血糖干预与心血管事件——循证医学的启示课件

血糖干预与心血管事件 循证医学的启示 ACCORD (N=10251 ) 血糖干预与心血管收益的重要临床研究 UGDP (N=600) 1970 UKPDS (N=5012) 1998 PROactive( N=5238) 2005 1970199020002010 RECORD (N=5447) 2007 ADVANCE (N=11140) VADT (N=1791) 2008 Pioglitazone Rosiglitazone DCCT (N=1441) 1983 目 录 UKPDS与DCCT： 血糖干预对心血管事件的长期效应 ACCORD329:97786 HbA1c (%) 067891011 12 4 0 12 8 16 5 微量白蛋白尿的风险视网膜病变的风险 0678910 1112 4 0 12 8 16 5 每1000人年 微血管并发症随HbA1c增加而增加 降低HbA1c可减少微血管并发症的发生 微量白蛋白尿指尿白蛋白40mg/24h N Engl J Med 1993;329:97786 0 0 30 20 10 246810年 微量白蛋白尿 视网膜病变 0 0 60 40 20 246810 强化 平均HbA1c=9.1% 常规 平均HbA1c=7.3% 39% 76% 患病者比例（%） 患病者比例（%） * * EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究： 对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访 研究。纳入1388例(96%)DCCT的生存者。 EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检 测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况 、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。 “记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究 DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. 常规组7.81.3 强化组7.91.3 常规组9.11.5 强化组7.4 1.1 DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. Any initial CV event* Time (years) 42% Risk (9%63%) P = 0.02 57% Risk (12%79%) P = 0.02 CV death, nonfatal MI, stroke* 52 events 31 events 25 events 11 events 0 0.12 0.08 0.10 0.06 0.04 0.02 05101520 0 0.12 0.08 0.10 0.06 0.04 0.02 05101520 DCCT ends DCCT endsA1C 7.4% vs 9.1% *Cumulative incidenceConventionalIntensive DCCT/EDIC： 强化降糖长期效应心血管终点改善 UKPDS研究降糖领域里程碑之二 目的： 药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微 血管的并发症。 各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍)或胰岛素应 用是否具有特殊的治疗利弊。 方法： 血糖控制组 强化组 常规组 血压控制组 强化组 常规组 新诊断2型DM FBG 常规治疗 n=10,251 强化组组常规组规组 HbA1c水平（中位数）6.4% 7.5% 药药物联联合情况 （联联用3-5种降糖药药物） 70% 45% 使用胰岛岛素情况77% 55% 口服药药与胰岛岛素联联合情况62% 18% 严严重低血糖 (需治疗疗的低血糖事件) 10.5% 3.5% 体重增加 (10公斤以上) 28% 14% ACCORD研究强化与标准组比较 N Engl J Med 2008;10:1056 ACCORD强化组近30患者体重增加10kg以上 不合理的降糖方案使肥胖患者体重增加 N Engl J Med 2008;358:2630-33. N Engl J Med 2008;358:2630-33. ACCORD研究的降糖方案 ACCORD强化组3种增加体重药物使用率至少77.3% 促泌剂 增敏剂 胰岛素 ADVANCE研究 目的： 探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后 的影响。 方法： 将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖 组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要 终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性 心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（ 肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。 强化组无明显大血管收益 ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72. 5 10 15 20 随访时间（月） ADVANCE:大血管事件 c 0662448123660 常规控制 强化控制 累积发生率% p=0.32 VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究 目的： 研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生 率的影响。 对象： 1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。 