疫苗的研制与使用-陈海平.ppt

国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的研制及使用 中国生物技术股份有限公司 医学事务部 陈海平 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 内容 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 内容 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的适用人群 接种人群： 健康人 大部分是儿童 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的分类 l 细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括： 减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等 灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等 亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等 重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的分类 l 病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括 ： 减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等 灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等 亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等 重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗流通过程的分类 第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府 的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自 治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗， 以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种 或者群体性预防接种所使用的疫苗。 第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 1978197820022002 20072007 卡介苗 脊髓灰质炎疫苗 百白破疫苗 白破疫苗 麻疹疫苗 5 6 14 卡介苗 脊髓灰质炎疫苗 百白破疫苗 白破疫苗 麻疹疫苗 乙肝疫苗 卡介苗 脊髓灰质炎疫苗 无细胞百白破疫苗 白破疫苗 麻疹疫苗 乙肝疫苗 麻腮风疫苗 乙脑疫苗 A群流脑疫苗 A+C群流脑疫苗 甲肝疫苗 出血热疫苗* 炭疽疫苗* 钩体疫苗* 随着国家扩大免疫规划，一二类苗品种的变化 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 关于二类替代一类苗的问题 合理的替代： IPV替代OPV：建议免疫程序是2+1，有些地方为3 剂次的IPV。 DPTa的替代：3价苗、4联苗和5联苗。 存有疑问的替代： 流脑A+C多糖疫苗、7价肺炎疫苗 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 7价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型 23价肺炎血清型 覆盖率85-90% 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 内容 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管 状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（1） 总体情况： 我国在1951年才产生第一部生物制品技术法规，与美国政府对疫苗的 技术监管相比，两者之间相差了50年。但是，在我国政府和疫苗制造 行业的共同努力下，尤其是经过近20年的快速发展，如今，我国疫苗 质量标准与国外的差距已大大缩小，在安全性和有效性的原则性要求 上几乎没有差异，某些指标甚至高于国外水平。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（2） 品种收载情况及比较范围: 中国药典2010年版三部收载的疫苗品种48个，含27个病毒疫苗和 21个细菌疫苗，其中大部分疫苗同时在WHO TRS和现行版欧洲药典 收载。 标准比较的整体情况: 各疫苗制品检定项目在中国药典2010年版三部、WHO TRS和欧 洲药典中几乎没有区别，存在的差异是有关检测项目在原液、半成品 和成品的分布不完全一致。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（3） 安全性检测项目方面，包括无菌检查、热原检查、毒性试验、异常毒性试 验、残留试剂，中国药典 （2010版三部）与WHOTRS和欧洲药典要求相同。 欧洲药典对成品异常毒性试验一般没有要求 中国药典对多糖疫苗细菌内毒素限度或热原检查的要求优于欧洲药 典，对狂犬疫苗细菌内毒素检查的限度要求低于欧洲药典 残留试剂的要求方面，中国药典对纯化病毒性疫苗（甲肝、乙肝、 流感）的灭活剂（游离甲醛）残留量限度要求优于欧洲药典；中国 药典对生产过程使用抗生素的疫苗制品在成品检定中规定抗生素残留量 要求，WHO 和欧洲药典目前尚无具体要求。