抗菌药物的临床应用2013.ppt

抗菌药物合理应用 沧州市人民医院 感染内科 急诊科 宋东平 1 v一、抗菌药物专项治理要点解读 v二、细菌耐药与对策 v三、抗菌药物分类及特点 v四、病例 2 细菌耐药已成为全球关注的 焦点 2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2 在全球范围内，“eskape”耐药已成为导致 患者发病及死亡的重要原因1 “eskape”耐药现象日益严重，但当前 新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来 可能面临无药可用的局面3 新药数量 1983-1987 1988-19921993- 1997 1998-20022003- 2007 1. rice lb et al. the journal of infectious diseases 2008; 197:107981 2. /world-health-day/zh/ 3. boucher hw et al. clinical infectious diseases 2009; 48:112 3 v 抗菌药物专项治理要点解读 4 2012 年抗菌药物临床应用专 项整治检查项目 v（一）医疗机构抗菌药物临床应用管理情况（100分） 条例、法规制定、分级管理 支撑体系（感染科、临床药师） 监测体系：两网 信息化建设 v（二） 医疗机构抗菌药物临床使用情况（100分） 抗生素使用率（急诊40%、门诊20%、住院60%） 抗生素使用强度（ddd） v（三） 清洁手术预防使用抗菌药物情况（100分） 总共300分，180分为合格线 5 2012整治方案要点： 严格落实抗菌药物分级管理制度 v制分级管理目录，并向主管部门备案。（1分） v分级管理目录科学、合理。（2分） v处方权限相关管理制度可操作性，落实(1分) v特殊使用级抗菌药物会诊人员资质认定规范（2分） v品种数符合规定要求，并向卫生行政部门备案。超 出规定的，应当严格履行备案程序。（此条不合格的 ，1.3.2大项不给分）（3分） 6 抗菌药物实行分级管理 各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药 物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及 当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌 药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三 类进行分级管理。 7 (一)分级原则 1.非限制使用: 经临床长期应用证 明安全、有效，对细菌耐药性影响较 小，价格相对较低的抗菌药物。 2.限制使用: 与非限制使用抗 菌药物相比较，这类药物在疗效 、安全性、对细菌耐药性影响、 药品价格等某方面存在局限性， 不宜作为非限制药物使用。 8 3.特殊使用: 不良反应明显，不宜随 意使用或临床需要倍加保护以免细菌 过快产生耐药而导致严重后果的抗菌 药物；新上市的抗菌药物;其疗效或安 全性任何一方面的临床资料尚较少， 或并不优于现用药物者;药品价格昂贵。 9 (二)分级管理办法 1. 临床选用抗菌药物应遵循本指导原 则，根据感染部位、严重程度、致病菌 种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特 点、药物价格等因素加以综合分析考虑， 参照“各类细菌性感染的治疗原则及病原 治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首 先选用非限制使用抗菌药物进行治疗； 10 严重感染、免疫功能低下者合并感染或 病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选 用限制使用抗菌药物治疗; 特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。 11 2. 临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制 使用抗菌药物处方; 患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时， 应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格 的医师同意，并签名; 患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应 具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染 或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业 技术职务任职资格医师签名。 12 紧急情况下临床医师可以越级使 用高于权限的抗菌药物，但仅限于 1天用量。 