重症出凝血疾病课件

* 重症医学常见出凝血疾病 n主诉：牙龈感染并出血2周，加重2日。 n 现病史：患者于2周前无诱因出现牙周感染并出血，周身 无力伴发热1日。2日前洗牙治疗后牙龈出血不止，伴咳痰 带血，黑便，皮肤散在出血点。2015-4-9于北京清华长庚 医院就诊，化验血常规： WBC:1.3*109/L,HGB:82g/L,PLT:23*109/L， APTT:29.2S,FIB:0.93g/L。镜检见幼稚细胞及Auer小体。 我院门诊就诊，以“急性白血病”收入院。 CASE 1 n主诉：全身多发淋巴结肿大伴乏力、盗汗2个月，发现 白细胞增高1天。 n现病史：患者颈部多发淋巴结肿大伴乏力、盗汗、低 热2个月，于外地抗结核治疗后无好转，于肿瘤医院查 淋巴结活检示淋巴造血系统肿瘤，6.17血常规提示 WBC 138*109/L，Hgb 73g/L，Plt 16*109/L，遂来 诊。 CASE 2 CASE 3 n主诉：反复血尿、消化道出血及牙龈出血4月 余。 n今日就诊于血液科门诊，转入我科。目前双下 肢多发部位血肿，不能行走，头顶部少许出血 ，牙龈出血。 nPE: 先天性失明。全身散在瘀斑及出血点，头 顶部少许出血点，双下肢膝关节、踝关节周围 可见瘀斑，活动受限。 n主诉：便血10天余。 n现病史：无诱因出现乏力、便血，为暗红色血 便，3-4次/日，量约200ml，伴心悸、气短，无 呕血。 n既往史：再障，格林巴利，心脏换瓣术后。否 认药敏史。 nPE：神清，贫血貌。双肺呼吸音低，未及干湿 啰音。心律齐。腹膨隆，脐疝，腹软，无压痛 、反跳痛及肌紧张。肠鸣音活跃。双下肢不肿 。 CASE 4 n主诉：腹痛半天 n现病史：半天前无明显诱因出现剑突下疼痛， 为持续性胀痛，腹痛位置不固定，左下腹及脐 周部有胀痛，伴恶心、呕吐，无发热，近2天 未排气、排便。就诊于外院查血象不高，D- Dimer升高，胸腹部CT“未见明显异常”。 CASE 5 腹部CT n腹主动脉内多发血栓形成，腹主动脉远 段、双侧髂总动脉及髂外动脉、右侧髂 内动脉、左肾动脉、肠系膜上动脉及腹 腔干近段管腔闭塞。 CASE 6 n主诉：胸背部撕裂样疼痛半天。 n现病史：半天前无明显诱因出现胸背部撕裂样疼痛 ，于潞河医院就诊，行CT检查提示胸腹主动脉夹层 stanford B型，胸主动脉支架植入术后。 n既往史：2009年因“胸主动脉夹层”于安贞医院行支 架植入，术后未规律复查，近5年来无不适主诉。 n查体：BP （右）101/60mmHg （左） 70/50mmHg，余查体无异常。 n主诉：间断胸部不适2个月。 n现病史：2个月前出现间断胸部不适，表现为酸胀感 ，于活动后加重，持续几分钟后好转，5天前加重， 每次持续1小时，伴心悸，无胸痛、发热，无恶心、 呕吐。外院查PLT 4109/L，TnI 13ng/ml。 n既往：糖尿病，高血压，否认药物过敏史。 n查体：全身可见散在淤斑，余无异常。 CASE 7 CASE 8 n主诉：喘憋2-3年，加重6天。 n现病史：患者近2-3年间断喘憋，夜间为著，未予特殊 处理。近6天喘憋加重，伴咳嗽、咳黄痰，无发热，就 诊于外院发现心脏扩大、心包积液、右下肢静脉血栓形 成、血小板减少、肺动脉高压，考虑肺栓塞、心衰、血 小板减少，现为进一步诊治转入我院。 n既往史：否认其他慢性病史，对阿司匹林过敏。 n查体：神清，精神差，双肺可及少量湿啰音，心律齐， P2A2，腹膨隆，平脐至脐下三横指带状分布皮肤变 硬，双下肢皮肤变硬。 重症医学常见出凝血疾病 Beverley Hunt. N Engl J Med 2014, 847-859 ICU病人出血疾病常见原因 血小板减少症诊断流程 Beverley Hunt. N Engl J Med 2014, 847-859 血血 栓栓 形形 成成 机机 制制 “血栓、栓塞、纤维蛋白原血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的的命名人德国的RudolfRudolf Virchow Virchow教授教授 于于18561856年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成年提出血栓形成三大要素：血管壁损伤、血流异常、血液成 分异常。该理论至今仍被分异常。该理论至今仍被认可。认可。 World Thrombosis Day 10月13日世界血栓日 * ISTH/SSC对DIC的定义 nDIC是由不同原因引起的以失控的（不能局限）血管内凝 血激活（纤维蛋白产物生成）为特征的一种获得性综合征 。它起源于微血管系统并造成微血管系统损害，严重时造 成脏器功能失常。 nDIC is an acquired syndrome characterised by the intravascular activation of coagulation with loss of localisation arising from different causes. It can originate from and cause damage to the microvasculature, which if sufficiently severe, can produce organ dysfunction. Thromb Haemost 2001;86:132730. DIC的病因 急性感染 妊娠并发症 恶性肿瘤 血液疾病 大量组织损伤 Mortality nDIC-Death Is Coming. n病死率 3186%, 不管是否使用肝素 n相关因素: n潜在疾病 n器官功能不全的程度 n出凝血功能衰竭的程度 n高龄 DIC分型 n凝血活化的不同程度和时限，决定了DIC的不 同临床表现。 