2009第七章 神经退行性疾病治疗药物.ppt课件

神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND ）是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性 神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病 、肌萎缩侧索硬化症等。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinsons disease, PD）又 称震颤麻痹（paralysis agitans），是一 种多发生于老年人的慢性、进行性神经 系统变性疾病。临床表现为经典的三联 征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓 ，并伴有知觉、识别和记忆障碍。 多巴胺替代物 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺释放剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚- O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗 抑郁药） 一、多巴胺替代物（Dopamine replacers） 由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下 以质子化形式存在，不能透过血脑屏障 进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森 病患者的状况，其左旋体左旋多巴（ levodopa，L-多巴）更为安全有效。 左旋多巴（levodopa） 化学名为3-羟基-L-酪氨酸3-hydroxy-L- tyrosine，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无 味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶 ；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L- 左旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空 气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄， 红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子 可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐 酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。 用于帕金森症：主要有以下作用;震颤 麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重 度或老年病人较差。肝昏迷。可使病 人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢 递质多巴胺异常有关，服用后，可改善 中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴 可提高大脑对氨的耐受性。 二、外周脱羧酶抑制剂（ Peripheral decarboxylase Inhibitors） 卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（ benserazide）是外周脱羧酶抑制剂，不 易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧 酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环 中的左旋多巴的量增加510倍，促使多 巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。 与左旋多巴合用，既可减少其用量，又 可降低对心血管系统的不良反应。 三、多巴胺D受体激动剂 (Dopamine receptor stimulants) DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体 内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结 合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2 两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型 ，主要位于突触后；D2受体家族包括D2 、D 3 和D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多 巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体， 特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。 溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（ pergolide）、阿扑吗啡（apomorphine ）、普拉克索（pramipexole）和罗匹尼 罗（ropinirole） 盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride） 化学名为4-2-（二丙氨基）乙基-1，3-二氢-2H-吲哚- 2-酮盐酸盐4-2-（dipropylamino）ethyl-1,3-dihydro -2H-indol-2-one hydrochloride。 本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241243，溶 于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体 激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体 ，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表 明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等 ，但持续时间较短。 盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride） 化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯 并噻唑二盐酸盐一水合物; (S)-2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino) benzothiazole dihydrochloride monohydrate 。 普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地 作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期 PD，也可与DA合用治疗晚期症状 四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors） 五、谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（ NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大 脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体 NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质- 纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。 金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA 受体的敏感性。美金刚（Memantine） 和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗 剂。 六、其它药物(Other Drugs) 1. 抗胆碱药 2. 抗抑郁药 3. 腺苷受体拮抗剂 伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是 选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改 变神经元的活动而改善PD病人的运动机 能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运 动障碍。 4. 5-羟色胺激动剂 5. 多巴胺再摄取抑制剂 第二节 抗阿尔茨海默病药物 Anti-Alzheimers Disease Drugs 一、抑制A形成和沉积的药物 (Drugs of Inhibiting A formation and Deposition) 二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System) 1. 乙酰胆碱前体药物 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) 他克林 石杉碱甲 氢溴酸加兰他敏 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） 化学名：2-（1-苄基哌啶基-4-基）甲基-5，6 -二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐； 2-(1- benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy- 2,3-dihydroinden-1-one hydrorochloride 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择 性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰 胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的 抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。 利凡斯的明(Rivastigmine) 化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-31-（二 甲胺基）乙基氨基甲酸苯酯；（S） N- ethyl-N-methyl carbamic acid，3-1-（ dimethylamino）ethylphenyl ester。 本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性 ，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的 抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰 胆碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老 性痴呆症患者耐受性较好。 3 乙酰胆碱M1受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists) 尽管AD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低 ，但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体） 大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂 直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过 胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱 能系统的功能得到部分恢复。 三、NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists) 在生理情况下，NMDA受体在涉及学习和 记忆的各种形式的突触可塑性方面起重 要作用，在病理情况下，NMDA被明显激 活而产生兴奋性毒性。但是完全阻断 NMDA受体也损害