chpt02有机合成与路线设计.ppt

-1- Chapter 2 有机合成 ; 金属有机化金属有机化 学学 , , 含含C-MC-M键的有机物键的有机物 ( ( 配合物配合物), ), 有机无机杂化有机无机杂化 , , 生物有机生物有机 化学化学 -2- Chapter 2 有机合成 全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸 分子结构: 分子式:C18H30O2 分子量:278.43 CAS 登录号: 506-26-3 附: -17- Chapter 2 有机合成 乙: 小段拆分, 最后产率只有51% -26- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 a. 对称分子 拆分 两个相同的大段 减少合成步 骤 达到“简化合成”: (2) 在 a -碳的位置上拆开 : 实践检验, 此法可行. -27- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 (3) 在共同碳原子处拆开: 共同碳原子(Common Carbon Atom): 多环共用的C原子 . 在共同碳原子(尤其是桥头C)处拆开 复杂多环 简 单/易合成的结构: a-b间拆开形成简单/对称性双环 e-g, f-h间, 同时拆开形成简单 呋喃环 和 烯烃 -28- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 (4) 避免大环的合成: 8元环以上化合物不易得到, 所以拆开时, 尽量避免形 成大环的合成基. (结合上例) 2. 2. 合成设计实例合成设计实例 例例1. 1. 昆虫激素昆虫激素 BrevicominBrevicomin 的逆合成分析的逆合成分析 方法方法 1: 1: TMTM是双环分子是双环分子, , 要逐一断开要逐一断开 C1-OC1-O键键: : -29- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 双环 简单线状结构 可逆合成思维进行合成. 方法方法 2 : 2 : 先断开另一个C1-O 双环 2个简单分子分子: : 例例 2. 2. 半倍萜半倍萜 LongifoleneLongifolene 的逆合成分析的逆合成分析 TM TM 结构特征结构特征 : : 多环多环 : : 4 个, 最大的 7 元环 官能团官能团 : : 1 1 个个 ( ( 乙烯基乙烯基, C5, C5处处 ) ) 方法方法: : C1-C2 C1-C2开环开环双环双环 再再 将官能团转换为易合成的化合将官能团转换为易合成的化合 物物 : : -30- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 错误方法错误方法 : : C2-C3C2-C3开环开环 or C3-C4or C3-C4开环开环 8 8 元环元环 较难合成较难合成 - - -31- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 反推究竟到什么地步反推究竟到什么地步 ? ? -取决于有无合适的原料取决于有无合适的原料 - - 取决于有无合适的反应方法取决于有无合适的反应方法 3. 3. 有机合成反应的选择性有机合成反应的选择性 当 两个 或 多个 反应 途径之间, 能量差 12.6 kJ.mol-1, 则涉及反应的选择性问题. 反应的选择性, 涉及许多问题 不易控制. 化学反应要提高转化率和选择性. 选择性包括: 化学选择性 (Chemoselectivity) 区域选择性 (Regioselectivity) 立体选择性 (Stereoselectivity) -32- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 控制性包括: 热力学控制 (Thermaldynamic Control) -与产物的稳定性和能量相关 动力学控制 (Kinitic Control) - 与反应活化能相关, 受电子效应和空 间效应影响 1. 选择性 1)化学选择性 Chemoselectivity is decided by the chemical activity to reflect the different reactivities among the groups. -33- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 对于同一试剂 分子中 不同基团 反应活性差异大 好控制 分子中 相同基团(不同位置) 反应活性差异小 不好控制 位置不同的 相同基团, v 相差 10 倍, 则以 反应快的 基团为主 否则, 需用基团保护法. NaBH4 : 选择性还原 酮基, 对酯基无作用 选择性 LiAlH4 : 酮基 酯基 同 时还原选择性 -34- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 2) 区域选择性 定向作用 (Oreintation) 位置选择性 (Regioselectivity) 试剂定向进攻反应物某位置 得到特定产物 试剂活性 选择性 例如: 活性 Cl Br, 选择性 Br Cl 利用动力学 or 热力学 (条件) 控制 产物的优势. - 不对称烯烃 + HX, 加成反应 , 用不同试剂 控制水合 不 同产物: 马氏加成 / 反马氏加成? -35- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 - 双烯合成, 具有强的方位性: - 鲁宾逊反应, 也具有很强的方位性: -36- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 同一分子中 /不同位置 / 相同官能团 反应活性不同: 对此多羟基甾(zai)类化合物, MnO2 只与 3位的烯丙醇 基的 OH 作用, 显示出高的位置选择性. 3) 3) 立体选择性立体选择性 立体选择性 (Stereoselectivity), 包括: - 非对映异构体选择性 (Diastereoselectivity) - 对映异构体选择性 (enantiostereoselectivity) 利用动力学 or 热力学 (条件) 控制 产物的优势. -37- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 立体选择性反应: 唯一 or 主要形成一种立体异构体的 反应, 叫做 . - 受 位阻 / 过渡态 立体模式 / 反应条件 限制. 例如: 樟脑酮的 LiAlH4 还原 exa: endo = 9:1 -38- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 生物酶(Enzyme)的立体选择性催化反应: 特点: 催化能力 + 立体选择性 非手性化合物 催化转化 单一手性化合物. 