨基酸峡谷状区域结合，从而增强蛋白和蛋白的结合力。HSGAG同时结合FGF和FGFR，使二聚体更易生成，从而增加和稳定配体和受体的蛋白-蛋白结合作用。HSGAG即能增加1：1的FGF-FGFR复合物的稳定性，也能增加2：2的二聚体复合物稳定性。为了使FGF-FGFR更好的结合，HSGAG还可以防止FGF的分解，作用如同一个储存罐，并且可以限定FGF的作用范围。有趣的是，FGF7和FGF10这两个配体在器官分化作用中的作用与其他FGF的不同之处是由它们与其HSGAG的结合力不同引起的，这两种FGF依赖HSGAG的结合分泌到细胞外液。FGF信号系统的调节：FGF结合蛋白（FGFBP）是一种转运蛋白，可以将FGF转运到细胞外，从而和HSGAG结合。FGFBP可以增强FGF-2依赖性的成纤维细胞增殖，也可能在一些癌症的发展过程中发挥其重要作用。其它FGF信号通路的活化因子包括纤维粘连蛋白富含亮氨酸跨膜蛋白3(FLRT3)，可以通过MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）增加FGF8活性。Sprouty蛋白家族在抑制酪氨酸激酶受体（RTK）信号通路中发挥重要作用，这种蛋白首先在果蝇中作为FGF抑制剂被发现。FGF信号激活sprouty，sprouty通过与GRB2（growth factor receptor bound protein 2，生长因子受体结合蛋白2）、SOS1和RAF1作用依次抑制FGF的MAPK通路。MKP3（MAPK phosphatase 3，MAPK磷酸酶3）是另一种RTK信号通路抑制剂，其通过脱去胞外信号调节激酶（ERK）中的磷酸起到抑制FGF的作用。SEF是一种特异性的FGF抑制剂，它作用于信号传导的重要位点，起到抑制效果。Fig1 |成纤维细胞生长因子（FGF）的结构。a |FGF1的12个反向折叠和氨基酸以及C末端。b|18种FGFs根据亚家族分成若干组，图中给出了FGF的折叠前的N端氨基酸序列比对结果。c|FGF19与FGF2-FGFR-肝素复合体（Pdb蛋白库中下载，pdb编号1FQ9）中的FGF2骨架叠合图。FGF2和FGF19用骨架模式显示，肝素用stick模式显示：红色为氧原子，蓝色为氮原子，米色为碳原子，绿色为硫原子。两种FGF的核心区用灰色表示。FGF2和FGF19的肝素结合区用青色和橘黄色表示。由图可见，相对的，1FQ9结构中与FGF2结合的肝素会与FGF19的肝素结合区在空间上会产生冲突。由于这种冲突肝素和FGF19的肝素结合区结合时必须易位，肝素和FGF19的肝素结合区无法契合，所以FGF19的肝素能力较弱，这与该亚家族独特的分泌行为有关。图2 成纤维细胞生长因子受体（FGFRS的）结构特征. a|成纤维细胞生长因子受体的结构示意图 b|位于CE环形区域七个主要FGF受体的序列排列，包括C与E条带。垂直的绿色条带将受体左边的非拼接部分与相跟随的拼接部分分开来。c|分离的FGFFGFR络合物D3区域的重迭部分。FGF2FGFR2c用红色显示，FGF8FGFR2c用紫色显示，FGF1FGFR1c用蓝色显示，FGF1FGFR2b用绿色显示，FGF1FGFR3c用黑色显示，FGF1FGFR2c用棕色显示，FGF2FGFR1c用粉红色显示，FGF3FGFR2b用灰色显示以及FGF10FGFR2b用青色显示。CE loop环状区域的结构当其与分叉形式的氨基端发生作用时导致的变异是非常明显的。这个环的可塑性是决定FGFFGFR专一性结合的主要因素。成纤维细胞生长因子受体 病理生理学与治疗成纤维细胞生长因子受体功能获得的突变与大量疾病有密切联系，比如颅缝早闭症，矮化综合症以及癌症。大部分FGF受体的变异是与配体无关的，但是小部分突变恰恰就表现在受体与配体结合的位点如FGF受体2的突变就发生在胞外功能区252位的丝氨酸由色氨酸取代及253位的脯氨酸被精氨酸取代。这些突变会使配体的亲和力增强而导致阿佩尔综合症的出现，并且突变也会提高不相称配体的结合力。引人注目的是引起骨骼综合症的突变通过体细胞的突变，对癌症的发展起到了作用。