万珂三期临床试验对实践应用的启.ppt

万珂三期临床试验对 实践应用的启示 n万珂全新的作用机制 Slides 3 n万珂 期和期CREST试验 Slides 8 n万珂期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13 n万珂 期APEX临床试验 Slides 18 n万珂的安全性探讨 Slides 30 nNCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50 内 容 万珂全新的作用机制 万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂， 是多发性骨髓瘤治疗10余年来的新突破！ n万珂自2003年5月美国上市以来，在世界范围内 屡获殊荣： 作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获 2004年诺贝尔化学奖 2004年度“年度肿瘤化合物”奖 2006年制药界最高殊荣国际盖伦奖（Prix Galien） 独特的万珂 独特的力量 泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路 泛素 26S蛋白酶体 蛋白质 氨基酸 X X X X X 万珂 n直接介导细胞凋亡 n抑制骨髓瘤细胞内NF-B的活化和肿瘤微环境 n减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附 n阻断IL-6的产生和信号传导 万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用 万珂期和期CREST试验 万珂：I 期试验结果 中心给药计划II期临床推荐剂量 MDACC1每周1次4周 1.60 mg/m2 35天一周期 MSKCC2每周2次2周 1.30 mg/m2 21 天一周期 UNC/MSKCC3每周2次4周 1.04 mg/m2 42 天一周期 1. Papandreou et al. JCO. 2004; 22:2108-2121. 2. Aghajanian et al. Clin Can Research. 2002; 8:2505- 2511. 3. Orlowski et al. JCO. 2002; 20( 22): 4420-4427. 确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的 推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性 n54例患者随机分为两组： 1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者 ，可以加上地塞米松治疗 n中位既往3线治疗失败 48% 接受过SCT n万珂给药方式: 3-5 秒钟静脉推注 n21天为1个疗程 第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程 每次给药至少间隔 72 小时 治疗获益者可进入延伸试验 n总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等1制定的 EBMT判定标准 期: CRESTCREST 治疗方案治疗方案 两个剂量组的疗效对比 1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间） 明显优于1.0mg/m2组 CRESTCREST Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 G1-2G3G4 周围神经病变 腹泻 恶心呕吐 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 1.0 mg/m2 1.3 mg/m2 19% 58% 25% 65% 46% 62% 14% 38% 两个剂量组的安全性对比 1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg /m2组 其他不良反应的发生率相近 CRESTCREST Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. n两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效 n1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳 缓解率更高 中位疾病进展时间更长 n1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发 生率更低； n建议： 1.3 mg/m2 作为标准起始剂量； 有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时 ，可减量至1.0 mg/m2 CRESTCREST试验结论试验结论 CRESTCREST Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 万珂期SUMMIT 及其延伸试验 SUMMIT试验入组的患者 n入组了202例复发难治性多发性MM患者 n中位既往治疗方案数：6种 n92% 的患者接受了至少3 种所列药物的治疗 (SCT除外) 99% 92% 64% 81% 83% (N=202) 1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 SUMMIT试验的缓解率 n总缓解率：35% n临床受益率 (CR+PR+MR+ SD) ：59% 35% SUMMIT延伸试验的生存数据 n医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT 延伸试验，随访23个月 Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9 SUMMIT及其延伸试验的结论 n万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药 期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批 准了万珂上市！ n缓解率（n=193）：总缓解率351 n生存数据（随访23个月的生存分析）2 中位 DOR : 12.7 个月 有效患者中位 OS : 23 个月 1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 2. Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9 RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤 万珂期APEX临床试验 APEX: 迄今规模最大的复发MM患者临床试验 治疗时间273 天治疗时间280 天 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一疗程 8 疗程 1.3 mg/m2 静脉推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一疗程 4 疗程 3 疗程5 疗程 40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一疗程 40 mg 口服 第 14天, 4周一疗程 诱导 维持 随机分组 硼替佐米 地塞米松 n=669 Richardson et al. ASH 2004; Abstract 336.5. APEX：缓解率和生存数据 n中期分析发现，万珂组缓解率、 TTP都显著优于大剂量地塞米松 组（38vs.18%, 6.2个月vs.3.5 个月），试验被提前中止 n 62的HDD组患者交叉换组到 万珂组（最终分析时仍划为HDD 组），以接受更好的治疗 万珂是目前唯一有证据证明： 显著延长复发难治性MM患者生存的药物（vs 传统标准化疗） 万珂组持续显示生存优势万珂组持续显示生存优势( (29.829.8个月个月vs. 