体现了立体专一性反应. 例: 反式-丁烯二酸酶 (Fumarase) 催化水合加成, 将反式 丁烯二酸 苹果酸 : 反式-丁烯二酸酶 H2O (S)-(-)-苹果酸 99 % (R)-(+)-苹果酸 b c d 上例: -H bcd 时，如果由abc 是顺时针旋转的 ，则为R-构型，逆时针旋转则为S-构型 问题问题: : a b构型 / R S构型 L D构型. 以上三种构型有什么区 别? 各自在描述哪些不同的结构时常用? 如何判定相对构 型? 答案答案 : : D或 L: 是分子的绝对构型，是按照Fischer惯例来命名的 ，按照与参照化合物D-或L-甘油醛的绝对构型的实验 -42- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 化学关联而指认，常用于氨基酸或糖。D表示右旋，等同 于“+”，L表示左旋，等同于“-”. R或 S, 是分子的绝对构型，是按照CIP惯例来命名的， 此种命名方式避免了Fischer惯例的局限性，手性碳上相 连的四个原子，把排列次序最小的放在最远的位置，再 看其它三个基的排列，如果由大到小是按顺时针方向， 则是 R型，如果是反时针方向，则是S型. a b构型: 三萜，甾体类。当三萜或甾体的结构以通常的 方式画在纸上后，只要确定取代基的位置是伸出纸面， 还是指向纸内，相连碳的绝对构型就已经确定. 实际上确 定的是与相连手性碳的绝对构型. 习惯上用a b 构型来表 示，比较方便. -43- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 认为第一段有些问题。D-或L-的命名是以甘油醛为标准，将之写成Fischer投影式，如图，不对 称碳原子所结合的氢原子的位置在投影式处于主碳链的左边的这种立体结构，称为D-构型，其 对映的立体结构为L-型。这样，并不能得出D-与“+“等同的结论。要说等同，这里就要提到d 和 l 。d 与(+)同义，为右旋光性的符号；l 与(-)同义，左旋。因此，我们可以看到D-(-)-xxxx或D- (+)-xxxx，却不会有d (-)这样的表示。 D,L构型与旋光，没有关系的。 就物理化学性质而言，手性药物对映体之间的区别仅仅是旋光性的不通，其他均无区别，故对 映体也称作光学对映体。 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextroisonmer）（药名前加（ ）或d表示）；反之，称作左旋体（levoisomer）（药名前加（）或l表示）。外消旋体（ racemate）（药名前加（）或dl表示）由等量左旋体和右旋体构成，因此，无旋光性。而内消 旋体（mesoform）由于其两个手性中心互相抵消，因此也无旋光性。 手性中心连接的4个取代基按原子序数依次排列，从大到小基团按顺时针方向排列称为R型（右 旋体），而按逆时针方向排列者称为S型（左旋体）。 手性中心连接的4个取代基按原子序数依次排列，从大到小基团按顺时针方向排列称为R型（右 旋体），而按逆时针方向排列者称为S型（左旋体）。必须还有个条件。 就是最小的基团位于 观测者的对面。这是很重要的 ，不然会混淆R,S R型与S型是从构型方面来划分，R型不一定就是旋光右旋（右旋旋体），即D型，S型不一定就 是旋光左旋（左旋体），即L型。 d/l表示右旋和左旋 R/S是绝对构型的表示方法 D/L是相对构型的表示方法,多用于糖类和氨基酸 d/l表示右旋/左旋体或旋光方向 R/S是按次序规则对绝对构型的一种表达区别的标记 -44- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 合成手性试剂的应用: 手性氢化铝锂 还原非手性1-苯基丁酮 (-)-1-苯基 丁醇(100 %, 无对映体形成, 属于高度立体专一性反应) 1-苯基丁酮 手性氢化铝锂 (S)-(-)-1-苯基丁醇 (100 %) -45- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 对映过量 (enatiometric excess, ee% ): 立体化学中, 用对映过量( ee% ), 来表示对映异构体的 纯度. 若反应产物中, 对映异构体的比例为 92:8, 则 ee% = 92 8 = 84 (%) 前例酶催化反应中, (S)-(-)-苹果酸 的 ee% 接近于 99% 后一例合成手性氢化铝锂还原反应中, (-)-1-苯基丁醇 的 ee% = 100 %, 属于完全立体专一性反应. -46- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 2. 反应的控制因素 反应有多途径进行时, 有两种因素, 可控制反应进行方向. 其一, 是产物稳定性 热力学控制因素可能性因素 其二, 是反应速率 动力学控制因素-现实性因素 热力学控制的反应热力学控制的反应 : : 2-庚酮 + 乙醇钠 取代烯烃 (属于加成 + 消除 ?): -47- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 产物分布: 由于三取代烯烃 A的稳定性 二取代的B, A为主要产物 (在消除过程中,由热力学稳定性所决 定的 !) 动力学控制的反应动力学控制的反应 : : 2-庚酮 + 三苯基锂 -THF 取代烯烃 (属于什么反应 ?): 产物分布: 取代少的不稳定的B 取代多的稳定的A, 属于典型的动力学控制过程. -48- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 动力学控制过程, 主要受电子效应和空间效 应的影响. 试比较下例: (1)中, -OH给e的协同作用同侧加成 环氧与-OH同侧 (2)中, 酯基拉e + 空间阻碍 异侧加成环氧与酯基异侧 (1) (2) -49- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 Chapter 2 Chapter 2 作业作业 : : 1. 在以下逆向合成中, 将TM可拆成不同碎片: (1) (2) (3) (4) -50- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 其中 (1)和(2)可利用讲义中合成方法, 还原得到TM. a. 试查出(3)和(4)的具体还原合成法. b. 找出(1)的合成中烯烃负碳离子的等价物(原料). 2. 如何以苯为原料, 合成 PhNHCOOEt ( )? 并最终合成得到苯并咪唑酮 ( )? 详细写 明各步反应条件. -51- Chapter 2 有机合成&路线设计基础 X 3. 化合物 的逆合成分析, 可在 a-b, a-d 和 b