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（4） 标准比较的整体情况 有效性检查项目，包括病毒滴度、效价、抗原含量测定 中国药典除风疹减毒活疫苗滴度要求略优于WHO TRS和欧洲 药典的要求、脊髓灰质炎减毒活疫苗滴度要求略低于WHO TRS和 欧洲药典的要求外，其他疫苗成品病毒滴度、效价方面要求相同。 在抗原含量要求上，中国药典对疫苗成品抗原含量的要求优于 WHO TRS和欧洲药典的要求。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（5） 病毒性疫苗杂质规定方面的差异 最大差异在于狂犬疫苗宿主细胞DNA残留量的限度要求。中国药 典的规定远远优于现行WHO TRS和欧洲药典的要求； 中国药典流感疫苗卵清蛋白含量要求优于WHO TRS和欧洲药 典要求； 中国药典对宿主细胞蛋白残留有相应规定，目前WHO TRS和 欧洲药典尚无具体要求。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗质量标准与国际水平的比较（6） 细菌性疫苗杂质规定方面的差异 中国药典新增A群C群脑膜炎多糖疫苗蛋白质、核酸残留略优于 欧洲药典要求； 吸附百白破联合疫苗中白喉、破伤风类毒素抗原纯度优于WHO和 欧洲药典的要求； WHO和欧洲药典对流感嗜血杆菌结合疫苗游离载体蛋白含量 限度均有要求，现行版中国药典尚无要求。 中国疫苗的质量标准与国际水平一致 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 药监当局的监管 疫苗监管体系涵盖 国家监管体系 上市许可工作 上市后监管包括接种后不良反应监测 批签发 实验室管理 对生产场所和分销渠道的监管检查 临床试验的授权与监督 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管 状况 监管的组织架构和对疫苗的监管 疫苗疫苗 监管体监管体 系系 药品行政垂直监管 组织体系 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 中国疫苗的质量与监管状况 疫苗监管的相关法规 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 内容 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应 预防接种异常反应的几个定义： 1.疫苗流通和预防接种管理条例预防接种异常反应：是指合格的疫苗在 实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能 损害、相关各方均无过错的药品不良反应。 2.疑似预防接种异常反应（Adverse Event Following Immunization，简 称AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。 3.药品不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意 外的有害反应。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应 目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱: - 疫苗接种不良事件 - 疫苗接种不良反应 - 疫苗接种异常反应 实际上以上三者在外延上存在明显差异，在内涵之间也有相 互重叠交叉。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 异常反应 不良反应 不良事件 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 条例规定下列情况不属于异常反应： 1.因疫苗本身接种后一般反应。 2.因疫苗质量不合格给受种者造成的损害。 3.因接种单位违反预防接种工作规范，免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案 给受种者造成的损害。 4.受种者在接种时，正处某种疫苗的潜伏期或前驱期，接种后偶合发病。 5.受种者有疫苗说明书规定的禁忌，在接种前种者或其监护人未如实提供受种者 健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病复发或者病情加重。 6.因心理因素发生的个体或群体心因性反应。 疫苗的不良反应 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应 疫苗安全性的临床研究： 期期的临床安全性研究 期临床研究的内容-大规模人群的接种安全性观察 通过主动监测，收集异常反应种类和发生率 疫苗上市后的安全性监测： 通过预防接种不良反应的监测，收集不良反应病例，提高疫苗 质量。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下，进行深入 研究。有两篇颇具深度的综述回顾了1991和1994年发表的有关安 全性资料，总结了现有的文献报告、论文和安全性问题。该报告指 出确有一些罕见的病例由接种疫苗引起，如接种后的过敏反应。综 述者发现有足够的资料确定疫苗接种与血小板减少症、VAPP有关 ，但否定了接种是婴儿猝死综合症（SIDS）的原因。 疫苗的不良反应 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，发现DPT疫苗发 热、硬结和无菌性化脓的反应显著的高于后2种疫苗，确定DPT的 百日咳菌是造成反应的主要原因。因此通过对百日咳菌抗原的改进 ，分离有效的组份抗原，制备成无细胞DPT，可降低不良反应的发 生率。 