n急性 /亚急性DIC：常发生于感染、产科并 发症（羊水栓塞、胎盘早剥）、恶性肿瘤（ AL）、组织损伤。 n慢性DIC：常见于实体肿瘤、死胎综合征、 局限性血管内凝血（动脉瘤、血管瘤）、进 展性肝病。 DIC的本质是凝血功能异常 血液凝固性先升高-表现为微血栓形成 再转变为血液凝固性降低-表现为出血 Classification of DIC types Hideo Wada. J Inten Care，2014 2(15)，2-8 DIC发生机制 nDIC的主要发病机制： n2个关键酶：凝血酶和纤溶酶。 n失控的、过多的凝血酶（Thrombin）和纤维 蛋白生成，进而引起继发性纤溶亢进。 DIC发生机制 生理性抗凝系统功能下调 nTFPI: TFPI轻度减少或增高。实验中应用TFPI抑制TF -VIIa途径能完全阻断凝血酶生成和纤维蛋白沉着。 nAT-III: AT-III被消耗且合成减少。严重感染时血浆AT -III水平低于30%时有较高死亡率。 nAPC系统: 严重感染时PC消耗增加、合成减少；TM表 达下调亦阻止了PC活化，游离PS水平也降低。 潜在疾病 凝血系统活化 凝血酶形成 DIC的启动因素 nSepsis、Cancer、Trauma、Obstetrical complications: TF nLiver Disease: AT-III、PC/PS nSepsis: TM、PC nPregnancy: PS nAPL、Amniotic Fluid Embolism、 Prostate Cancer: Plasmin APL的DIC发生 nAPL细胞中有以下成分： nTF、活化蛋白酶：可致凝血酶过多生成。 nu-PA、t-PA使纤溶酶活性增加，而PAI、2- 抗纤溶酶活性下降。 n化疗引起APL细胞溶解可加重DIC和出血。 nDIC is present in more than 90% of patients with APL. DIC的病理生理 1. 广泛的凝血激活是DIC的特征，它造成血管内 纤维蛋白形成、最终引起小血管和中等血管的 血栓栓塞。 2. 血管内凝血可危及器官的血液供应、血液动力 学及代谢失常，由此造成微循环衰竭和多脏器 衰竭（MOF）。 3. 血小板和凝血蛋白的不断消耗可引起严重出血 。出血可能是DIC患者的突出表现，这造成治 疗决策的复杂化。 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期 纤溶 系统 激活， 凝血酶 微血栓形成 凝血系统激活的同 时纤溶系统也被激 活；凝血因子和血 小板消耗； 纤溶系统继发性激 活，纤溶酶大量生 成；FDP产生； LAB TEST 凝固性 升高降低降低 凝血时间 血小板粘附性 血小板，Fg 凝血酶原时间延长 凝血时间延长 血小板 ，Fg , FDP，3P试验阳性 凝血酶时间延长 高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶 亢进期可以部分交叉。 DIC分期 DIC前状态（ Pre-DIC ） nPre-DIC was defined as the state within a week before the onset of DIC. n是指在基础病因下，体内凝血纤溶系统发生一系 列变化，但是尚未出现典型DIC症状及体征，或 尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态。 n其特点是血液呈高凝状态，PLT活化，凝血过程 启动但尚无广泛微血栓形成，纤溶过程尚未或刚 刚启动，PLT、凝血因子的消耗不明显，此时如 果能够及时识别，对DIC的防治具有重要意义。 DIC临床表现 1.出血表现：77.3% 2.肾损害：46.4% 3.呼吸道表现： 42.2% 4.肝损害：39.5% 5.休克：34.5% 6.CNS表现：22.8% 7.血栓栓塞：22.2% 8.肢端苍白：6.8% Williams Hematology-6th Edition DIC出血的临床特点 广泛、多个部位出血，不能 用原发疾病解释； 常伴有DIC的其它临床表现 ，如休克等； 常规的止血药无效 微血管栓塞 组织器官血栓发生率% 皮肤70 肺50 肾50 垂体后叶50 肾上腺30 心脏20 DIC的实验室检查 n凝血酶生成标志物 nD-dimer n3P test nFibrin monomer nFibrinopeptide A nProthrombin fragment 1+2 (F1+2) nTAT n凝血因子和血小板消耗的筛查 nPT nAPTT nTT nFibrinogen nPlatelet count n其他辅助检查 nFDP nELT nAT-III nFactor V/VIII n2-Antiplasmin 血小板： 1血小板数量减少：发生率90100%，呈进行性下降。 