此外FGFR1FGFR3的突变经常出现在同源的残基上并以此来解释多重病理的原因。成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)至少有三种家族遗传病与FGFR1的突变有关：卡尔曼综合症，骨骼发育异常和法伊弗综合症。病理状态的FGFR1信号同样出现在各种恶性肿瘤中。胶质母细胞瘤，脑肿瘤显示了FGFR1激酶领域的功能增加，并且FGFR1在恶性前列腺细胞中异常的活跃，在8p11骨髓增生综合症（EMS）中，与FGFR1激酶结构域结合的不同蛋白发生易位，造成激酶二聚体的形成。成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)在大量的颅缝早闭综合症的病人包括克鲁宗综合症和法伊弗综合症病人中，FGFR2激酶结构域的突变已经得到了鉴定。这些突变通过切断位于激酶结构域铰链区的一个自动抑制的分子信号来持续地激活FGF受体。多数导致骨骼畸形的变异同样也在子宫内膜癌中观察到，FGFR2胞外结构域的突变导致配体无关的、二硫键介导的共价受体二聚化和激化某些疾病的病理进程，比如克鲁宗综合症。FGFR2c配体依赖型的胞外结构域的变异使得突变后的受体可以与FGFR2b的配体结合，这种突变导致法伊弗综合症和阿佩尔综合症的形成。与这些综合症相关的变异同样会导致白质病症，包括胼胝体发育不全和脑室扩大。有趣的是，通过显性负效应，可溶性FGFR2能抑制成骨细胞分化，这一作用在阿佩尔综合症中可以被观察到。值得注意的是，FGFR2c中单核苷酸多态性与乳腺癌的BRCA2的突变有关。成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)受体跨膜区的突变，比如FGFR3的380位点中甘氨酸被精氨酸取代，这种变异促进了位于跨膜双螺旋之间的非共价交互作用，并且这种变异几乎发生在各种软骨发育异常的病例中，这也是侏儒症的通常的基因形式。FGFR3激酶结构域的变异增加受体二聚化的催化活性，其作用通过切断位于激酶结构域铰链区的一个自动抑制的分子信号来实现的。一系列的成纤维细胞突变影响到FGFR3激酶结构域的3个密码子（Ile538, Asn540 and Lys650）,从而导致了临床上三种严重性的矮化症：软骨发育不良，型致死性发育不全和伴有迟发育及黑棘皮症的严重软骨发育不全（SADDAN综合症）。此外FGFR3的过度表达和功能获得突变也出现在骨髓瘤中，这是一种难以治愈的B细胞恶性肿瘤。FGFR3的功能获得变异在膀胱癌中是最易于观察到的变异，并且FGFR3变异在皮肤肿瘤中也被观察到，大多数的在癌症中发现的FGFR3变异与骨骼异常相关的FGFR2变异是相一致的，冠状动脉左前降支对角支综合症中FGFR2与FGFR3的激酶结构域发生功能丧失的变异，而在黑素瘤中FGFR2的激酶结构域发生功能丧失的变异。成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)FGFR4在癌症中作为一个预知性的标志在临床中拥有潜在的价值。FGFR4中388位的精氨酸与增强前列腺癌的进攻性以及通过增加细胞的动能和侵袭力来增强癌症的转移，FGFR4中的小等位基因片段可以起到在临床预知能力弱的情况下对于头颈部鳞状细胞癌有预知作用，在复发的乳腺癌中FGFR4高表达而此时他莫昔芬治疗的效率是非常的低的。成纤维细胞生长因子受体的潜在治疗作用直接抑制FGFRs 或许具有临床价值，舒尼替尼是一个酪氨酸受体抑制剂，并且它已获得食品药品监督管理局的批准用于恶性肾肿瘤有肾细胞癌和胃肠间质肿瘤，而且它也不像甲磺酸伊马替尼，它确实具有抗FGFRs的作用。Su5402, PD173074和去甲二氢愈创木酸是FGFRs的小分子抑制剂，它们对伴有FGFR3无秩序表达的多发性骨髓瘤有抑制作用。此外PD173074诱导有FGFR2变异的子宫内膜癌细胞周期停滞的能力，除了小分子的抑制剂之外，FGFR3的抗体在多发性骨髓瘤和膀胱癌小鼠模型中证明可以有效的导致细胞凋亡。