诊断和治疗医学幻灯片

弥漫性间质性肺病的弥漫性间质性肺病的 诊断和治疗进展诊断和治疗进展 n肺间质由位于肺泡之间 的组织所组成。这些组 织结构包括：肺泡壁、 网状和弹性纤维(结缔 组织)、毛细血管网及 淋巴管等。 n肺实质主要是指肺泡上 皮和肺泡腔。 临床实践中，这些术语 常与胸部X线表现相关 基本概念 拟讨论的问题 n间质性肺病的概念 双肺磨玻璃影间质性肺病 ？ （是不是间质性病变？ ） n间质性肺病的分类 有间质性病变特发性肺纤维化 ？ （是否是特发性间质性肺炎？ ） n诊断思路 ？ n间质性肺病的治疗 ？ （如何处置间质性肺病？） 拟讨论的问题 n间质性肺病的概念 双肺磨玻璃影间质性肺病 ？ （是不是间质性病变？ ） n间质性肺病的分类 有间质性病变特发性肺纤维化 ？ （是否是特发性间质性肺炎？ ） n诊断思路 ？ n间质性肺病的治疗 ？ （如何处置间质性肺病？） 基本概念 Interstitial lung disease (ILD) Diffuse parenchymal lung disease (DPLD) Idiopathic interstitial pneumonitis (IIP) Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Usual interstitial pneumonitis (UIP) DPLD/ILDDPLD/ILD 肉芽肿疾病 结节病、 PLCH 胶原血管疾病 (包括血管炎） 吸入因素 职业（有机无机） 环境（包括家居） 气体蒸汽气溶胶 爱好鸟宠物 遗传因素 家族性IPF 结节性硬化 神经纤维瘤病 代谢储存病 某些特异性疾病 肺泡蛋白沉积症（PAP ） 肺淋巴管平滑肌瘤病 慢性嗜酸细胞性肺炎 医源性（药物放射） 特发性间质性肺 炎（IIP） 感染 * 病毒 非典型病原体 PCP 继发于其他系统 疾病 消化、肾 脏、循环等 双肺弥漫性病变肺纤维化 ？ （是不是间质性病变？ ） n详细的病史 n病程过长或 过短 n咯血或咯黄 脓痰 n发热、胸痛 n体格检查 n湿性罗音、 哮鸣音 n胸腔积液 n血清化验 如何判断是否是间质性肺病？如何判断是否是间质性肺病？ -个人的体会个人的体会 nHRCT n胸腔积液 n不对称性 n肺功能 n肺功能正常 n弥散正常 n支气管镜检查 n BALF和 TBLB n有创肺活检 需要讨论的问题 n间质性肺病的概念 双肺磨玻璃影间质性肺病 ？ （是不是间质性病变？ ） n间质性肺病的分类 有间质性病变特发性肺纤维化 ？ （是否是特发性间质性肺炎？ ） n诊断思路 ？ n间质性肺病的治疗 ？ （如何处置间质性肺病？） Diffuse Parenchymal Lung Diseases / Interstitial Lung Disease (DPLD / ILD) 已知原因： 药物、CTD、粉尘、 放射 等 肉芽肿性疾病： 结节病、外源性过 敏性肺炎 等 其他： LAM、PLCH、EP等 特发性间质性肺炎 (IIP) ATS/ERS statement: AJRCCM 2002;165:277 DPLD/ILDDPLD/ILD 肉芽肿疾病 结节病、 PLCH 胶原血管疾病 (包括血管炎） 吸入因素 职业（有机无机） 环境（包括家居） 气体蒸汽气溶胶 爱好鸟宠物 遗传因素 家族性IPF 结节性硬化 神经纤维瘤病 代谢储存病 某些特异性疾病 肺泡蛋白沉积症（PAP ） 肺淋巴管平滑肌瘤病 慢性嗜酸细胞性肺炎 医源性（药物放射） 特发性间质性肺 炎（IIP） 感染 * 病毒 非典型病原体 PCP 继发于其他系统 疾病 消化、肾 脏、循环等 特发性间质性肺炎 （IIP） 特发性肺纤维 化（IPF/UIP） 除 IPF 以外的特 发性间质性肺炎 呼吸性细支气管炎伴间 质性肺病（RBILD） 淋巴细胞间质性 肺炎（LIP） 脱屑型间质性肺炎 （DIP） 急性间质性肺炎 （AIP） 非特异性间质性 肺炎（NSIP） 特发性间质性肺炎的分类 隐原性机化性肺炎 （COP） 各种IIP的临床概述 需要讨论的问题 n间质性肺病的概念 双肺磨玻璃影间质性肺病 ？ （是不是间质性病变？ ） n间质性肺病的分类 有间质性病变特发性肺纤维化 ？ （是否是特发性间质性肺炎？ ） n诊断思路 ？ n间质性肺病的治疗 ？ （如何处置间质性肺病？） 病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定 不是 IIP 如：可能与胶元血管疾病 、环境、应用药物有关 可能是IIP HRCT 能明确诊断 IPF ，并且有典型 的临床表现 临床上无典型 的IPF表现或 HRCT不典型 具有诊断另一种 DPLD 的特征，如 PLCH 怀疑其他 TBLB或 BALF ？ 如果无诊 断意义 TBLB, BALF或 其它相关检查 外科肺活检 不能明确诊断的IIP HRCT UIP NSIP OP DAD DIP RB LIP n病史 n体格检查 n血清化验 nHRCT n支气管镜 BALF和TBLB n肺功能 n有创肺活检 诊断方法 HRCT在诊断IIP中的作用 普通CT vs HRCT HRCTHRCT对对IIPIIP的诊断价值的诊断价值 n对于典型的IPF表现，可以根据HRCT临床诊 断，正确率在90%以上。 n对于某些较为典型的IIP，如COP、LIP可以 结合临床拟诊。 n对于以磨玻璃为主要表现的HRCT，理论上 是不能做出鉴别诊断的。 