2血小板功能异常：发生率5090%，聚集、凝血 活性、粘附等功能均降低。 3血小板释放及代谢产物增加：PF-4等增加。 凝血因子： 1纤维蛋白原减低，发生率7080%，2%。 2抗凝血酶（AT-）活性下降。 3蛋白C（PC）活性下降，发生率86%。 nLAB检查繁多，如何选择？ n回归原始 荟萃分析发现：诊断项目出现异常的概率，由 高到低为：PLT下降，FDP/D-Dimer升高，PT 延长，APTT延长，纤维蛋白原降低。 FDP/D-Dimer是反应继发性纤维蛋白溶解亢进的 指标，FDP是纤维蛋白原和交联纤维蛋白单体 的降解产物，D-Dimer仅为交联纤维蛋白单体 的降解产物，对诊断DIC更特异。 DIC的诊断标准 1. 临床表现 2. 实验室指标 临床表现 1、存在易于引起DIC的基础疾病 如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 2、有下列2项以上临床表现 n多发性出血倾向。 n不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。 n多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜 栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。 n抗凝治疗有效。 实验室主要标准 （同时有以下3项以上异常） 1. Plt4g/L。 3. 3P(+)或血浆FDP20mg/L，或D-Dimer升高。 4. PT缩短或延长3s以上或呈动态变化，或APTT延长10s以上。 5.对疑难病例可查： 1）AT-III含量及活性降低； 2）因子VIII:C活性40mg/L。 4. PT缩短或延长3s以上或呈动态变化 。 5. 周围血破碎红细胞2%。 2012 SISET 科学的进展是十分缓慢 的，需要爬行才能从一 点到达另一点。 丁尼生 Taylor FB et al. Thromb Haemost. 2001, (86)，1327-1330 敏感性 91%， 特异度97%， 分值与预后正 相关 DIC的诊断本质上是基于临床，结合实验室检查综合分析得出 白血病并发DIC的实验室标准 1. 血小板计数低于50109/L或进行性下降，或血 小板活化、代谢产物水平升高。 2. 血浆Fib含量40mg/L或D-Dimer水平显 著升高。 4. PT缩短或延长3s以上或呈动态变化。 5. 纤溶酶原含量及活性降低。 肝病合并DIC的实验室标准 1. 血小板60mg/L或D-Dimer水平升高。 鉴别诊断 DIC与重症肝病的鉴别 DIC与TTP的鉴别 诊断TTPHUSHELLPDIC 中枢神经系统症状 +/-+/-+/- 肾损害+/-+/- 发热+/-/+-+/- 肝损害+/-+/-+/- 高血压-/+/-+/- 溶血+ 血小板减少+ 凝血异常 -+/-+ 张之南等 血液病学第2版 N Engl J Med, 2002. 347(8): p. 589-600. TTP HUS DIC的治疗 DIC治疗的总原则和目的 n去除产生DIC的基础疾病及诱因 n适当的支持治疗 n恢复正常血小板及血浆凝血因子水平 n阻断血管内凝血和继发纤溶亢进过程 治疗基础疾病及消除诱因 n原发病的治疗是终止DIC病理过程的关键。实践表明 ，凡是病因能够迅速去除或控制的患者，DIC也易于 纠正；相反，基础疾病未去除或难以去除患者，DIC 常难以控制、预后不佳。 n某些诱因是促发DIC的重要因素，如休克、缺氧、酸 中毒、电解质失衡等，积极消除这些诱因有利于DIC 的控制。 替代支持治疗 n关于替代治疗可能“火上加油（ fuel on the fire ）”的说 法并无根据。 n替代治疗对于血小板（1.0g/L，PT、APTT 得到纠正。 n血小板：使Plt升至2030109/L，如果 对患者进行创伤性检查或治疗则需要更 多输注。 n其它：纤维蛋白原、凝血酶原复合物（ PCC）、rhFVIIa. 重建凝血、纤溶的动态平衡 抗凝疗法 肝素 n指征：能迅速除去病因的DIC n原则：宜早不宜晚 n剂量：遵循个体化原则 n无效时考虑：病因未去除、AT- 减少 n慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功 能不全 nHeparin has been used historically as a treatment for DIC with various outcomes in different clinical situations, but there is little evidence that heparin reverses organ dysfunction. nJMHW approved the LMWH dalteparin for use in DIC ， significantly reduced organ failure and higher safety than the unfractionated version. nIn patients with high risk of bleeding, unfractionated heparin may be considered due to its shorter