这些情况可以证明FGFR抑制剂能有效的治疗恶性肿瘤。FGFR1的766位的酪氨酸磷脂酶结合位点突变减弱电肌肉刺激；因此，对FGFRPLC1相互作用区域的干扰作用可以作为治疗EMS的一种有效治疗策略。横靠酪氨酸激酶抑制剂的磷脂酶C抑制剂的应用同样可以减缓对酪氨酸激酶抑制剂的抗药性。表1|FGF信号选择性抑制剂药品功能Refs舒尼替尼 是一种除了其他很多受体酪氨酸激酶的作用于FGF受体的酪氨酸激酶抑制剂 体外实验中它在低纳摩范围的浓聚物即可发生抑制作用 每毫升血浆中800纳克浓聚物能够抑制FGF受体，但是对于功效的发挥，每毫升血浆中只有50100纳克是必需的。62舒拉明 拟态肝素及干扰FGF与FGF受体结合 对一系列的癌症是有效的但它也可导致凝血病这一非常危险的副作用103107沙立度胺 干扰FGF-2诱导的血管发生作用 二相实验证明它对包括前列腺癌及肾恶性肿瘤在内的癌症有治疗作用100102SU-5402 SU5402, PD173074及 NDGA已被证明通过抑制FGF-3激酶结构域对多发性骨髓瘤有作用 PD173074同样被证明在体外对FGF-2解除管制的子宫内膜癌有作用6365PD173074NDGAFig3 |成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路。结构不变的区域用灰色线表示，激酶结合区的N末端和C末端用绿色和红色表示。细胞内两个重要的靶点，磷脂酶(PLC)1和FGFR底物2 (FRS2)在图中相对应的，表示出来。A loop。活性Loop：GRB2，生长因子受体底物2；HS，硫酸肝素；IP3，inositol-1,4,5-trisphosphate；MAPK，有丝分裂原激活蛋白激酶；MAPKK. 细胞分裂素活化蛋白激酶的激酶；PH. 血小板-白细胞C激酶底物同源区域；PIP2. 磷脂酰基-4-5-二磷酸(phosphatidyl inositol-4,5- bisphosphate)；PKC。蛋白激酶C；PTB。磷酸酪氨酸结合区；PTK，蛋白酪氨酸激酶；SH.Src同源区域.图片根据REF. 13 (2005) Elsevier Science经同意修改。成纤维细胞生长因子旁分泌配体FGF的旁分泌家族包括FGF1 and FGF2; FGF3, FGF7, FGF10 and FGF22; FGF4, FGF5 and FGF6; FGF8,FGF17 and FGF18; and FGF9, FGF16 and FGF20。它们对HSGAG的高亲和力导致它们在表达的局部发挥作用（表格2）。关于FGF旁分泌配体对血管发生，细胞保护及组织修复的潜在治疗作用正在被探究之中（表格3）。比如，重组FGF7已用于临床治疗因放化疗引起的黏膜炎，重组FGF1, FGF2 和FGF4被用于治疗心血管病的可行性正在探究中；重组FGF18用于关节炎治疗正处于早期阶段。在癌症中很多的FGF旁分泌配体由于解除了管制，它们的过度表达刺激增生和血管的生长，这种作用又促进了癌症的发展。表2|FGF的生理学成纤维细胞生长因子（FGF）基因敲出小鼠表型生理作用FGF1正常69没有建立FGF2皮质神经元血管紧张度轻微遗失2-73没有建立FGF3内耳发育不全9内耳发育9FGF4胚胎致死128心瓣膜小叶构造发育126-128FGF5毛发异常增长129毛发生长周期调整129-131FGF6肌肉再生缺陷133肌肉生成132，133FGF7表面毛发粗糙及肾脏肾单位分支减少137，138分支形态生成138FGF8胚胎致死型162脑、眼、耳及四肢发育160，161FGF9出生后死亡性别翻转肺发育不全170性腺发育器官生成170，171FGF10四肢与肺的衰退发展142分枝形态发生142FGF16胚胎致死172心脏发育172FGF17脑异常生长163大脑与小脑发育163FGF18迟发的长骨骨化164，165骨骼发育164，165FGF19胆汁酸库增多189胆汁酸动态平衡脂解作用胆囊充盈3，6，197-201FGF20无基因敲出模型神经营养性因子175FGF21无基因敲出模型快反应葡萄糖动态平衡脂解与脂肪生成4，208-225FGF22无基因敲出模型突触前神经元组织者143FGF23高磷酸盐血症低血糖症性器官发育不全185，235磷平衡维生素D平衡226-261表3|FGF及FGF受体的应用配体或受体当前/潜在的治疗应用作用RefsFGF1重组的FGF1用于神经移植体FGF1用于外周局部性缺血的治疗87，88，90-92FGF2沙立度胺用于前列腺及肾癌肝素包裹的FGF2植入治疗心肌梗死重组FGF2可以调节小鼠的情绪97，101-102 