方法： 随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均 6年）。 VADT：强化降糖没有带来大血管收益 1.0 0.8 0.6 p=0.14 2468 一级终点* 生存概率 *任何初次发生的心血管复合事件，其中心血管事件包括已就诊的心肌梗死，脑卒中， 心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等 随访中位数5.6年，最长7.5年 n=1791 强化 常规 N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. VADT研究： 心血管事件风险随病程延长显著增高 心血管事件风险比 糖尿病病程（年） 0 3 6 9 12 15 18 21 24 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系 P0.0001 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39 VADT：低血糖是心血管事件的危险因素 既往事件 年龄 肌酐 低血糖 HDL HbA1c RR P值 3.068（1.721，5.470） 0.0001 2.112（1.536，2.905） .0001 1.788（1.360，2.351） .0001 3.726（1.240，10.366） 0.0117 0.193（0.053，0.700） 0.0123 1.182（1.009，1.386） 0.0387 心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果 0 2 4 6 8 10 对心血管有益 对心血管有害 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39 美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑 美国糖尿病学会（ADA） 美国心脏学会（AHA） 美国心脏病学会基金会（ACCF） 1. ACCORD, ADVANCE和VADT研究的结 果是什么？ 2. ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的 可能解释？ 3. 强化治疗为何未获得预期心血管收益？ 4. 研究结果对临床诊治的启示？ 三项研究的基线资料比较 ACCORDADVANCEVADT 人数 10，25111，1401，791 平均年龄 626660.4 糖尿病病程 10年8年11.5年 合并心血管疾病比例 35%32%40% 体重指数 32.22831.3 吸烟比例 9.9%8%17% 抗血小板药使用率 54.5% 75.5%48% 62%76% 93% 三项研究的强化降糖试验结果 ACCORDADVANCEVADT 基线HbA1c中位数（%）8.17.29.4 实际HbA1c中位数（%）6.4 vs. 7.56.3 vs. 7.06.9 vs. 8.5 主要终点的定义非致死性心肌 梗死，非致死 性脑卒中，心 血管死亡 微血管终点与大血 管终点（非致死性 心肌梗死、非致死 性卒中、心血管死 亡） 非致死性心肌梗死， 非致死性脑卒中，心 血管死亡，因心力衰 竭住院，血管重建 主要终点HR （95%CI） 0.90 （0.78-1.04） 0.9（0.82-0.98） 大血管终点0.94 （0.84-1.06） 0.88 （0.74-1.05） 死亡率HR （95%CI） 1.22 （1.01-1.46） 0.93 （0.83-1.06） 1.07 （0.81-1.42） 强化治疗组 vs. 常规治疗可能解释 严重低血糖 （ 需 要药物治疗的低血糖事件） 10.5% vs. 3.5% 低血糖的发生率更高 胰岛素、噻唑烷二酮类应用以及药物 联用的情况更加严重 70% vs. 45% 未察觉的各种药物较高剂量时的 相互作用 体重增加（10公斤以上） 28% vs. 14% 体重增加更加明显 ACCORD研究强化治疗组 死亡率增加的可能解释 Meta分析：强化降糖降低心肌梗死发生率 I2=0.0%，0.0-69.3 P=0.061 强化组/常规组 研究比重 优势比 优势比 强化组受益 常规组受益 （95% Cl） （95% Cl） 强化组/对照组 受试者 事件 强化降糖组与对照组非致死性心肌梗死发生情况的比较 KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72 Meta分析：强化降糖不降低死亡率 强化组/常规组 研究比重 优势比 优势比 （95% Cl） （95% Cl） 强化组/对照组 受试者 事件 强化降糖组与对照组全因死亡情况比较 强化组受益 常规组受益 I2=58%，0.0-84.4 P=0.049 KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72 强化降糖为何未获得预期临床收益？ 与血糖干预时机有关 0 UKPDS 平均病程(年) 811.510 ADVANCEACCORDVADT 随访30年后，与常规组相比 显著降低心血管并发症风险 强化降糖与常规 治疗对心血管并 发症无显著差异 强化降糖较常规 治疗死亡率增加 强化降糖与常规治疗对心 血管并发症无显著差异 尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低 低血糖 体重 增加 安全用药，合理配伍 VADT， ADVANCE: 强化降糖并没有带来 大血管并发症收益 ACCORD: 强化降糖增加死亡率 ，很多专家指出死亡 率的增加与低血糖有 关 药物 安全性 个体化降糖方案，有针对性选药 作用特点降糖不良反应对心血管系统的影响治疗评价 磺酰脲类降低空腹血 糖为主 +低血糖 体重增加 第一代对心血管无明显 收益（甚至有害）；第 二代和第三代可能有益 非肥胖2型糖尿病 一线药物 苯甲酸类起效迅速,降 低餐后血糖 +低血糖 体重增加 缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病 一线药物 二甲双胍降低体重;不 引起低血糖 +乳酸酸中毒 胃肠道不适 UKPDS证实减少心血管 死亡 肥胖2型糖尿病一 线药物 噻唑烷二 酮类（格 列酮类