新生儿败血症诊疗进展与抗菌素的应用策略.ppt

新生儿败血症 定定 义义 病原菌侵入新生儿血液循环，并在其中 生长、繁殖、产生毒素所造成的全身性 反应(sepsis)。 几个重要概念 sirs (systemic inflammatory response syndrome) 符合以下四项标准中至少二项,其中一项必须是体温异常或 白细胞计数异常 1 中心体温 38.5 或 同年龄正常值+ 2 个标准差(sd) 。或心率 同年龄正常值+ 2sd 或者急性期机械通 气,机械通气与神经肌肉疾病及全身麻醉无关。 4 白细胞计数较同年龄正常值升高或降低(除外白血病化 疗 后白细胞减少) 或幼稚中性粒细胞 10 %。 小儿sirs定义 1996 年世界第二届儿科大会上hayden提出了 小儿sirs 的诊断标准: 体温 38 或 12 109 / l 或 0. 10 。 新生儿sirs定义 2002 年20 余位专家学者共同讨论后提出新生儿sirs 诊断标准: 核心体温 38. 5 或 180 次/ min) ,除外界刺激、慢性药物、疼痛刺 激及其他原因无法解释的情况下,平均心率大于同年龄组标准值 加2 个标准差,持续 0. 54 h ;心动过缓( 0. 5 h ; 呼吸频率是同年龄组均值 2 个标准差(出生1 周龄 50 次 / min ,1 周龄1月龄 40 次/ min) ,或需紧急机械辅助通气; 白细胞升高或降低(出生1 周龄 34 109 / l ,1 周龄1 月 龄 19. 5 109 / l 或 10 % 。 胎儿sirs（firs）定义 (3) 2005 年haque 在大量文献复习的基础上,提出新 生儿早发感染(出生 2 项: 呼吸过快( 60 次/ min) ,伴有呼吸困难或氧饱和 度 下降; 体温不稳 37. 9 或 3 s ; 白细胞计数 34 109 / l 或 10 mg/ l ; il-6 或il-8 70 g/ ml ; 16s rrna 基因pcr 检测阳性。 几个重要概念 感染 (infection) 可疑的或已被证实的(培养、组织涂片或pcr 阳性) 任何病原导致的感染,或临床症状高度怀疑感染。 感染的证据包括临床检查、影像学、实验室检查异 常(如在正常情况下无白细胞的体液中发现白细胞 、内脏穿刺、胸部放射影像学符合肺炎,瘀点、紫 癜样皮疹或暴发性紫癜) 。 几个重要概念 脓毒症 (sepsis) sirs 合并可疑或已证实的感染,或由可疑或 已证实的感染导致的sirs 几个重要概念 重度脓毒症 (severe sepsis) 脓毒症+ 以下之一:心血管功能障碍或急性呼 吸窘迫综合征、两个或两个以上心肺以外的 器官功能障碍 几个重要概念 感染性休克 ( septic shock ) 脓毒症+ 心血管功能障碍 小儿各年龄段生命体征和实验室检 查范围 年龄段 心动过速(次/ min) 心动过缓(次/ min) rr(次/ min) wbc(103/ mm3) 收缩压 (mmhg) 0 d1 周 180 50 34 180 40 19.5 或 180 34 17.5 或 140 - 22 15.5 或 130 - 18 13.5 或 110 - 14 11 或25*109/l； 3天者： 20*109/l，或18小时 妊娠3537周时发现gbs定植 新生儿抗生素的临床应用 细菌分类 厌氧菌 g 菌 细菌 需氧菌 g 菌 肺炎球菌 草绿色链球菌 葡萄球菌 肠球菌 表皮 金黄色 溶血性 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌 不动杆菌 硝酸盐阴性杆菌 假单胞菌 军团菌 卡他布兰汉菌 抗菌药物的分类（作用部位） 青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素 核酸合成抑制 胞质膜抑制 多粘菌素 b 喹诺酮类 利福霉素类 rna 合成抑制 dna 合成抑制 磷霉素 头孢菌素类 头霉素类 大环内酯类 麦迪霉素 红霉素 氯霉素 蛋白质合成抑制 