122FGF4用于女性稳定型心绞痛的潜在治疗136FGF5FGF5具有潜在的促毛发生长作用129FGF7治疗黏膜炎（像已知的药物帕利夫明）重组的FGF7可促进伤口愈合149，157FGF18重组的FGF18对软骨生成具有作用167FGF19重组FGF19对糖尿病有潜在作用3，6，199，200FGF20对帕金森病有潜在作用176FGF21重组FGF21对糖尿病有潜在作用4，208-225FGF23FGF23的抗体用于低磷酸盐血症260，261FGFR1磷酸脂酶抑制剂用于EMS的治疗及作为TKLs的附加治疗物24，68FGFR2小分子抑制剂及FGFR2的抗体用于治疗子宫内膜癌65FGFR3小分子抑制剂及FGFR3的抗体用于治疗多发性骨髓瘤63，64，66，67FGFR4可以作为前列腺癌及鳞状上皮细胞癌的预报标记物59，60FGF1亚家族生物学:Fgf1敲除和Fgf2敲除的小鼠是有存活能力和繁殖能力的，并且Fgf1敲除小鼠从表面上看完全正常，FGF1和FGF2在生理学上的作用还不清楚。但是FGF1和FGF2在血管紧张度的维持上很有可能发挥着重要的作用，因为FGF1和FGF2的给予能够降低大鼠的血压，还能够恢复自发性高血压大鼠的氧化亚氮合酶的活力。另外，从Fgf2敲除小鼠中分离出的血管对于血管收缩药的反应会减弱。但是Fgf2敲除的小鼠经历了由于降低平滑肌收缩性而引起的低血压之后，它们仍然能调节血压。 FGF2生成血管的生物功能已经众所周知。外源性的FGF2刺激体内内皮细胞的迁移和增殖，有抗细胞凋亡的活性，刺激平滑肌细胞和成纤维细胞的有丝分裂发生，从而诱导了血管外膜主侧支的发育。但是，Fgf2的过表达并不能导致血管的自发缺损，并且正常的血管化作用在Fgf1和Fgf2同时敲除的小鼠中仍然存在，这些作用在生理学上的关联性还不清楚。显然，在生长因子介导的血管发生作用中存在一种高水平的补偿作用。 FGF2其他可能的生理学上的作用包括炎症和哮喘：在炎症发生的过程中半胱天冬酶1的应激作用导致了FGF2的释放；因为FGF2能使气道平滑肌细胞增殖以触发哮喘的发生。 有趣的是，FGF1对于人类前脂肪细胞是一种增生的因子，并且可能对于所有的脂肪形成的调节都起重要的作用。病理生理学:人类FGF1的可能的病理生理学作用是由心脏缺血病人的心包液的增长水平显示出来的。用FGF1孵育内皮细胞导致了微血管的分支，并且配体也有抗细胞凋亡的作用，暗示了它在血管损伤的修复功能方面的可能的机制。FGF1的治疗潜力:FGF1对心血管疾病具有潜在的治疗作用。 I期试验显示在冠状动脉旁路移植手术中，向心肌注射FGF1会促进支动脉和毛细血管的增生。FGF1对外周循环也具有有益的作用。向腿部注射编码FGF1的质粒(Nv1FGF)， 在I期试验中可以改善末期下肢局部出血，在最近一个II期试验研究中，发现它可以减少重症病人的截肢率达两倍之多。有趣的是，在注射Nv1FGF或安慰剂之后，末端血压和氧分压没什么大的变化，所以FGF1的作用方式可能不是血管原性的。TAMARIS(治疗血管发生的动脉病治疗的随机国际研究) 的临床III期试验已经进行到对Nv1FGF的评价，而且将进一步阐明FGF1作用于全身的可能的机理。FGF1可以修复神经损伤。它能够使大鼠的横断的脊髓恢复功能，还可以使六个月大的男孩由于臂神经丛撕裂导致的瘫痪的四肢恢复部分运动功能。FGF1给药对于慢性的横断的脊髓炎的病人是有帮助的，并且它与腓肠神经移植物联合用药对于半身麻痹患者有部分恢复行走能力的作用。FGF2在治疗心脏血管疾病方面的潜力. 