13 分类非限制性使用抗感染药物限制性使用抗感染药物特殊使用抗感染药物 青霉素类 青霉素g、青霉素钠、氨苄西林、 阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林 、哌拉西林、苄星青霉素、普鲁 卡因青霉素、青霉素v钾、美洛西 林、羧苄西林钠、呋布西林钠 阿洛西林、氟氯西林、替卡西 林、美西林、磺苄西林钠、 双氯西林、海他西林钾、匹氨 西林、巴氨西林、酞氨西林、 仑氨西林、甲氧西林、匹美西 林、氨苄西林氯唑西林、替 卡西林/克拉维酸、阿莫西林/ 克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦 、美洛西林/舒巴坦、阿莫西 林双氯西林、阿莫西林氟 氯西林、哌拉西林/三唑巴坦 萘夫西林（新青霉素） 、阿帕西林（萘啶青霉素 ） 头孢菌素类 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定 、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢 呋辛酯、头孢呋辛、头孢噻肟、 头孢曲松（国产）、头孢丙烯 头孢派酮、头孢曲松（罗氏芬 、泛生舒复）、头孢地尼、头 孢特仑酯、头孢他美酯、头孢 孟多、头孢克肟、头孢拉定/ 舒巴坦钠、头孢唑林钠/舒巴 坦钠、头孢噻吩钠、头孢替唑 钠、头孢拉定（国产）、头孢 派酮/舒巴坦、头孢噻肟/舒巴 坦、头孢派酮/他唑巴坦、头 孢曲松/舒巴坦、头孢硫脒、 头孢米诺 头孢吡肟、氟氧头孢钠、 头孢硫脒、头孢替安、头 孢地秦、头孢唑肟、头孢 甲肟、头孢米诺、头孢匹 胺、头孢泊肟酯、头孢托 仑酯、头孢他定、（复他 欣、凯复定）、头孢美唑 、头孢西丁钠、拉氧头孢 钠、头孢布烯、头孢噻啶 、头孢来星、头孢乙氰钠 、头孢匹林钠、头孢替坦 二钠、头孢尼西钠、头孢 雷特、头孢磺啶钠、头孢 沙定、头孢拉宗钠 14 分类非限制性使用抗感染药物限制性使用抗感染药物特殊使用抗感染药物 其它 内酰胺类 亚胺培南/西拉司丁钠氨曲南、美洛培南、帕 尼培南/倍他米隆 氨基 糖苷 类 庆大霉素、阿米卡星、链霉 素、新霉素局部制剂、小诺 米星（小诺霉素）、新霉素 、卡那霉素 奈替米星、核糖霉素、西索 米星、阿司米星、大观霉素 、利维霉素、地贝卡星、妥 布霉素、卡那霉素b 依替米星、巴龙霉素、 异帕米星 酰胺 醇类 氯霉素局部制剂甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕 榈氯霉素、氯霉素 大环 内脂 类 红霉素、琥乙红霉素、乙酰 螺旋霉素、乙酰吉他霉素、 罗红霉素、麦迪霉素 阿奇霉素、泰利霉素、地红 霉素、乙酰麦迪霉素、麦白 霉素、罗他霉素、竹桃霉素 、依托红霉素、交沙霉素、 克拉霉素、吉他霉素 四环 素类 强力霉素（多西环素）、土 霉素、金霉素、四环素 米诺霉素、美他环素、地 美环素、胍甲环素 15 分类非限制性使用抗感染药物限制性使用抗感染药物特殊使用抗感染药物 喹诺酮 类 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙 沙星、左氧氟沙星、吡哌酸 依诺沙星、洛美沙星、培氟 沙星、氟罗沙星、芦氟沙星 、司氟沙星、莫昔沙星、帕 珠沙星 加替沙星、司帕沙星 磺胺类磺胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑 片、柳氮磺吡啶、磺胺脒、 磺胺米隆、磺胺嘧啶银、磺 胺醋酰钠、磺胺嘧啶锌 复方磺胺甲噁唑针、磺胺二 甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、 磺胺异啞唑、磺胺苯吡唑、 磺胺间甲氧嘧啶、磺胺对甲 氧嘧啶、磺胺多辛、酞磺醋 胺、琥磺胺噻唑、酞磺胺噻 唑、磺胺林 甲氧苄 啶类 甲氧苄啶 糖肽类万古霉素去甲万古霉素、替考拉 宁 唑酮烷 类 利奈唑胺 16 分类非限制性使用抗感染药物限制性使用抗感染药物特殊使用抗感染药物 抗结 核药 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸 钠、利福喷丁、链霉素 利福定、利福霉素钠、利 福布丁、乙（丙）硫异烟 肼、异烟腙、氨硫脲、安 痨息、紫霉素、卷曲霉素 抗麻 风药 及抗 麻风 病反 应药 氨苯砜、苯丙砜醋氨苯砜、氯法齐明、硫 胺布新 沙立度胺 硝咪 唑类 甲硝唑替硝唑奥硝唑 呋喃 类 呋喃妥因、呋喃唑酮 17 分类非限制性使用抗感染药物限制性使用抗感染药物特殊使用抗感染药物 抗真 菌药 制霉菌素、复方土槿皮酊、 益康唑、克霉唑、灭癣酚、 西卡宁、咪康唑、灰黄霉素 、托萘酯、阿莫罗芬、环吡 酮胺、特比奈芬霜剂、萘替 芬、酮康唑片 氟胞嘧啶、氟康唑、美帕 曲星、伊曲康唑胶囊（口 服液）、特比奈芬片、伊 曲康唑、克念菌素 两性霉素b（脂质体） 、伊曲康唑针、硫化硒 其它 类 林可霉素、磷霉素、克林霉 素 多粘菌素、新生霉素、夫 西地酸钠、乌洛托品、孟 德立胺 多粘菌素b、多粘菌素e 、杆菌肽 18 2012整治方案要点 vi类切口手术 使用抗菌药物比例不超过30%， 用药时机：术前30分钟至2小时（剖宫产手术 除外：断脐后即给予抗菌药物 ）， 药物品种：腹股沟疝修补术（包括补片修补术 ）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜 检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切 除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上 不预防使用抗菌药物；。 年标准：以上个手术使用率，分；，分 。 19 外科感染预防与治疗的区分 v一些医院对预防用药与治疗性用药混淆 v预防采用高档、三代，疗程长，有“一包统揽” 之嫌 v把ssi与院内感染混淆 vi、ii、iii类切口划分不清 v对预防用药的各环节认识不足 用药时机 用药品种的针对性 简单定义：在切皮前使用为预防；切皮后使用都为治疗用药 20 二、预防ssi的bundle v ssi是指发生在外科手术部位的感染,以筋膜为界,其浅部是皮肤和皮下 组织感染,深部是肌肉,腔隙的感染。 