细胞壁合成抑制 四环素类 氨基糖苷类 武器 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 ，单环类 头霉素类衍生物， 青酶烯类 头孢烯类 磷霉素 多肽类 氨基糖甙类 多粘菌素类 四环素类 ，氯霉素 大环内酯类 ，林可霉素 类等 磺胺药类 ，环丝氨 酸等 繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 抗生素药物分类（按功能） 时间依赖性抗菌 药物 -内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类、 tmp/smx 无pae tmic90 40-50% 浓度依赖性抗菌 药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮 pae auc/mic90( auic ) 125 cmax/mic90 8-10 抗菌药物作用性质分类 新生儿抗生素应用原则 防治应有明确指征； 尽量只用一种，重症难治感染可适当联用两 种，罕需三种； 尽可能在病原培养及药敏基础上用药； 根据药动学资料定量、定时、定途经； 经验用药应根据当地病原菌选用广谱抗生素 ； 勿与其他药物混合应用； 根据病情定疗程。 新生儿期禁用的抗生素 1 磺胺类（smzco除外）； 2 四环素类； 3 多粘菌素类 4 硝基呋喃类； 5 第一、二代喹诺酮类； 6 其他：新生霉素、杆菌肽、乙胺丁醇； 7 1999年卫生部医政司编写常用耳毒性药 物临床使用规范中规定6岁以下儿童禁用氨 基糖苷类，但2005年国家药典和国际上对新 生儿只禁用耳毒性较大的氨基糖苷类。 新生儿抗生素预防应用指征 1 有羊膜炎、全身感染或有感染征象母亲分娩的新生儿； 2 胎膜早破大于24小时 3 产程中吸入羊水、胎粪、产道粘液和血液 4 产房抢救多次插管 5 旧法接生 6 无其他原因解释的五不表现：面色不好、体温不稳、不 吃、不哭、不动 7 某些特殊的非感染性疾病：免疫缺陷、中性粒细胞减少 症、吸入性肺炎、肺透明膜病、重症寒冷损伤综合征、烧 伤 8 较大手术、上呼吸机3天以上 9 新生儿室细菌暴发流行 10 与有传染性细菌感染家长或亲友密切接触的新生儿 国内外新生儿抗生素应用概况 国际上：以青霉素类和耳毒性较轻的氨基糖 苷类作为第一线抗生素应用于临床，其他抗 生素作为第二线药物。 国内：第三代头孢菌素实际上已成为第一线 抗生素应用于新生儿临床。 脓毒症和脑膜炎推荐使用的抗生素 病原菌 抗生素 菌血症(d) 脑脑炎(d) gbs ampicillin/pencillin 10-14 21 e. coli cefotaxime/ampicillin 14 21 cons vancomycin 7 14 klesiella cefotaxime/meropenem 14 21 enterobacter cefepime/meropenem 14 21 enterococcus ampicillin/vancomycin 10 21 listeria ampicillin 10-14 21 pseudomonas ceftazidime piperacillin+tazobactam 14 21 mrsa vancomycin 10-14 21 常用抗生素 -内酰胺类; 氨基糖甙类; 大环内酯类; 万古霉素; 抗厌氧菌类。 与疗效相关的pk/pd参数 浓度 (mg/l) 时间 (小时) 0 cmin (trough) cmax (peak) mic auc mic tmic 时间依赖 浓度依赖 auc/mic = auic 时间依赖性抗生素 包括青霉素、头孢菌素和氨曲南等； 杀菌作用起决定于血液和组织中药物浓度超过mic时间。 此类药物pae短甚至无，当血液和组织中药物浓度低于mic时 ，细菌很快繁殖。 使用这些抗生素时，应缩短用药的间隔时间，以维持血药浓 度在mic以上； 注意：应用时间依赖性抗生素，一味提高药物浓度并不相应 提高杀菌效应。 