在一个非盲法的试验中，FGF2的快速灌注剂能够减少心肌局部缺血的缺血面积，改善踏车的行为并且减少绞痛的频率。但是在FGF开始血运重建的实验中，在开始的几个月里，FGF2的治疗相对于安慰剂有一些作用，但是这种改善是不能持久的，然而在安慰剂组中却能看到持续的改善。使用另一种治疗方案，向局部缺血的心肌植入含有吸附了FGF2的肝素颗粒，能够减少局部缺血的面积和改善缺血相伴随的症状，并且在接下来的三年中都会保持有益的作用。这种治疗方法需要开胸手术，但是它是在期临床试验中使用FGF2能够起到持续有益作用的为数不多的几个成功的方法之一。经过检测， FGF2在外周循环中也有效。遭受跛脚痛苦的病人的内部血管接受了FGF2治疗，与接受安慰剂的病人相比，他们的小腿血流量有所改善。但是，在应用重组FGF2治疗间歇性跛行的血管发生研究中，并未发现有直接的改善，例如波峰所走的时间在统计学上最终是有重要意义的（在表格2中有所显示）。FGF2在治疗肿瘤方面的潜力. 沙立度胺是一种FGF2诱导血管发生的抑制剂，在期临床试验中已经证明了它对于雄激素自主转移的前列腺肿瘤患者或者肾病肿瘤患者有疗效。舒拉明，一种多聚硫酸盐的naphylurea，通过拟态的肝素干扰FGF信号系统，在膀胱、肾和前列腺的肿瘤治疗中都有效果。用舒拉明治疗前列腺癌还能增强其他化疗药物的活性，例如多柔比星，可能是通过减弱FGF1和FGF2的活力来激活抗癌药物的广谱耐药性。舒拉明的高剂量应用能够达到临床上所要求的有价值的作用效果，但是也会引起凝血病。舒拉明是众多类肝素类药物中唯一一例有效的。最有效果的类肝素类是PI-88,一种在最近的临床试验中被广泛研究的类肝素酶的抑制剂。干扰素和能够在肾、膀胱和前列腺的人类细胞列中对FGF2起到下调的作用，因此，这些干扰素的使用能够抑制FGF2的表达和膀胱癌细胞的生长。一些证据显示，FGF2信号系统的抑制能够通过抑制血管形成来减慢肿瘤的生长。但是，普遍来看，FGF2的水平与肿瘤微血管的密度并无联系，显示出干扰素介导的通过FGF2的抗肿瘤作用的机制可能不是单单以血管形成为基础的。1995年，ECOG（东方联合肿瘤学组织）试验1684的成功导致了干扰素用于治疗黑色素瘤病人的赞同。但是，由于高毒性，干扰素用于转移性黑色素瘤的生化治疗计划并没有被采纳。通过FGF2和FGF受体1的反义引物靶向作用的基因沉默在人类黑色素瘤的模型中能够引起肿瘤面积的显著减少，但是普遍来说，反义技术的应用仍然存在许多的挑战。FGF2在治疗其他疾病方面的潜力. 有趣的是，主要由抑郁引起疾病的病人下调了FGF的转录水平，这是由血清素重摄取的禁制因素被恢复引起的。在大鼠中，在它们群居生活失败后，它们的海马的FGF2和FGFR1的信使RNA水平就会下调，脑室内的FGF2的调节会起到类似于抗抑郁药的效果。这些数据显示FGF信号系统的处理会对情绪障碍的治疗产生有益的作用。FGF2在软骨的顺势疗法的淤滞中也被研究，重组FGF2已经在伤口愈合病人的溃疡治疗中起到一些作用，并且最近的期研究也显示出重组FGF2（曲弗明）在牙周炎病人的牙槽骨再生方面产生作用。FGF4亚家族生物学: FGF4在生长发育方面有着广泛的作用，包括心瓣膜小叶的形成及四肢的发育。FGF4基因敲除小鼠的胚胎植入子宫膜后的致死率与营养细胞增殖需要FGF4有关。FGF5在毛发毛囊生长周期中的某一阶段起负调节的作用。FGF5基因敲除小鼠除了具有异常长的毛发之外，无其他任何缺陷，FGF5基因功能缺失导致的突变可以用来解释犬和猫的毛发变长的遗传变异现象。FGF6在肌肉生成方面发挥着一定的作用，FGF6基因敲除小鼠在肌肉再生能力上存在缺损，并伴随有显著的肌纤症，继而出现冰冻粉碎样损伤。FGF4亚家族的治疗潜力： FGF2的研究主要在于制备重组蛋白，而FGF4的研究主要在于开发基因治疗的治疗手段。Alferminogene tadenovec (Ad5FGF4)是FGF4编码的，包括复制缺陷人腺病毒血清5型。1、2期临床试验显示用药后改善了踏车运动能力，但是3期试验中显示有高安慰剂效应而中断了试验。