IIPIIP诊断标准诊断标准 仅IPF有临床诊断标准 其余IIP均需要依靠病理 Committee Chairs: G. Raghu, J. Egan, F. Martinez Committee composition : - 24 pneumonologists - 4 radiologists - 4 pathologists - 1 methodologist - 3 librarians Subjected to external review ATS/ERS/JRS/ALAT: IPF 诊断标准 Diagnosis of IPF IPF 诊断需要: 排除其它已知原因导致的ILD (如：环境和职业 导致的肺病，CTD-ILD，和药物性肺病等)。 在没有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT呈现 典型的UIP表现。 有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT和病理均 符合UIP表现。 Subjected to external review Diagnostic algorithm for IPF Subjected to external review Possible UIP Inconsistent with UIP UIP / Probable / Possible UIP Non-classifiable fibrosis HRCT criteria for UIP pattern 典型UIP (all four features) 可能UIP (all three features) 不符合UIP (any of the seven features) 胸膜下, 基底部为为主 网格状阴影 蜂窝窝伴有或不伴有牵牵拉 性支气管扩张扩张 缺少列表中不符合UIP的 表现现 (第三列 ) 胸膜下, 基底部为为主 网格状阴影 缺少列表中不符合UIP 的表现现 (第三列 ) 上,中肺野为为主 支气管血管周围围病变变明显显 明显显的磨玻璃影 较较多的小结节结节 影 散在的囊性影 弥漫性马赛马赛 克征 /气体 分布不均 支气管肺段或叶实变实变 Subjected to external review Diagnostic algorithm for IPF Subjected to external review Possible UIP Inconsistent with UIP UIP / Probable / Possible UIP Non-classifiable fibrosis UIP 的病理学标准 n明显纤维化 / 结构破坏,伴 或不伴有胸膜下/间隔周围 蜂窝样改变 n肺实质呈现斑片状纤维化 n出现成纤维母细胞灶 n缺乏不支持UIP诊断的特征 Histopathological criteriaHistopathological criteria UIP满足所有4条 Probable UIP 明显纤维 化/结构破坏，伴或不伴蜂窝样改变； 缺少斑片受累或成纤维母细胞灶，但不能二者均无； 缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）。 或仅仅有蜂窝样改变（终末期）。 Possible UIP 斑片或弥漫肺实质纤维 化，伴或不伴肺间质炎症； 缺乏典型UIP的其他标准； 缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。 Not UIP (any of the six) 透明膜形成； 机化性肺炎； 肉芽肿； 远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润； 显著的气道中心性病变； 支持其他诊断的特征 Combination of HRCT and surgical lung Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF UIP UIP YES Probable UIP Possible UIP Non-classifiable fibrosis Not UIPNo Subjected to external review Combination of HRCT and surgical Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF lung biopsy for the diagnosis of IPF HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF Possible UIP UIP YES Probable UIP Possible UIP Probable Non-classifiable fibrosis Not UIPNo Subjected to external review Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT? HRCT Pattern Surgical Lung Biopsy Pattern (when performed) Diagnosis of IPF Inconsistent with UIP UIPPossible Probable UIP No Possible UIP Non-classifiable fibrosis Not UIP Combination of HRCT and surgical Combination of HRCT and surgical lung biopsy for the diagnosis of IPF lung biopsy for the diagnosis of IPF Subjected to external review Multidisciplinary discussion: sampling error on SLB? adequate HRCT? 