23.7vs. 23.7个月，个月， P = 0.0002 ) ) Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005 n起效迅速，中位起效时间2个疗程 n有效患者中86% 在4个疗程之内获得明显缓解，故判断是否 继续万珂治疗，需要至少4个疗程 APEXAPEX中中 万珂显效时间万珂显效时间 34 例 (25%) 49 例 (36%) 13例 (10%) 19例 (14%) 20 例 (15%) Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005 万珂的起效时间 最初的疗效不一定是最大的疗效 56% (76/135 )的万珂治疗有效患者在2个疗程 之后，疗效进一步提升 20 例从 MR /PR 到 CR 56 例从 MR 到 PR 疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005 疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加 n随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加， 80的有效患者在8个疗程内获得最大疗效 n仍然有20患者在8个疗程后获得最大疗效 Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005 缓解质量高的患者，缓解持续时间更长 与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长 Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005 万珂足疗程充分治疗带来的临床价值 n更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程 有效患者中，86的患者在4个疗程内显效 n缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者 比例不断上升 n缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于 PR患者 万珂8个疗程*的充分治疗带来 高的缓解率 高质量的缓解 更长的缓解持续时间 使患者使患者生存更佳生存更佳 * * 初次判定初次判定CRCR的患者，在的患者，在6 6周后再次确认周后再次确认CRCR，然后巩固两个疗程然后巩固两个疗程 APEX 试验 的亚组 分析 首次复发发与多次复发发患者的疗疗效对对 比 Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005 万珂二线治疗缓解率更高(vs 二线以上治疗) 1次既往治疗1 次既往治疗 患者比例 (%) 6 2 6 67 32 23 21 13 0 2020 4040 6060 8080 100100 万珂地塞米松万珂地塞米松 45%45% 26%26% P=0.0035 34%34% 13%13% P 70 x 109/L 手部手部 感觉异常，感觉异常， 烧灼感，烧灼感， 感觉迟钝，感觉迟钝， 麻木感麻木感 PN的发生率和出现的时间 San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366 5 cycles 8 cycles 0102030405060 5 个周期8 个周期 All Grade 3/4 累积剂量 (mg/m2) 病人比率 (%) 10 20 30 40 0 50 60 70 80 90 100 n 期临床试验中周围神经病变发生率为37，3级以上发生 率为8 n周围神经病变与累积剂量相关，但在56个周期时达到平台 密切观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低3级以上PN发生率 PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) n总发生率 35% 37 n3* 级 13% 7 n4* 级 80% 69% Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368. n由于对周围神经病变的处理采用了相应的剂量调整 方案， 期临床3级PN发生率明显低于期临床 症状/体征的严严重程度剂剂量和方案的调调整 1级级（感觉觉异常和/或反 射丧丧失，不伴有疼痛或 功能丧丧失） 不做调调整 1级级伴有疼痛或2级级 （功能受损损，但不影响 日常生活能力） 硼替佐米剂剂量减至 1.0 mg/m2 2级级伴有疼痛或3级级 （日常生活受影响) 暂暂停硼替佐米治疗疗直至毒 性反应缓应缓 解。当毒性缓缓解 时时，将硼替佐米剂剂量减至 0.7 mg/m2 ，改为为每周给给 药药1次。 4 级级 （永久性感觉丧觉丧 失，功 能受影响） 停用硼替佐米 周围神经病变处理的剂量调整方案 1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. PN的可逆性 ( II 期临床） n随访35例因3/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人 n根据最后一次随访结果，其中25例 (71%) 病人PN恢复到治疗前状态或改善 1.Richardson et al. ASH 2003; Abstract 512. * 5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made. 无变化 (5/35) 停止治疗后复原或改善 (34, 12/35) 无最终评 估* (5/35) 治疗中复原或改善 (37, 13/35) PN的可逆性 ( III 期临床） nPN 的可逆性 PN 在大多数病人是可逆的: 64% (58/91) 出现 2级 PN 的患者复原或改善 n中位改善或复原时间为最初判定后110 天或最后一次用药后47天 San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366 55% (50/91) 完全复原 (恢复到基线状态) 9% (8/91) 改善 1 CTC分级 2级 PN AE：胃肠道不良事件 n发生率 1/2级 ：43 3/4级 ：8 n处理：从第一次 出现腹泻开始应 用易蒙停 胃肠道不良事件腹泻便秘， 肠麻痹 肠梗阻 n便秘的发生率 1/2级： 40 3/4级：2 n有时便秘是肠麻痹 的表现 n肠麻痹和肠梗阻的 处理：外科干预等 其他：恶心、呕吐等 AE：疲乏状态 n疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生率65% 3级* 18% 4级*1% 因疲劳停药 2% n初发疲劳大多见于治疗的第1、2疗程 n临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗 n和病人沟通，做好心理准备，节省体力 n低剂量强的松以及谨慎补液可能有益 The Oncologist 2006;11:51-61 AE：低血压的特点和注意事项 n特点 12% 的患者出现低血压 体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度 （1级或2级），可在治疗全程发生 n注意事项 对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、 或有脱水的病人要特别注意监测血压 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 低血压的处理 n和患者的沟通 及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助 ：例如头晕、轻度头痛、或昏倒 注意补水；运动过程中当心；不要驾车 和操作机械 n处理 补液 应用盐皮质激素 若患者同时使用降压药，调整降压药物 剂量 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 20