疫苗的不良反应 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应-不良反应的因素 1. 活疫苗的的剩余毒力 2. 病原微生物固在成份 3. 病原微生物特有的生物学活性物质 4. 病原微生物产生的变异 5. 疫苗的成份：纯度、均匀度、附加物 6. 机体因素：过敏体质、痉挛性体质、免疫功能不全 或免疫障碍等。 7. 其它因素 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 至今生产的生物制品或药品没有一种是百分之百的安全和 百分之百的有效。出于安全原因对一种疫苗所作的改进越多 ，它的效果则更有可能减弱。疫苗制造商在生产产品时尽可 能根据现有技术保障其安全性和有效性。尽管如此，一些非 常罕见的与疫苗相关的不良反应事件时有发生。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 疫苗反应可被划分为“常见”和“罕见”。绝大多数疫 苗反应系为“常见”、轻微、不需治疗、并不造成长期结果 。较严重的反应非常罕见通常可进行充分的预测(尽管发 生率极低)。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 l 常见、轻度疫苗反应发生率 一种疫苗的目的是通过调动疫苗接受者的免疫系统对 这种疫苗的反应而产生免疫力。不应对疫苗接种产生某些轻 型副作用感到意外。局部反应、发烧和全身性症状可作为部 分正常免疫反应。此外，某些疫苗成份(例如作为佐剂的铝 、抗生素或防腐剂)也可产生反应。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 表1：常见轻度疫苗反应和治疗一览表 （注：由于这些症状属于在正常儿童期单独发生的部分症状，因疫苗接种所致的发生率较低） 疫苗局部反应（疼痛、肿 胀、发红） 发烧烦躁、不适和非 特异性症状 卡介苗常见 乙型流感嗜血杆菌5-15%2-10% 乙型肝炎成人接近30% 儿童接近5%1-6% 麻疹/麻腮风接近10%接近5%接近5% 口服脊灰疫苗（OPV)没有少于1%少于1% 破伤风/白喉、破伤风接近10%接近10%接近25% 百白破三联疫苗接近50%接近50%接近60% 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 这些常见的反应在免疫接种后的一天或两天之内发生， 但接种麻疹/麻疹、腮腺炎、风疹疫苗而发生的发烧和全身性 症状在接种后的512天发生。尽管麻疹/麻疹、腮腺炎、风 疹疫苗接受者在这一期间发生发烧和/或发红的百分比为5 15%，仅有大约3%是疫苗所致，其它系为儿童期的正常现象 ，即基础情况。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 l 罕见、较严重的反应发生率 大多数罕见的疫苗反应(例如癫痫发作、血小板减少、低渗低 反应症状、持续的极度沮丧的尖叫)具有自限性，不会产生长期问 题。表2详细列述了罕见的疫苗反应。过敏尽管有可能是致命的， 但是可获得治疗并不会留下任何长期影响。尽管脑病列为麻疹或 白百破疫苗的一种罕见反应，但是实际上对这些疫苗造成这一结 果并没有可靠的证据。 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表 疫苗反应发生间隔每百万例的发生率 卡介苗化脓性淋巴结炎2-6个月100-1000 卡介苗骨炎1-12个月1-700 散布的卡介苗炎症1-12个月2 乙型流感嗜血杆菌已知为零 乙型肝炎过敏0-1/小时1-2 格一巴二氏综合症（源自血浆）1-6周5 麻疹/麻腮风热性癫痫发作5-12天333 血小板减少（血小板低）15-35天33 过敏0-1/小时1-50 口服脊灰疫苗（OPV)与疫苗相关的麻痹性脊髓灰质炎 （VAPP） 4-30天1.4-3.4 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表续 疫苗反应发生间隔每百万例的发生率 破伤风臂神经炎2-28天5-10 过敏0-1/小时1-6 无菌脓肿1-6周6-10 破伤风-白喉没有特别的破伤风反应 百白破三联疫苗长时间的（3小时以上）极度沮 丧的尖叫 0-24/小时1000-60000 癫痫发作0-3天570 低渗低反应症状（HHE）0-24/小时570 过敏/休克0-1/小时20 脑病0-3天0-1 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗的不良反应基础发生率 表2：罕见、严重疫苗反应，发生间隔和发生率一览表续 疫苗反应发生间隔每百万例的发生率 日本脑炎严重变态反应10-1000 神经症状1-2.3 黄热病疫苗接种后脑病7-21天500-4000名 6个月以下婴儿 变态反应/过敏0-1/小时5-20 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 2010-2012年监测指标情况 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 2010-2012年AEFI反应分类 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 2010年AEFI疫苗分布（/10万） 疫苗AEFI一般反应异常反应 例数 报告发生率例数 报告发生率例数 报告发生率 BCG8755.242101.266033.61 OPV8121.226200.931360.20 IPV10033.859049.9473.88 DTP16 61923.9815 24522.2612261.79 TD1 23511.901 18311.41410.40 Td28244.4127555.8110.20 