v根据根据卫生部卫办医发【2008】48号文件围术期预防性用药 v术前0.51小时使用抗生素 24小时内停用抗生素 正确选择抗生素品种 v正确的脱毛方法 v手术期间给患者保暖 v围术期血糖控制正常水平 v缩短术前住院时间 v强制性向公众报告感染率 21 围术期预防性用药 2782例ssi的样本分析 v 给药时间 定义与描述 ssi发生率 早期手术前2-24小 时 3.8% 术前手术前2小时 0.6 术中手术开始后0- 3小时 1.4% 术后手术开始后3- 24小时 3.3% 0.6%0.6% 结论：抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时！结论：抗生素应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时！ 22 手术预防用药基本原则 v1）清洁手术范围： v 手术野为人体无菌部位，局部无炎症、 无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道 等人体与外界相通的器官。通常不需预防用抗菌 药。 v 仅在下列情况时可考虑预防用药 手 术范围大、时间长、污染机会增加； 手术涉 及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者； 异物植入手术；高龄、或免疫缺陷者等高 危人群。 23 外科手术预防用药基本原则 v2）清洁-污染手术范围： v 上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或 经以上器官的手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手 术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药。 v3）污染手术范围： v 由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤 未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用 抗菌药。 v4）术前已存在细菌性感染的手术，属抗菌药治疗性应用， 不属预防应用范畴。 24 外科预防用抗菌药的选择及给 方法 v1）抗生素的选择： v为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。 v预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可 能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对 大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。 v选用的抗菌药必须是疗效肯定、安全、使用方便 及价格相对较低的品种。 25 外科预防用抗菌药的选择及给 方法 v2）给药方法： v接受清洁手术者，在术前0.51小时内给药，或 麻醉开始时给药(静脉给药可在术前0.5小时，肌注在 术前0.51小时)。 v如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500ml) ，可在手术中给予第2剂(使用长半衰期抗菌药者除外) 。 v总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延 长至48小时。 26 外科预防用抗菌药的选择及给 方法 v3）用药疗程： v手术时间较短(30% 限制级：送检率50%; 特殊级： 80% 计算方法： 有微生物标本采样送检的病例数为分子，送检率=抗菌药 物使用前微生物检验样本送检的病例数/使用限制使用级 抗菌药物病例数数100%。 30 送检率的定义：指在经验性治疗前，医 生推测各种病原体所进行的相关检测, 内容包括：无菌体液涂片、合格标本细 菌检查、肺炎链球菌抗体、军团菌抗体 、真菌涂片、gm试验 （6项） 不列入送检率计算的项目 支原体、衣原体抗原抗体试验 31 v 细菌耐药与对策 32 多重耐药菌(multiple resistant bacteria) v v 多重耐药菌(multiple resistant bacteria)是 指有多重耐药性的病原菌。multiresistance可 以翻译成多药耐药性、多重耐药性、其定义为 一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素 、 内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药 ，而不是同一类三种。 33 泛耐药菌(pan resistant bacteria) v 泛耐药菌(pan resistant bacteria) 是指对除 黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的 非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食 假单胞菌属等， 对几乎所有类抗菌素耐药。比 如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢 菌素、碳青霉烯 、四环素类、氟奎诺酮及磺胺 类等耐药。 34 2010年中国chinet细菌耐药性监 测（1） v 2010年112月收集各医院临床分离菌共 47 850株,其中革兰阳性菌13 568株,占28.4%, 革兰阴性菌34 282株,占71.6%。金葡菌和凝固 酶阴性葡萄球菌(cns)中甲氧西林耐药株平均 为51.7%和71.6%。葡萄球菌属中甲氧西林耐 药株对内酰胺类抗生素和其他测试药的耐药 率显著高于甲氧西林敏感株,mrsa中分别有 73.9%、63.2%的菌株对磺胺甲噁唑-甲氧苄啶 、磷霉素呈现敏感;mrcns中分别有87.8%、 68.7%的菌株对利福平、磷霉素敏感。 