关于IPF诊断的一些建议 nIPF诊断的正确性随着C-P-R专家进行多学科讨论后逐渐增 加。 n年轻的患者，尤其是女性，CTD相关的临床和血清学阳性 表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能阴性，因 此对50岁以下患者应高度怀疑结缔组织病。 nIPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型 的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对 UIP的诊断帮助不大。 n即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血 清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异 常则应更改诊断。 n关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD ）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头 交流。 鉴别诊断鉴别诊断 结节病 尘肺 转移癌 TB and metastasis Subacute HP RB-ILD 急性或亚急性呼吸性细支气管炎 1. Acute P.Edema Pneumonia 2. Pleural effusion 1.pulmonary edema 2.lymphangitic carcinomatosis 3.lymphoma 4.collagen vascular disease 3.Pneumothorax lymphangioleiomyom atosis LCH 4.Predominantly Below with reduced volume 1.Asbestosis 2. Aspiration (chronic) 3. Pulmonary fibrosis (idiopathic) 4.Collagen vascular disease 鉴别诊断需要参考的其他方面 需要讨论的问题 n间质性肺病的概念 双肺磨玻璃影间质性肺病 ？ （是不是间质性病变？ ） n间质性肺病的分类 有间质性病变特发性肺纤维化 ？ （是否是特发性间质性肺炎？ ） n诊断思路 ？ n间质性肺病的治疗 ？ （如何处置间质性肺病？） COP years IPF(UIP)存活率 Therapeutic Approaches to IPF: Where Weve Been, Where Were Going Colchicine D-penicillamine Immunomodulation Future Corticosteroids azathioprine cyclophosphamide NAC glutathione IFN-g 1b Etanercept Pirfenidone Imatinib Bosentan FG-3109? Statins? LO Inhibitors? Combo Tx? 1950s 1990s2005 Anti-inflammatory Immunosuppression Anti-fibrotic Anti-oxidantAntiproliferative TrialNPrimary EndpointResult Pirfenidone (CAPACITY 1) 344Change in FVCNegative Pirfenidone (CAPACITY 2) 435Change in FVCPositive Pirfenidone (Ogura) 275Change in FVCPositive Pirfenidone (Azuma) 107Exercise gas exchangeStopped Pirfenidone (Nagai) 8Open label Pirfenidone (Raghu) 54Open label Octreotide (FIBROSAND) 25Multiple Imatinib Mesylate 120Progression free survivalNegative Bosentan (BUILD 1 and 2) 132Change in 6MWNegative Etanercept 100Change in DLCO, FVCNegative Anticoagulation 56SurvivalPositive N-acetylcysteine (NAC) (IFIGENIA) 184Change in FVC, DLco Positive Interferon-gamma (INSPIRE) 826Survival timeNegative Interferon-gamma (GIPF-001) 330Progression free survivalNegative Interferon-beta (1999) 167Prog-free survival timeNegative Sildenafil (STEP) 29 Change in 6MWD, Borg dyspnea index Negative Completed Trials for IPFCompleted Trials for IPF Active or New Trials for IPFActive or New Trials for IPF TrialTargetNPrimary Endpoint