【医学课件大全】肝功能不全 (81p)

第十六章 肝功能不全 广州中医药大学病理教研室 本章主要介绍的内容 概述（了解） 肝脏疾病的常见病因和机制 肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症 肝脏细胞与肝功能不全 肝星形细胞与肝纤维化 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝性脑病 12 概念、分类与分期 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 防治的病理生理基础 肝肾综合征 病因与类型 肝肾综合征的发病机制 第一节 概述 肝脏疾病的常见病因和机制 5 肝脏细胞与肝功能不全 6 肝星形细胞与肝纤维化 10 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 11 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 11 肝kupffer细胞与肠源性内毒素血症 9 返回 肝脏疾病的常见病因和机制 生物性因素 理化性因素 遗传性因素 免疫性因素 营养性因素 肝脏细胞与肝功能不全 几个概念 肝功能不全 肝功能衰竭 肝性脑病 肝细胞损害与肝功能不全 代谢障碍 糖代谢障碍：肝细胞功能障碍主要可导致低血糖 蛋白质代谢障碍：可导致低蛋白血症和其他相应的病理改变 肝细胞损害与肝功能不全 水、电解质代谢紊乱 肝性腹水 形成原因 电解质代谢紊乱 低钾血症 醛固酮过多，导致肾脏排泄K+增多 低钠血症 ADH增多导致稀释性低钠血症，进而引起细胞水肿。 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能障碍 肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，约占肝 总细胞数的11%。功能：吞噬和清楚异物、病毒、毒素 及衰老的细胞，另具有抗原递呈功能。 Kupffer细胞激活与肝细胞损伤 Kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症。 原因 内毒素入血增加 内毒素清除减少 肝星形细胞与肝纤维化 肝星形细胞存在于肝脏的Disse间隙，细胞质中有 很多脂肪滴。可调节肝脏的血流。 肝脏受损后肝星形细胞的主要变化 细胞内脂肪滴消失 向成纤维肌细胞转变 细胞收缩能力增强 同时合成大量型胶原蛋白 分泌多种细胞因子 均可促成肝纤 维化的产生 最终导致肝 硬化的发生 肝窦内皮细胞与肝功能障碍 占肝细胞总量的13%，与肝窦血流直接接触，可调 节血液-肝细胞间的物质交换。 激活后可产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损 害和肝肿瘤的转移等。 肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 又称肝大颗粒细胞，Pit细胞。占肝脏细胞总数的 0.5%，细胞内含有穿孔素、蛋白聚糖分子以及其他强 杀伤物质，在慢性肝炎时，可杀伤携带有病毒的肝细 胞，也可导致肝细胞的损伤。 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 本节介绍的主要内容 概念、分类与分期 13 肝性脑病的发病机制 肝性脑病的影响因素 肝性脑病防治的病理生理基础 一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期 肝性脑病肝性脑病（hepatic hepatic encephalopathy encephalopathy ) ) 是指严重肝脏疾病是指严重肝脏疾病 发生肝功能衰竭时，出现的一系列精神、神经综合征。发生肝功能衰竭时，出现的一系列精神、神经综合征。 临床表现：临床表现：早期以轻度性格和行为改变为主，早期以轻度性格和行为改变为主， 中期以行为失常和精神错乱为主，中期以行为失常和精神错乱为主， 晚期陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、晚期陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、 不能唤醒。肝昏迷（不能唤醒。肝昏迷（hepatic coma)hepatic coma) 一期（前驱期）：一期（前驱期）：轻微性格和行为改变轻微性格和行为改变。如欣快感、反应。如欣快感、反应 迟缓、注意力不集中、迟缓、注意力不集中、 睡眠节律改变。睡眠节律改变。 二期（昏迷前期）：二期（昏迷前期）：精神错乱，行为失常为主精神错乱，行为失常为主。常出现定。常出现定 向力障碍、哭笑向力障碍、哭笑 无常、衣着不整、运动不协调、扑翼样震无常、衣着不整、运动不协调、扑翼样震 颤、肌张力增强、腱反射亢进。颤、肌张力增强、腱反射亢进。 三期（昏睡期）：三期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主昏睡和精神错乱为主。 四期（昏迷期）：四期（昏迷期）：病人完全病人完全丧失神志，不能唤醒。丧失神志，不能唤醒。 临床表现：临床表现： 肝性脑病 内源性 肝性脑病 外源性 肝性脑病 (二)分类 (Classification) 由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。 常在诱因下发生 ， 一般有血氨增高 外源性肝性脑病 二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制 脑组织无特异性形态学改变，仅可 见到 n原浆型星型胶质细胞增生肥大、 细胞水肿； n脑组织水肿。 目前认为肝性脑病的发病机制是由 于严重的肝脏疾患造成肝功能衰竭而 导致的代谢紊乱、代谢毒物蓄积，从 而引起脑组织的代谢和功能障碍。 (Mechanism) v 氨中毒学说 v 假性神经递质学说 v 血浆氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说 （一）氨中毒学说（一）氨中毒学说( (ammonia intoxication)ammonia intoxication) 认为氨是引起肝性脑病的主要因素认为氨是引起肝性脑病的主要因素 根据根据 bibliographybibliography（文献）文献） 80%80%患者常有血氨及脑脊液氨升高；患者常有血氨及脑脊液氨升高； 高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控 制饮食或降低血氨后病情好转；制饮食或降低血氨后病情好转； 动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性 昏迷；昏迷； NH3 NH4+，在血中非离子型的氨仅占 1%,主要是以氨盐的形式存在，不易通过血脑 屏障。当PH值升高时，血中非离子氨增加， 进而弥散入血，脑和脑脊液中的氨也随之升高 。因此碱中毒时弥散入脑的氨会增多。 正常人血氨不超过为正常人血氨不超过为5959mol/L(100g/mol/L(100g/dLdL), ),在在 氨的生成与清除之间保持动态平衡氨的生成与清除之间保持动态平衡 1. 血氨水平升高的原因 (causes of blood ammonia increasing) (1) 氨清除不足 肝受损代谢障碍ATP 肝内酶系统 鸟氨酸循环 (2)氨的产生过多 75%的氨来源于肠道 蛋白质 氨基酸氨 氧化酶 尿素氨 尿素酶 肠道产氨增多 上消化道出血 血液蛋白质分解 氨产生增加 肠粘膜淤血、水肿 食物消化、吸收和排空 氨的生成增多 肾脏产氨增多 肝肾综合征 氮质血症 胃肠道的尿素产氨增多 肌肉产氨增多 肌肉收缩加剧 腺苷酸分解 产氨增多 2 2、血氨升高对脑的毒性作用、血氨升高对脑的毒性作用 干扰脑细胞的能量代谢 使脑内神经递质发生改变 氨对神经细胞膜的抑制作用 氨与脑内-酮戊二酸结合，消耗-酮戊二酸， 使三羧酸循环中断，ATP生成减少。 谷氨酸形成过程中，消耗NADH，影响细胞呼 吸链中氢的传递，导致ATP生成不足。 氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一 种ATP依赖性的氨化作用，消耗大量ATP。 氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生 成减少，影响三羧酸循环。 (1) 干扰脑组织的能量代谢 (2) 使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质乙酰胆碱减少 乙酰辅酶A 胆碱 乙酰胆碱 抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸 氨 谷氨酰胺 抑制性递质-氨基丁酸增多 谷氨酸 琥珀酸 氨 -氨基丁酸 (3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 v与K+竞争，影响K+在神经 细胞膜内外的正常分布 v干扰神经细胞膜上Na+ 、 K+-ATP酶的活性 (二)假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter) 认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性 神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位 冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障 碍而导致肝性脑病。碍而导致肝性脑病。 根据：根据： 部分肝性脑病患者血液生物胺部分肝性脑病患者血液生物胺 ，与脑病严重程，与脑病严重程 度平行；度平行； 左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多，有一定左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多，有一定 效果；效果； 脑干网状结构与清醒状态的维持脑干网状结构与清醒状态的维持 正常的神经递质：去甲肾上腺素和多巴胺正常的神经递质：去甲肾上腺素和多巴胺 脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上 行投射纤维，弥散性投射到大脑皮层 维持觉醒状态 。 中脑黑质中的多巴胺能神经原神经纤维投射 到纹状体 维持机体的协调运动。 外周感受器的 神经冲动 脑干网状结构 上行激动系统 维持大脑 皮层兴奋 1. 假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter) 正常时蛋白质消化分解 苯丙氨酸 酪氨酸 肠道内细菌脱羧酶作用 苯乙胺 酪胺 入肝，在单胺氧化酶作用下 分解，经肾脏排出 2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy) 当肝功能衰竭时酪胺、苯乙 胺的清除发生障碍。而进入脑组 织，在脑内经-羟化酶的作用， 转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学 结构上与正常神经递质多巴胺、 去甲肾上腺素相似，生物学效应 却远不如正常神经递质，称为假 性神经递质。 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺 酪氨酸 酪胺 羟苯乙醇胺 False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HO Octopamine Octopamine CH2CH2NH2 HO HO Dopamine Dopamine Norepinephrine CHOHCH2NH2 HO HO CHOHCH2NH2 Phenylethanolamine Phenylethanolamine True neurotransmitters 假性神经递质增多 取代正常神经递质 上行激动系统功能失常 (三) 血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance) 1.血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance) v血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 v 支链氨基酸(BCAA)减少 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说根据：根据： 肝昏迷患者血浆肝昏迷患者血浆芳香族氨基酸芳香族氨基酸（苯丙、酪氨酸、色氨（苯丙、酪氨酸、色氨 酸）酸）增多增多，支链氨基酸支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸） 减少减少； 切除肝脏的狗出现类似改变；切除肝脏的狗出现类似改变； 肝功能障碍 2.