35 2010年中国chinet细菌耐药性监 测（2） v 未发现万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药 株,但首次出现少数凝固酶阴性葡萄球菌对利奈 唑胺中介株,主要为溶血葡萄球菌。肠球菌属中 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐 药率低于屎肠球菌,两者中均有少数万古霉素耐 药株,根据表型推测多数为vana型耐药。肺炎 链球菌非脑膜炎株成人组中pssp较2009年略 有降低,prsp的检出率有所上升。 36 2010年中国chinet细菌耐药性监 测（3） v 部分大肠埃希菌、克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌和产 酸克雷伯菌)中产esbls株分别平均为56.2%和43.6% 。肠杆菌科细菌中产esbls株对所测试抗菌药物的耐 药率均比非产esbls株高。肠杆菌科细菌对碳青霉烯 类抗生素仍高度敏感,总耐药率6%。不动杆菌属(鲍曼 不动杆菌占86.8%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分 别为57.1%和58.3%。与2009年相比肺炎克雷伯菌和 鲍曼不动杆菌中的泛耐药株数显著增多。结论细菌耐 药性仍呈增长趋势,对临床构成严重威胁。 37 卫生部抗菌药物临床应用管理办 法 v医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐 药预警机制，并采取下列相应措施： （一）主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物 ，应当及时将预警信息通报本机构医务人员； （二）主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物 ，应当慎重经验用药； （三）主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物 ，应当参照药敏试验结果选用； （四）主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物 ，应当暂停针对此目标细菌的临床应用，根据追踪细 菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用。 38 我院2012年1-2季度大肠埃希菌耐 药率 39 我院2012年1-2季度肺炎克雷伯菌菌耐 药率 40 41 42 43 44 45 卫生部抗菌药物临床应用管理办 法 v医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐 药预警机制，并采取下列相应措施： （一）主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物 ，应当及时将预警信息通报本机构医务人员； （二）主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物 ，应当慎重经验用药； （三）主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物 ，应当参照药敏试验结果选用； （四）主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物 ，应当暂停针对此目标细菌的临床应用，根据追踪细 菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用。 46 *gonglu47 肠球菌属 mrsa mrse 万古霉素 vrevre vrsavrsa vrsevrse 使用增加 g+球菌问题 产esbls 克雷白菌属 大肠杆菌 碳青霉烯类 使用增加 绿脓杆菌耐药绿脓杆菌耐药 不动杆菌耐药不动杆菌耐药 g-杆菌问题 真菌感染真菌感染 过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题 47 *gonglu48 mdr病原体的治疗要点和推 荐 1.如果绿脓杆菌肺炎明确，推荐采用联合治疗， 主要是因为单药治疗耐药发生率很高。虽然联 合治疗不一定能预防耐药发生，但联合治疗主 要是为了避免不合理以及无效治疗（ii类证据 ）。 2.如果存在不动杆菌属感染，最有效的药物是碳 青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素。目前还没有资 料表明联合治疗可以改善临床结果（ii类证据 ）。 3.如果分离出esbl+肠杆菌科，则应该避免单一使 用三代头孢，最有效的药物是碳青霉烯类（ii 类证据）。 48 *gonglu49 mdr病原体的治疗要点和 推荐 4.对于mdr g-菌肺炎，可以考虑吸入氨基糖甙类或多粘 菌素，尤其是对全身用药无改善者（ii类证据）。有 关这种治疗还需要更多的研究。 5.根据两项前瞻性研究的分析和推荐，利奈唑胺（唑烷 酮类抗菌药）可以作为治疗mrsa vap时万古霉素的替 代药物（ii类证据）。如果患者合并肾功能不全或者 合并使用其它肾毒性药物，也可推荐使用利奈唑胺（ 唑烷酮类抗菌药），但还需要更多的资料证实（ii类 证据）。 6.限制抗生素的使用可以减少特异性耐药菌感染的发生 。抗生素的异质性，包括抗生素的循环使用，能够从 整体上减少耐药的发生率。然而，关于这种方法的远 期影响还不清楚（ii类证据）。 