浓度依赖性抗生素 包括氨基糖甙类、喹诺酮类和甲硝唑； 杀菌作用取决于血药浓度的高低，故应用此 类药物的原则是将药物浓度尽可能提高到允 许的最大限度； 有较长的pae，故较宽的用药间隔是合理的。 时间+浓度依赖性抗生素 包括碳青霉素类、万古霉素、大环内酯类和 克林霉素； 杀菌作用主要取决于药物浓度超过mic的时间 ； 有一定的pae，故用药间隔可以适当延长。 新生儿耐药菌感染及防治对策 新生儿耐药菌感染 细菌对抗生素耐药的形成机理： - 细菌外膜通透性下降，使抗生素难以进入细 胞内； - 已进入细菌胞内的抗生素主动向外泵出； - 与抗生素结合的位点（如青霉素位点）发生 变化； - 产生esbls和ampc破坏抗生素。 抗g+耐药菌 包括mrsa、mrcns、vre和耐青霉素肺炎链球菌（ prsp）等； mrsa、mrcns对大多数抗生素耐药，仅对万古霉素 和少部分氨基糖甙类敏感； 部分prsp对头孢噻肟和头孢曲松高度耐药； vre对喹诺酮类、派拉西林和氨基糖甙类的耐药高 达50%； 第四代头孢菌素及利奈唑胺和喹奴普丁对上述耐药 菌株可能有效。 g-耐药菌 包括产esbls（e.coli、克雷伯氏菌等)和ampc（ e.coli、沙雷氏菌等）； 产esbls 的耐药菌株对氨苄西林、第一、二代头孢 菌素的耐药率高达95%以上； 对第三代头孢菌素的耐药率为20-86%； 对amikacin、gentamycin的耐药率分别50%、92%； 对泰能的耐药率高达95%以上 g-耐药菌 e.coli、克雷伯氏菌的产esbls株对某些含 -内酰胺抑制剂的抗生素复方制剂和第4代头 孢菌素敏感； 产ampc的耐药菌株能水解第二、三代头孢菌 素，且不为-内酰胺抑制剂等抑制；对氨基 糖甙类也耐药；仅对第四代头孢菌素和泰能 等有效。 nicu耐药情况 对危重儿频繁使用抗生素是细菌迅速产生耐药性的 主要原因之一； 铜绿假单孢杆菌、克雷白氏杆菌、mrse、mrsa和醋 酸不动杆菌为nicu内的主要致病菌； 对氨苄西林、庆大霉素和第1-3代头孢菌素的耐药 率高； 对万古霉素、第4代头孢菌素、泰能和部分氨基糖 甙类敏感性高。 治疗革兰氏阴性菌感染的治疗革兰氏阴性菌感染的 “ “大炮大炮” ” 抗菌素抗菌素 哌拉西林/他唑巴坦 (zosyn) 亚胺培南/西司他丁 (primaxin) 美罗培南 (merrem) 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 广谱青霉素 哌拉西林+ -内酰胺酶抑制 剂 他唑巴坦 广谱抗菌作用, 包括产esbl菌 对很多由革兰氏阴性菌引起的非中枢 神经系统院内感染是很好的一线用药 常规使用哌拉西林/他唑巴坦而不是 三代头孢类 (如头孢噻肟 ) 也许会限 制esbls的传播. 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 一般的中枢神经系统的渗透力 哌拉西林通过肾原型排出 他唑巴坦主要通过肝脏代谢 哌拉西林在新生儿体内的半衰期为1.5 小 时 治疗剂量: 50 -100 mg/kg q8-12 hrs 碳青霉烯类 ( (美罗培南, 亚胺培南/ /西司他丁) ) 相对较新的-内酰胺类抗生素 优势: 对 esbl的水解比较稳定 非常广谱的抗菌作用 几乎所有的革兰氏阴性菌 链球菌,肺炎球菌,肠球菌 对身体所有部位有良好的渗透力 碳青霉烯类 ( (美罗培南, 亚胺培南/ /西司他丁) ) 潜在的缺点 新生儿应用的资料较少 会诱导产生 头孢菌素酶 (下一次治疗会对第三代头孢菌素耐药 ) 也可能导致真菌二重感染 亚胺培南/ /西司他丁 第一个批准应用的碳青霉烯类 亚胺培南由肾脏二肽酶水解失活,添加西司他 丁可抑制其失活 报道惊厥发作(6%) 在治疗中枢神经系统感 染时,不使用 其他副作用: 转氨酶升高, 嗜酸细胞增多症,肌 酐水平升高 剂量: 25 mg/kg q8 -q12 hrs 美罗培南 优于亚胺培南/ /西司他丁 无惊厥的风险 更好地覆盖革兰氏阴性菌 剂量: 治疗大多数菌血症为20 