血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance) 血浆胰高 血糖素 血浆胰岛素 胰高血糖素 增强组织蛋 白分解代谢 芳香族氨基酸 释放入血 血浆胰岛素增高 组织摄取和利用 支链氨基酸 3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy) 脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多 酪氨酸 多巴多巴胺 羟苯乙醇胺 苯丙氨酸 苯乙醇胺 脑内色氨酸增多 色氨酸 5-羟色氨酸5-羟色胺 羟化 脱羧 酪氨酸多巴胺 抑制性递质 (四) - 氨基丁酸学说 (Theory of -amino butyric acid ) 大脑皮层浅层和小脑皮 层浦氏细胞层含量较高 谷氨酸 -氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸脱羧酶 GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突 触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神 经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大 ， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功 能抑制。 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 血脑屏障 对 GABA的通透性 increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体 （五） 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 各种蛋白质、脂肪的代谢产物 硫醇蛋氨酸经肠道细菌作用后产生 抑制尿素合成、干扰氨的解毒； 抑制线粒体的呼吸过程； 抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。 短链脂肪酸的作用： 抑制脑细胞Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜离子 的转运，影响神经冲动的传导。 此外，酪氨酸、色氨酸经肠道细菌分解 产生的酚、吲哚等的毒性作用。 目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病 的发生机制， 因而认为其是多种原因和机制共同参 与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨 基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中 起到关键而核心的作用。 由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、 转化而联系在一起的，相互依赖，互为因 果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于 不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分 析，研究其发生发展规律，制定出相应的 治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。 三、肝性脑病的影响因素三、肝性脑病的影响因素 1.1. 氮的负荷增加：氮的负荷增加： 外源性负荷增加：如消化道出血、高蛋白饮食、外源性负荷增加：如消化道出血、高蛋白饮食、 输血输血 内源性负荷增加：氮质血症、低钾性碱中毒、便内源性负荷增加：氮质血症、低钾性碱中毒、便 秘秘 、感染等。、感染等。 2. 2. 血脑屏障通透性增高血脑屏障通透性增高 3. 3. 脑的敏感性增加。脑的敏感性增加。 四、防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment) (一)防止诱因 (Eliminating of precipitating factors) v 减少氮负荷 v 防止食道下端静脉破裂出血 v 注意利尿、抽放腹水、低血钾 v 保持大便通畅 v 慎用镇静剂和麻醉剂 (二)降低血氨 (Decreasing plasma ammonia) 口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH氨的吸收 (三) 其他治疗措施： 1、促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function) 左旋多巴 中枢神 经系统 血脑屏障 正常神经递质 2、 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid) 矫正血浆氨基酸失衡 （四）肝移植 第三节第三节 肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭 肝肾综合征 (hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代偿期或急性重症 肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功 能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急 性肾小管坏死。 一、病因和类型 (Classification of hepatorenal syndrome) (一) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure) 患者肾脏无器质性病变， 但肾血流量明显减少，肾小 球滤过率降低，而肾小管功 能正常。 (二)肝性器质性肾衰竭 (Hepatic parenchymal ren