49 降阶梯治疗(de-escalation therapy) 是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治 疗策略。该策略包括两个阶段： v第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患 者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功 能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数； v第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减 少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。 50 特性 v开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌药 ，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染 的病菌。 v在用药4872小时，当病情得到控制、临床症 状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查 和药敏的结果，调整抗菌药的使用，使之更具 有针对性。 51 用强效抗菌药的目的 v 阻断感染的进展及由此引发的多器官功能 不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及 其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性 的抗生素，以减轻起始广谱抗菌药治疗的压力 ，这就是降阶梯疗法全部含义。 52 适应降阶梯治疗患者 v重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克） v存在危险因素（曾接受抗菌药物治疗、住院时间长 、机械通气） v具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高 者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者） v由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎 v高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险 因素 53 v 危及生命的体征包括：1、意识障碍2、呼吸 频率30次/分3、动脉血氧分压60mmhg、4、 sdpmic：血药浓度超过mic的维持时间。 tmic%tmic% = = tmic 给药间隔 vtmic%： 血药浓度超过mic 的维持时间与给药间 隔时间的比值，即： tmic 给药间隔 mic9 0 浓度 59 抗菌药物抗菌药物按按pk/pdpk/pd分分类类 第一大类：时间依赖杀菌作用第一大类：时间依赖杀菌作用 l l 持续后效应持续后效应- -无或轻、中度；无或轻、中度； l l -内酰胺类内酰胺类 ( (青霉素类、头孢菌素、氨曲青霉素类、头孢菌素、氨曲 南、碳烯类南、碳烯类) )，克林霉素和大环内脂类、四，克林霉素和大环内脂类、四 环素、链霉素、万古霉素；环素、链霉素、万古霉素； l l 在在mic 4-5mic 4-5倍时杀菌率即处于饱和；倍时杀菌率即处于饱和； l l 杀菌范围主要依赖于接触时间；杀菌范围主要依赖于接触时间； l l 血药浓度超过血药浓度超过micmic时间（时间（tmic)tmic)是与临是与临 床疗效相关的主要参数。床疗效相关的主要参数。 60 tmic 模式图 时间（h） 抗菌抗菌micmic ttmicmic 血药浓度（血药浓度（mg/lmg/l） tmic 给药间隔给药间隔 (h)(h) x 100% = x 100% = ? ? 药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线 t t micmic(h)(h) t t micmic大于给药间隔的 大于给药间隔的40%40%， 则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗效的临床疗效 61 时间依赖型抗菌 药 当tmic 4050%，即血药浓度达到 或超过mic的时间达到两次给药间隔的40-50% ，细菌清除率可达85%以上。 62 抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类 第二大类：浓度依赖杀菌作用药物第二大类：浓度依赖杀菌作用药物 l l 持续后效应；持续后效应； l l 氨基糖苷类和氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑；喹诺酮类，甲硝唑； l l 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越投药目标达到最大药物接触，药物浓度越 高，杀菌率及杀菌范围也越大；高，杀菌率及杀菌范围也越大； l l 2424小时小时aucauc（浓度时间曲线下面积（浓度时间曲线下面积)/mic)/mic 、峰浓度、峰浓度/mic/mic是疗效相关的主要参数。是疗效相关的主要参数。 63 v特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超 过mic的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维 持一段时间。 v氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素b 属于此型。 v体内外研究证明cmax/mic为10左右为最佳治疗参 数 v对革兰阳性、阴性菌均具有pae（0.757.5hr）。 第二大类: 浓度依赖性抗生素 64 v低浓度易诱导适应性耐药 v高浓度不易选择耐药 v高剂量少次数给药可避免耐药 v如氨基糖苷类应一日一次给药 v如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次 浓度依赖性抗生素特点 65 时间与浓度依赖性抗菌药物的 区分 特点与分类类代表药药物投药药方法 时间时间 依赖赖 杀杀菌作用非浓浓度依 赖赖 无pae 青霉素类类 第一、二、三代头孢头孢 菌素，氨曲南 缩缩短投药间药间 隔，尽量 延长药长药 物浓浓度超过过 mic时间时间 浓浓度依赖赖 杀杀菌作用浓浓度依赖赖 有较较好pae 氨基糖苷类类 喹诺酮类喹诺酮类 提高血药浓药浓 度，延长长投 药间药间 隔时间时间 ，可每日 应应 用一次（氨基糖苷类类） 介于二者之间间 杀杀菌作用非浓浓度依 赖赖 有一定pae 碳青霉烯类烯类 ，第四代 头孢头孢 菌素，大环环内酯酯 ，林可霉素，万古霉 素 介于二者之间间 66 mic -内酰胺类一日内酰胺类一日1 1次给药或一日多次给药次给药或一日多次给药 tmictmic示意图示意图 67 若根据正确pk/pd给药，给药剂量减少，而临床疗效明显提高 j infect chemother (2009) 15:1317 针对g-菌感染，碳青霉烯类的tmic%应该为 50%以上，重度感染应60%以上 68 69 抗菌药物按结构分类及特点 v 内酰胺类 利福霉素 青霉素类 磺胺类 头孢菌素类 其它类：头酶素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类 v氨基糖甙类 v喹诺酮类 v大环内酯类 v多肽类 v四环素类 v氯霉素类 70 一、-内酰胺类抗生素 （一）青霉素类 1. 青霉素g、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素v 等。 多种g+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球 菌、 白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺 旋体等感染， 脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。 支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌 等耐药。 71 常用抗菌药物的特点及应用 一、-内酰胺类抗生素 （一）青霉素类 2.耐青霉素酶青霉素类 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 。 对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素 酶株有作用 限用于产青霉素酶 并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。 3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。 对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。 72 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类： 1) 羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。 2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林 对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。 用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。 5. 主要作用于g-杆菌的青霉素类： 美西林、匹美西林。 对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用， 对g+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性 73 (二)头孢菌素类（ cephalosporins） 抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少等 第1代头孢菌素 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。 对青霉素酶稳定， g+球菌（包括产青霉素酶mssa）和某些g-菌所致感染。 可被g-杆菌内酰胺酶所破坏， 第2代头孢菌素 头孢呋辛（酯）、头孢克洛、头孢替安、头孢丙烯等 抗g-杆菌 g+球菌 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等抗菌活性差。 74 第3代头孢菌素 对多种-内酰胺酶稳定 头孢哌酮、头孢他啶、头孢地嗪、头孢三嗪、头孢唑肟、头孢噻肟 头孢吡兰、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢米诺、头孢唑兰 g-杆菌、肠杆菌科细菌引起的严重全身感染， 病原菌尚未查明的严重感染作为经验用药 头孢哌酮、头孢他啶治疗铜绿假单胞菌感染 头孢地嗪增强免疫力，头孢米诺对厌氧菌作用强， 头孢三嗪、地嗪长半衰期 对球菌、对厌氧菌的作用仍不理想，难辨梭状芽胞杆菌无效。 