mg/kg 年龄2周以内的 q12 hrs, 2周以上的 q8 hrs 对于脑膜炎或严重的感染,特别是假单胞菌引起的 ，40 mg/kg q8 hrs 美罗培南 限于: 治疗多重耐药菌 治疗多种病原菌感染,其中一种病原菌对 窄谱抗生素不敏感 头孢吡肟头孢吡肟 “四代” 头孢菌素 用于治疗对第三代头孢菌素耐药的革兰氏 阴性菌引起严重的感染 优势 更快速渗透通过细胞壁 -内酰胺酶水解相对更稳定 头孢吡肟头孢吡肟 广谱性广谱性 需氧的革兰氏阴性菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌 需氧的革兰氏阳性菌 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌 头孢吡肟头孢吡肟 新生儿剂量新生儿剂量 年龄 14 天: 50 mg/kg q12h 严重感染和脑膜炎: q8h 头孢吡肟头孢吡肟 关注点关注点 临床治疗失败的风险 没有差别: 头孢吡肟 vs. 头孢他啶 (0.94 0.88 -1.01), 头孢吡肟 vs.碳青霉烯类 (0.92 0.79 -1.07), 头孢吡肟 vs. 头孢曲松或头孢噻肟 (0.92 0.76 - 1.11) 临床治疗失败的风险 显著性增高: 头孢吡肟 vs. 哌拉西林-他唑巴坦 (1.09 1.01 1.18;p=0.04). 成人研究中更高的死亡率: rr = 1.26 主要发生于中性粒细胞减少症的发热 多重耐药铜绿假单胞菌经验治疗建议 头孢他啶 头孢哌酮+舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦哌拉西林 头孢哌酮 美罗培南,亚胺培南 氨曲南 大肠埃希菌 肠道正常菌群，与人终生相伴，为人类 提供维生素k,b 随粪便广泛分布，可以污染水源和环境 可以引起内源性感染和多部位感染 对常用消毒剂敏感 耐药性主要是产生esbls，使产生 esbls的主要细菌。 产生esbls大肠杆菌败血症 首选：碳青酶烯类 可选：头孢西丁 舒普深（头孢哌酮+舒巴坦） 特治星（哌拉西林+他巴唑坦） 肺炎克雷伯菌 肠道正常菌群，也存在于上呼吸道 条件致病菌 耐药原因主要是产生esbls esbls肺炎克雷伯菌感染的治疗原则 碳青酶烯类：疗效确切，最好。 复合制剂（舒普深，特治星）：应用时 剂量应适当加大，少数病人无效。 头霉素类：可用，但30%无效。 万古霉素治疗的感染类型万古霉素治疗的感染类型 凝固酶阴性葡萄球菌 同以前一样 撤去中心静脉导管 mrsa 菌血症和肺炎 最好的 mic 1 mcg/ml 如果 mic = 2 mcg/ml, 考虑 1) 谷浓度为15-20 mcg/ml, 或 2) 利福平或庆大霉素联合治疗后, 或 3)选其他药物(利奈唑胺 ) 与庆大霉素联合治疗会增加肾毒性的风险 万古霉素监测万古霉素监测 是否需要检测峰浓度? 不(大多数情况) 也许 脑膜炎 中枢神经系统穿透力不够好, 因此服用更高 的剂量以保证足够的中枢神经系统浓度 多种病原菌耐药多种病原菌耐药 大自然的大自然的“ “野兽野兽” ” 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的屎肠球菌 耐万古霉素的mrsa 产esbl革兰氏阴性菌 抗生素耐药越来越大的 问题 耐药的革兰氏阳性菌耐药的革兰氏阳性菌 出现 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的屎肠球菌 治疗选择:利奈唑胺 利奈唑胺 恶唑烷酮类抗菌药 唯一的机制是抑制细菌蛋白质的翻译 与其他抗生素联用很少出现交叉耐药性 对葡萄球菌属和肠球菌属均有效的抑菌剂 较好的组织穿透力 与血清浓度相比（动物研究）: 在中枢神经系统和骨骼的浓度为20%; 在眼睛和睾丸的浓度为40%; 在心、肺、甲状腺、皮肤及肌肉的浓度为70% ; 在肝、肾、肾上腺和胃肠道的浓度为150% 。 利奈唑胺 通过氧化代谢 2种失活的代谢产物 既不抑制细胞色素酶系（ p450 ）,不诱