3期血管原基因治疗试验（AGENT）显示了治疗方法的安全性，病毒样症状或肝脏毒性较罕见。对所有的病人的复查发现该疗法对病人并无重大的作用，但重新分析后发现有性别特异性反应，这是对于一部分减少安慰剂的女性跟踪试验上发现的。贲门治疗学已经开始研究AWARE（在那些无血管再生能力的心绞痛妇女中的血管再生能力）的3期试验，来研究妇女Ad5FGF4的性别特异性反应。FGF7亚家族生物活性: FGF7 也称角质细胞生长因子,特异的表达在间充质细胞中。FGF7/小鼠可以存活并有生育能力，与对照相比只表现轻微异常，如毛发粗糙，以及肾单位减少30%。皮肤受损后FGF7水平可以增高150倍，同样膀胱和肾损伤后FGF7水平也增高。人类FGF3纯合子缺失可以引起遗传性耳聋并导致内耳发育不全。FGF3这种特异性作用是非常重要的：FGF3/的人只表现出少量牙体缺损。FGF10(也称为KGF2)敲除的小鼠缺乏肢体和肺结构，同时也表现出其它分支器官的缺陷。FGF22，FGF7和FGF10都参与突触形成，并在囊泡聚集和轴突分枝过程中发挥作用。病理生理学：十二指肠狭窄综合症是一种常染色体疾病,是由FGF10功能缺失突变引起的，表现为听力缺失，牙齿异常以及泪腺和唾液腺发育不全。疾病和FGF7亚家族表达的关系已经表现在几种疾病中。FGF7 过表达与炎症性肠病的炎症发生有关，提示FGF7 具有代偿性作用。FGF7和FGF10在牛皮癣皮肤中都有过表达。有观点认为FGF7和FGF10可以发挥雄激素介质的作用，因此在前列腺癌中可以通过促进上皮细胞增殖而发挥作用。治疗适应症： Palifermin是稳定性的FGF7 N端剪切体,已经通过美国FDA批准用于治疗骨髓移植病人放化疗后的口腔粘膜炎。在高剂量放化疗前连续3天注射Palifermin以及造血干细胞移植后连续3天注射Palifermin，缓解粘膜炎患者半耐受性可达6至9天，并减少20%至62%的4级粘膜炎发生率。这样可以显著提高病人的生活质量，因为4级口腔粘膜炎的患者存在严重的进食障碍。更重要的是，Palifermin可以减少病人阿片类镇痛药的用量，这表明其具有镇痛作用。Palifermin副作用较轻微而且是暂时性的，这种副作用是由治疗癌症或使用放化疗引起的。Palifermin主要是通过促细胞增殖发挥作用。研究表明Palifermin增加上皮细胞作用可以至少维持1周。FGF7作用的其他机制包括上调NRF2，它可以激活编码抗氧化酶的基因。炎症因子在粘膜炎的发病过程中发挥重要作用，FGF7 可能通过降低1型辅助性T细胞因子向2型辅助性T细胞因子的比例以及通过诱导白介素13减少肿瘤坏死因子-和的水平影响粘膜炎的发病机制。Palifermin的新适应症正在研究之中。Palifermin可以降低移植物抗宿主反应的发生率并且提高动物的免疫功能。然而，这些结果尚未在临床实验中证实，也许是因为在治疗干细胞移植过程中，使用了对细胞毒性作用的甲氨蝶呤，其可以抵消Palifermin的促增殖作用。FGF7对损伤上皮细胞的治疗作用可以提高损伤修复反应，提示FGF7在组织修复中的重要应用价值。Human Genome Science公司曾用重组FGF10(repifermin)治疗溃疡性结肠炎和粘膜炎，但是2004年由于几个临床实验的失败停止了对它的研究。FGF8亚家族生物学：FGF8参与脑、四肢、耳朵、眼睛的发育，同时，与FGF17一起，对前脑的发育起重要作用。FGF8敲除小鼠不经过原肠(胚)形成时期，FGF17敲除小鼠在大脑、小脑结构发育表现异常。FGF18敲除小鼠降低了成骨标志的表达，并且延迟了长骨的骨化作用。病理生理学：FGF8的功能缺失性突变影响FGF与受体的结合或使FGF8降解，导致了凯式综合症的发生。凯式综合症是一种以嗅觉丧失和性腺机能减退为特征的发育障碍症。治疗潜力：最近默克正在研究FGF18对骨关节炎（一种软骨组织退化病）的治疗作用。FGF18有合成软骨的作用：静脉内单剂量注射FGF18，可以导致软骨在肋、气管、脊柱、关节囊处沉积。在鼠的骨关节炎模型中，关节内注射FGF18可促进软骨的形成。