MV15 86914.6612 18411.2628532.64 MM1 18622.8189616.982364.47 MR6736.094464.031871.69 MMR1 1618.169136.501941.38 MuV573.47462.4060.31 RV192.40140.9640.27 HepB2 3353.901 8813.112370.39 HepA-L4933.913863.07890.71 HepA-I3094.712442.90480.57 HepAB218.52155.7251.91 MPV-A3 30910.403 0079.462320.73 MPV-AC7973.506953.05830.37 MPCV-AC27613.5124215.36231.46 MPV-ACYW1546.841286.06200.95 JEV-L1 8235.701 6015.011730.54 JEV-I943.33731.87150.38 HFV2821.761915.2975.63 LepV59.9548.3412.09 Hib1 87516.231 66714.661611.42 PPCV7437150.77349122.106623.09 PPV231 12951.891 03451.93613.06 InfV2 33224.221 66869.4636014.99 VarV70911.835266.241441.71 RotV2918.162325.99350.90 RabV5963.884443.021100.75 Chol111.9181.4030.53 Typh-vi41.6141.6400.00 其它85 51 25 合计56 0013.8646 4008.787 3921.40 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 2011年AEFI疫苗分布（/10万） 疫苗AEFI一般反应异常反应 例数 报告发生率例数 报告发生率例数 报告发生率 BCG12827.523532.078725.11 OPV23072.6518612.133070.35 PVI830.97800.9310.01 IPV34528.4731125.67302.48 DTaP2926741.082793539.2111871.67 TD357330.27346429.34900.76 Td598128.7588126.5551.08 MV207966.51166153.1437111.87 MR324619.89253415.526353.89 MM27210.92118.45512.04 MMR235212.87199110.892951.61 MuV713.39622.9670.33 RV6710.01568.3781.2 HepB32325.3528084.652930.49 HepA-l14909.3912577.922021.27 HepA-i4907.394296.47410.62 HepAB11213.479711.67121.44 MPV-A484013.92452413.012600.75 MPV-AC18737.2617136.641280.5 MPCV-AC120645.98115544.03331.26 MPV-ACYW13536116.632214.81221.01 JEV-l443312.84402711.673380.98 JEV-i9511.639011.0240.49 HF8573.146555.931613.77 LepV12.870000 Hib368125.58339523.592371.65 PPV23238372.47226468.85742.25 PPCV7672145.81536116.311725.39 InfV200316.15182014.671331.07 VarV137917.38112214.141862.34 RotV61913.0153211.18551.16 RabV13387.2111476.181570.85 Chol7810.3678.8491.19 Typh-Vi52.9321.1731.76 其它287-211-38- 合计7620515.566869014.0462171.27 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康 2012年各种疫苗异常反应报告发生率 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗不良反应的诊断 疫苗异常反应监测、诊断遵循的逻辑思维： 流行病学分析原则、疾病的分布 疫苗本质的分析 临床诊断的思维方法、病因学深入探讨 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗不良反应的诊断 1.开展详细的个案调查 2.向临床医生报告疫苗性质及可致的反应 3.明确与疫苗关联性 关于诊断结论： 按照“鉴定办法”的规定，对每例病例要求做出明 确诊断 “无关联性”、“不能排除” 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗接种后死亡原因的分析 高危因素： 婴儿猝死 过敏症 中毒性休克综合症（类中毒反应） 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 应密切注意的关系 药品监督管理部门 医疗部门 宣传媒体 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 内容 国药中生 CNBG 关爱生命 呵护健康关爱生命 呵护健康 疫苗接种的禁忌 1. 疫苗使用说明书的制订方式： 进口疫苗说明书采用的是生产企业报备的方式，可根据 不良反应监测的结果随时进行修改，责任由生产企业承担。 国产疫苗说明书采用