Late Phase Prednisone, Azathioprine, NAC (PANTHER) Inflammation390Change in FVC Ambrisentan (ARTEMIS-IPF) Endothelin600Prog-free survival time ARTEMIS-PH (PH in IPF) Endothelin2206 MW distance BIBF 1120 Triple angiokinase400FVC rate of decline CNTO888 Anti CCL2 (MCP-1)150FVC, safety ACT-064992 (macitentan, MUSIC) Endothelin156FVC Warfarin (ACE-IPF)Coagulation256 Death, hospitalization, or FVC drop 10% Early Phase GC-1008 TGF-25Safety QAX576 Anti IL-1315Safety Treprostinil, inhaled PH16Safety Slide adapted from Kevin Brown, MD. 强弱备注 推荐 长期氧疗 肺移植 肺康复训练 （适用于多数IPF 患者，但少数患 者并不适用） 大多数急性加重的IPF患 者，应使用皮质激素，但 少数患者不适用。无症状 的食道反流，大多数应该 治疗，少数可不予治疗 不推荐 糖皮质激素、秋 水仙碱、环孢素A 、糖皮质激素+免 疫抑制剂、-干 扰素、波生坦、 依那西普 糖皮质激素N- 乙酰半胱氨酸 硫唑嘌呤、单用N -乙酰半胱氨酸、 抗凝药物、吡非 尼酮 大多数IPF患者合并的肺 高压不应治疗，少数人可 治疗 疗效判定疗效判定 n根据症状、胸片、HRCT、肺功能和血气分析判断 疗效： TLC或VC增加10%（或 200ml） DLCO增加 15% 或3ml/min/mmHg SaO2增加 4% 或PaO2增加4mmHg 判断有效，强的松0.125mg/kg/日 ， po ，1年半 。如果无效，改免疫抑制剂CTX或硫唑嘌呤. Nonspecific Interstitial Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP)Pneumonia (NSIP) n口服强的松4060 mg/d 或1 mg/kg (或等 效剂量，最大不超过 80 mg/d), 1月。 n然后每15天减少5-10 mg ，根据治疗反应 决定维持时间。 n有效， 23个月后减至维持量10 -15mg/d，总 疗程1年。 n无效：逐渐减少剂量，直至停药。 n如果患者对激素无反应，加用硫唑嘌呤。 Cryptogenic Organizing Pneumonia Cryptogenic Organizing Pneumonia （COPCOP） n糖皮质激素起始剂量为0.75-1.0 mg/kg/d， 24周后可以逐渐减量。 n一般激素治疗48 h后可出现临床症状的改 善，肺部浸润影在治疗数周后吸收消散， 但激素减量或停药后易出现复发。 n总疗程一般在612个月，复发病人治疗时 间可相对长些。 Cryptogenic Organizing Pneumonia Cryptogenic Organizing Pneumonia （COPCOP） n对于发病急且出现呼吸衰竭的患者推荐使 用静脉甲基泼尼松龙，可以80320 mg/d ，在病情缓解之后改用口服泼尼松维持治 疗。对于病情较重且对激素治疗反应不好 的COP患者可以加用细胞毒药物（环磷酰胺 ）或免疫抑制剂（硫唑嘌呤）。 脱屑性间质性肺炎（脱屑性间质性肺炎（DIPDIP） n脱屑型间质性肺炎（DIP）与吸烟相关，部分患者戒烟后可 以不经治疗自发缓解，因此糖皮质激素仅用于缓解不理想 的患者。 n常用口服泼尼松，每日40-60 mg/d，68周后缓慢减量， 每10日减5 mg。至每日15-20 mg时至少维持2个月，以保 持症状稳定。然后缓慢减量至停用。总疗程应在6-12个月 。 n如果症状严重，也可以使用甲基泼尼松龙冲击治疗。 n约70%的DIP对激素治疗有反应，部分患者停用激素后可以 复发。 RB-ILDRB-ILD n有关糖皮质激素治疗RB-ILD的资料太少， 难以验证其治疗效果。 n有RB-ILD患者使用糖皮质激素后，病情无 改善甚至加重的报道。 n因此糖皮质激素治疗仅适用于戒烟后病情 无改善或病情出现加重的患者。 n常用口服泼尼松，每日3040 mg，疗程4 周，根据临床反应决定激素的用量和疗程 。 淋巴细胞性间质性肺炎淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)(LIP) n如果有基础疾病，应该按照基础疾病治疗 n起始剂量范围多在0.75-1mg/kg/d，病情重者可以 选用静脉给药，每月随访，根据病情逐渐减量，通 常每月减量1片甲强龙或泼尼松，直至病灶完全吸 收。疗程一般一年，也有需长期维持者。 nLIP对糖皮质激素的反应个体差异很大，约25%治 疗反应极好，可完全持续缓解，15%有部分改善， 25%病情稳定，总体约有38%的患者可进行性进展 为蜂窝肺，最终死于呼吸衰竭、感染或恶性肿瘤。 Acute Interstitial PneumoniaAcute Interstitial Pneumonia n1.糖皮质激素：主张尽可能在疾病早期应用 。一般采用激素冲击疗法：予以甲基强的 松龙800-1000mg/d（对于病情较轻者，可 以考虑甲基强的松龙320-500mg/d ）, 分2 4次静脉给药，连用3天，以后可以根据临 床反应以0.5-1.0