75 第4代头孢菌素 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢立定等 抗菌谱和活性适应证与第3代基本相似，对g+球菌作用增强， 对 mrsa 和厌氧菌作用仍不理想； 对-内酰胺酶比3代头孢菌素更稳定， 对tem-4、shv-2、shv-3、shv-4等 esbls 仍不稳定 肠杆菌属等产生1型内酰胺酶稳定性好！ 76 头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较 头孢 菌素 分类 抗菌活性对对-内酰酰胺酶的稳稳定性 对对g+菌对对g菌金葡菌g杆菌 第1代+ 第2代+ 第3代+ + * 第4代+ +*+ * 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性 77 头霉素类（类二代） 头孢西丁、头孢美唑 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差 氧头孢烯类（类三代） 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 不宜用于铜绿假单胞菌感染 单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等g-杆菌，窄谱，耐酶 其他内酰胺类 78 碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱 多重耐药菌引起的严重感染 （泰能） 对酶稳定 （但对mrsa、屎肠球菌、 美罗培南（美平） 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 帕尼培南 (克倍宁) 窄食单胞菌效差） 厄他培南(怡万之) 比阿培南(安信) 其他内酰胺类 79 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 imipenem meropenem panipene g+菌 + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳定 稳定性 中枢毒性 + + + 80 内酰胺酶抑制剂和内酰胺类复方制剂 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 对质粒介导的内酰胺酶有强大抑制作用 克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的 i 型内酰胺酶的抑制作用甚差 他唑巴坦对部分染色体介导的内酰胺酶有抑制作用 替卡西林/ 阿莫西林 / 氨苄西林 + 克拉维酸 头孢派酮 / 氨苄西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦 哌拉西林+他唑巴坦 81 链霉素、阿米卡星、奈替米星、依替米星、新霉素、卡那霉素、 巴龙霉素、庆大霉素、核糖霉素、小诺米星、妥布霉素、大观霉 素等。 主要抗需氧和兼性厌氧的g-杆菌及葡萄球菌 链霉素 结核、波浪热及某些心内膜炎 庆大霉素 g-杆菌感染 妥布霉素 抗铜绿假单胞菌 阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效 奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差， 但耳、毒性较低 细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药 二、氨基糖苷类临床应用 82 第一代：萘啶酸 抗菌谱窄、不良反应多。 第二代：吡哌酸 对g-杆菌有效，肠道和泌尿道感染的治疗。 第三代： 诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、 司帕沙星、妥舒沙星等； 第四代：莫西沙星、加替沙星 喹诺酮类 83 抗菌谱广，对多数肠杆菌科具强大抗菌活性 多数对球菌仅具中等活性；对厌氧菌作用差 。 “呼吸喹诺酮”左氧氟沙星、莫西沙 星、加替沙星 对g+球菌、厌氧菌以及衣原体、支原体、 军团菌抗菌作用显著增强。 对一部分-内酰胺类耐药的细菌也有效。 喹诺酮类 84 红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、交沙霉素、 地红霉素、乙酰螺旋霉素等。 红霉素 抗菌谱窄（g+、厌氧菌）等与青霉素相似 非典型致病菌！ 罗红霉素 抗菌活性强，（为红霉素的4-6倍） 组织分布广泛，胃肠道反应少 克拉霉素 抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高，半衰期41h （肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞） 大环内酯类 85 林可霉素与克林霉素 克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强 48倍 用于葡萄球菌等g+球菌感染和厌氧菌感染。 在骨组织中浓度较高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化脓性关节炎。 适用于对青霉素类和头孢菌素类过敏者的 各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。 细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药， 林可霉素类不宜与大环内酯类合用。 