现在，默克正将I期临床试验和临床前数据相结合来研究人类骨关节炎进程。在老鼠乳腺癌和前列腺癌模型中，抑制FGF8的单克隆抗体已显成效。Bax2： 生长因子在治疗心血管疾病方面面临的挑战以刺激血管生成为目的的生长因子的最佳给药方案一直以来都受到争议。对于维持新生血管系统而言，生长因子在组织中的长时间存在和缓慢释放是非常重要的，但是FGF2在体内的半衰期却只有7.6小时。当将生长因子和肝素协同给药时则可以延长半衰期。在延长半衰期上蛋白质工程可能是有用的，因为单个氨基酸突变的FGF1在肝素存在的情况下，其半衰期可以延长。现在研究表明，在-barrel中的稳定突变能够显著降低蛋白的伸展作用。冠状动脉内注射FGF 150分钟之后，只有3-5%的剂量残留在心肌内；而24小时后心肌内就没有残留了。静脉内注射则由于肺的首过效应而使效果更不明显。心肌内注射是最好的给药方式，因为它不但可以靶向心脏的缺血部位而且与冠脉注射相比，它可以使生长因子在组织的停留时间延长十倍。但是，如果给药的目的是促进心外膜血管生长的，那么心肌内注射就不是很恰当了。尽管在动物实验上,单独的冠状动脉注射或者是动脉注射FGF是可行的，但是这似乎不能影响临床给药方案。蛋白的肌内或是心肌内注射由于高保留及缓慢释放被认为是可行的。然而，由于FGF具有促进血管瘤生成或动脉粥样硬化小半鞘翅的新生血管形成的潜能，故其长期应用的安全性是最令人关心的。蛋白治疗的优点包括：剂量的精确性、治疗中结合多种蛋白的能力以及安全的可标志性。总之，外源性的FGF还没有改变人类心血管疾病的治疗进程。对于血管生成治疗来说，肝素钠的衍生物可能是一个好的选择。同时血管内皮生长因子对血管生成有特异性作用，故它也可用于血管生成治疗。FGF9亚家族生物学特征：FGF9基因敲除小鼠表现出雄、雌性之间的性征颠倒，而且肺发育不良，从而导致出生后很快就死亡。重要的是，起从上皮细胞到间质细胞信号传导作用的FGF9亚家族，功能与从间质到上皮信号传导的FGF7亚家族相反。FGF9刺激间充质细胞增殖，而且这些间质细胞生成FGF3，FGF7，FGF10和FGF22亚家族的配体。因此，缺乏FGF9会扰乱间质与上皮细胞间的信号通路，这些信号通路是可协助调节这些FGFRb结合的配体。减少间充质细胞增殖进而导致生成FGF3 ， FGF7，FGF10和FGF22亚家族配体的下降，这就是导致肺发育不全的原因。FGF16基因敲除小鼠表现出巨大的心脏缺陷病。病理生理学特征：在FGF20中的单核苷酸多态性最近已发现与帕金森病变相关，在他们的研究中显示提高FGF20在体内的翻译，会导致 -突触核蛋白之一的表达提高，这是帕金森病一个病原体。 治疗应用前景： FGF20在帕金森氏病的潜在治疗应用正在开始研发。对大鼠中脑多巴胺神经元来说FGF20是一种神经营养因子，而猴子的干细胞经外源性FGF20和FGF2处理后在体外分化成多巴胺能神经元，该神经元被移植到灵长类帕金森病模型后这缓解了帕金森病的一些症状。因此，尽管FGF20在活体内帕金森病因中没有治疗效果，但是体外实验显示配体在干细胞生物学中的潜在作用。FGF20（商品名velafermin）被Curagen等人用来考察减轻口腔粘膜病变的效果。虽然I期临床试验结果理想，但是该项目在2007年10月的第二阶段试验因未能达到治疗目标被终止。内分泌FGF配体内分泌配体FGF19，FGF21，FGF23是目前FGF家族中药理学研究最有希望的配体。HSGAG和FGF结合的减少导致了FGF的扩散，但这样同时降低了HSGAG促进FGF和受体的结合能力。FGF依靠-klotho或-klotho在相应的靶组织产生信号。Klotho蛋白和内分泌FGF、同族FGF的结合能促进FGF配体和受体的亲和力。 -Klotho首先是在缺早熟基因的老鼠中发现的。KL的过度表达能延长老鼠的寿命。胞外域的-klotho蛋白被分泌进血液和脑脊液，在那里充当体液因子。特别的，通过-klotho和Na + - K + -三磷酸腺苷酶的结合，水解TRPV5离子通道细胞外的糖残基，调节Ca2+新陈代谢，抑制细胞膜信号通道。 