86 多肽类 万古霉素、去甲万古霉素： 对各种g+球菌及杆菌强大抗菌作用，mrsa、mrse及肠球菌 、艰难梭菌亦有良好作用。 治疗严重g+球菌感染，败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等， 艰难梭菌引起的假膜性肠炎。 耳毒性，肾毒性、红人综合征、血栓性静脉炎。 肾功能不全者、老年人应慎用，新生儿与早产儿不宜选用。 87 多肽类 替考拉宁(壁霉素) 对大多数金葡菌(包括mrsa)、肠球菌及艰难梭菌作用优于万古霉素，对表 皮葡萄球菌的作用与万古霉素相似。 1次/日，耳、肾毒性少见。 利奈唑胺（斯沃）：恶唑烷酮类 适应征：由mrsa引起的复杂性皮肤感染、mrsa引起的院内获得性肺炎（hap） 、屎肠球菌感染并发的菌血症、mrsa引起社区获得性肺炎（cap）并发的菌血 症等。 第1个获准用于治疗万古霉素耐药肠球菌（vre）、vrsa的抗生素，对厌氧菌包 括部分脆弱拟杆菌、结核杆菌及其他分枝杆菌亦有良好的抗菌作用。 600mg 静脉滴注, q12h 10-14d 88 v利奈唑胺在下列情况下可作为万古霉素治疗mrsa 的的替代药 v1、肾功能减退者，高龄患者(65岁以上)；2、无静 脉通路必须口服者；3、门诊治疗患者；4、病原菌的 万古霉素mic1mg/l，或hvisa或visa所致感染；5 、不耐受糖肽类抗生素者。 v疗程不宜超过28d，疗程长可发生骨髓抑制、视神 经炎。周围神经炎、乳酸酸中毒等严重不良反应。 89 磺胺类及甲氧苄啶(tmp) 抗菌谱广，对g+球菌和肠杆菌科细菌作用好。 mrsa、嗜麦芽窄食单胞菌和肺孢子菌感染。 90 四环素类 四环素(tetracylin)， 甲烯土霉素(methacycline)， 米诺环素(minocylin)， 金霉素(chlortetracyline)， 强力霉素(doxycyline)，（多西环素 ） 土霉素(oxytetracyline) 91 1.四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病： (1)立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性 斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次 体肺炎和q热; (2)支原体感染如支原体肺炎、溶脲脲原体所致 的尿道炎等; (3)衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉 热、性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染等 ； 一、适应证 92 (4)回归热螺旋体所致的回归热; (5)布鲁菌病(需与氨基糖苷类联合应用 ); (6)霍乱; (7)土拉热杆菌所致的兔热病; (8)鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫。 2.四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的 破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病、非 淋菌性尿道炎和钩端螺旋体病的治疗。 3.也可用于炎症反应显著座疮的治疗。 4.人粒细胞无形体病。一种新发传染病 93 替加环素-1 v替加环素tigecycline商品名tygaciltm( 美国惠氏药物公司开发)是一种新型的广谱活 性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环 素类中的首个药品，美国食品药品管理局（ fda）于2005年6月批准上市的新药 94 替加环素2 适应症 v基于目前的体外药敏结果和临床应用经验，存在以下情况时可考虑给予 经验性替加环素治疗： v（1）存在耐药菌感染高危因素，尤其是多重耐药菌复数菌感染（除外 铜绿假单胞菌感染），其中有耐药阳性菌、阴性菌或厌氧菌合并感染；如 有病原学证实的mrsa和多重耐药菌-革兰阴性菌混合感染（非假单胞菌属 、变形杆菌属、普罗威登菌和摩根菌属）时为甚。（2）肾功能损伤或有损 伤风险的患者出现mrsa感染时，可考虑将其作为替代治疗选择。（3）耐 万古肠球菌感染。（4）多重耐药阴性菌院内感染后抗生素治疗效果不佳， 需要覆盖mrsa治疗时。（5）其他广谱抗生素治疗无效时的非假单胞菌属 感染。（6）-内酰氨类抗生素过敏的患者，经药敏证实感染的病原体对替 加环素敏感时。（7）严重感染情况下，尤其产碳青霉烯酶的阴性菌感染时 ，可联合其他抗生素治疗。 95 经验用药与目标用药 96 v患者 王xx， 女 、 64岁、农民，沧州市沧县崔尔庄人。 v入院时间:2013-06-18 16：40 v 主诉：发热伴喘息2天 v 现病史：患者于入院2天前无明显诱因发热，体温不详，进食少，伴 有喘息，痰多，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等，门诊以“发热原因 待查”收入院。 v v 既往史：既往脑出血病史3年，脑梗死病史1年，植物生存状态，高 血压病史10年，最高170/？mmhg，未规律用药，血压控制不理想，糖尿 病病史10余年，冠心病-房颤、高脂血症。否认气管炎病史，否认结核、肝 炎等传染病史，否认头外伤、开颅手术史，否认输血史，无食物及药物过 敏史。 97 v体 格 检 查 v t 36.7 p 80次/分 r 18次/分 bp 120/80mmhg v 神情、失语，双肺散在干湿罗音 v 血常规：白细胞:6.43109/l、中性粒细胞百分比 :79.28%、 血红蛋白:106.4g/l、血小板 :111.91