我们发现磷代谢和骨密度异常的KL小鼠和FGF23敲除小鼠类似。这两种小鼠的类似性使我们发现FGF23需要-klotho去活化FGF受体。类似的推理包括-klotho对FGF19信号系统的重要性。类似的表型也可以在FGFR4 - / - 老鼠上看到，它缺乏FGF19的主要受体和主要肝受体。在活体实验中已经证实FGF19需要-klotho才能产生信号传导。一些过度表达也显示FGF19有可能和-klotho结合，但这是在没有生理学条件下发生的。FGF21是-klotho依赖内分泌配体。FGF19生物学：FGF19转录物是在脑、软骨、皮肤、视网膜、胆囊和小肠等组织中发现的197,198。表达主要发生在回肠，然后配体从回肠循环到肝脏并履行其主要生物功能189。因为在FGF19转基因小鼠中观察到肥胖症缓解、能量消耗增加、脂肪酸氧化加强、血糖水平降低和胰岛素敏感性改善等现象，所以激起人们对FGF19的兴趣6。而且这类动物高脂喂养也不会形成过度肥胖或糖尿病。这类代谢调节不是通过类胰岛素生长因子1、生长激素、甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸或瘦蛋白实现的，因为这些因子在转基因动物中也没有增加6。同样，给予小鼠重组FGF19会增加代谢速率，这结果也确证了转基因动物数据的准确性。FGF19治疗也会预防或改善肥胖小鼠的糖尿病症状，这些肥胖小鼠通过切除棕色脂肪组织或基因敲除瘦蛋白获得3。FGF19通过调节转录物来介导肝的生理效应3。 farnesoid X受体、识别胆汁酸的核受体直接诱导FGF19基因表达。反之，FGF19抑制CYP7A1，CYP7A1是催化胆汁酸结合的速率抑制步骤的一类酶199。研究表明人血清中FGF19水平是每天变化的，餐后1-2h胆汁酸增加使血清中FGF19水平增加至250%200。FGF19也下调乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2），ACC2使乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，这会抑制肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT1)-脂肪酸氧化。因此通过抑制ACC2活性增加脂肪酸氧化。FGF19也下调脂肪酶硬脂酰辅酶A脱氢酶(SCD1)3,199。此外，FGF19也部分调节依赖cAMP舒张胆囊平滑肌的胆囊灌装201。FGFR4是FGF19的主要受体，通过这一受体FGF19促成其在肝中专一性效应。通过FGFR4/小鼠实验显示FGF15（鼠同源FGF19）不能抑制CYP7A1189，FGFR4/小鼠有一类显性组显示降低FGF19活性，如增加胆汁酸积聚190。因为缺失FGFR4的3T3成纤维细胞线法相与FGF19无相关性，因此FGF19与FGFR4之间有专一性【REF.198】。这结论被最近FGF19与FGFRs相互作用的硅片模型证实200，也被下拉式实验中存在的- klotho支持【192，193】。然而，FGF19一般不完全与FGFR4专一性。HEK293和3T3-L1细胞过表达研究显示FGF19可以在- klotho中结合并激活其他FGFRs 191，194。最重要的是FGF19引起FGFR4/小鼠胆囊容积增加，揭示FGFRs除FGFR4外也能调节胆囊中FGF19的效应201。尽管FGF19过表达小鼠与FGF21过表达小鼠揭示FGF19与FGF21一样能影响表达FGFR1的脂肪细胞，但FGF19只能微弱地激活离体白色脂肪组织上细胞191。病理生理学: 抑制FGF19信号传导或FGF19突变体蛋白还没与人类代谢疾病有相关性，神经性厌食症病人血清中FGF19水平与正常人是一样的203。治疗潜力: FGF19转基因小鼠能随年龄增长而发展出肝癌204，这个发现引起临床上的关注。但有发现有效无毒的FGF19用药剂量还是可能的。有趣的是，基因研究表明抗FGF19单克隆抗体能在裸鼠体内抑止结肠癌的生长，并防止FGF19转基因