十二章-兽用抗菌药物与细菌耐.ppt

兽用抗菌药物与细菌耐药性 陈代杰 上海来益生物药物研究开发中心 产生细菌耐药性的主要原因 l临床抗菌药物的滥用。 l作为AGP（动物生长促进剂），在动物 中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉 耐药性。 滥用抗菌药物所产生的后果 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的 选择压力（selective pressure），使那些 原来只占极小比例的耐药菌（10-610-9， 自发突变频率），迅速繁殖。 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向 人体传递耐药细菌的储蓄库。 动物生长促进剂的一些常用英文名称 1、Antimicrobial Growth Promoters, AGPs 2、Antimicrobial Performance Enhangcers， APEs 3、Growth-Promotion Antibiotics 4、Growth-Enhancing Antibiotics 防止产生细菌耐药性的措施 1、临床合理使用抗菌药物。 2、禁止抗菌药物作为AGPs使用。 世界卫生组织的呼吁 世界卫生组织（WHO）于2000年在日内 瓦召开会议，提出终止或尽快结束使用 与目前临床应用相同结构类型的抗菌药 物作为AGPs。 动物使用抗菌药物的目的 1、治疗细菌感染性疾病。 2、预防细菌感染性疾病的发生。 3、作为饲料添加剂，以提高饲料利用率和 加快动物生长（一般能够提高饲料利用 率2%4%，提高动物生长率5%10%， 即被称之为抗菌生长促进剂AGPs）。 AGPs对动物的作用随着年龄的增加而明 显降低。 AGPs的可能作用原理 1、调节动物肠道菌群，预防或抑制病原菌 的感染。 2、调节动物肠道菌群，有利于饲料向合成 动物脂肪或蛋白的方向转化。 AGPs的可能作用原理 饲料（碳水化合物） 单糖 丙酸 乙酸 合成脂肪 丁酸 已经被确证具有抗菌生长促进作用的一些药物 药药物名称化学分类类饲饲料中加 量（ mg/k g） 最低抑菌浓浓度 （ mg/L） 梭状芽孢孢 杆菌 肠肠球菌 卑霉素 阿伏帕星 杆菌肽肽 黄霉素 莫能菌素 螺旋霉素 泰乐乐菌素 维维及尼 亚亚霉 素 盐盐霉素 卡巴多司 奥喹喹多司 晚霉素类类 糖肽类肽类 多肽类肽类 班贝贝霉素 聚醚类醚类 大环环内 酯类酯类 大环环内 酯类酯类 链链阳性菌 素类类 聚醚醚 类类 喹诺酮喹诺酮 类类 喹诺酮喹诺酮 类类 1840 5100 5100 125 1040 580 440 580 1560 2050 1550 1.25 0.5 0.52 14 18 0.54 1. 0.25 8 0.25 1 - 0.25 - 1. 06 0.075 12 0.516 0.254 12 0.54 14 0.258 0.5 大肠肠埃希 氏菌 2 16 一些国家和地区对兽用抗菌药物与细菌耐药研究的结果丹麦 AGP名称 化学类别 用量 (kg) 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 卑霉素 寡糖类 433 1,665 2,740 670 7 91 0 阿伏帕星b 糖肽类 24,117 5,690 杆菌肽c 多肽类 13,689 7,910 8,399 8,544 3,945 63 卡巴多司d 喹诺酮类 10,012 1,181 1,985 4,153 1,803 293 黄霉素 班贝霉素类 77 48 18 93 6 665 0 莫能菌素 离子载体类 4,755 5,007 4,741 3,008 935 0 0 奥喹多司d 喹诺酮类 22,483 16,213 13,486 17,595 28,445 9,344 盐霉素 离子载体类 213 850 759 460 113 0 0 螺旋霉素c 大环内酯类 95 507 15 3 0.3 0 泰乐星c 大环内酯类 37,111 52,275 68,350 62,009 13,148 1,827 维及尼 链阳性菌素类 亚霉素e 2,801 2,590 5,055 10,644 892 0 总量 115,786 93,936 105,548 107,179 49,294 12,283 0 b 1995，在丹麦禁止；1997在欧共体通过终止。c 1999在欧共体通过终止。 d 1999 由于毒性在欧共体禁止。e 1998在丹麦禁止， 1996在欧共体通过终止。 19951999年丹麦的食用动物量a 年份 每年屠斩的动物数量 (百万) 家禽 牛 猪 1995 113.00 19.00 1996 111.50 0.79 20.53 1997 130.62 0.79 21.18 1998 129.33 0.73 22.87 1999 140.12 0.70 22.53 19952000年间，作为AGP使用的数量的变化与来自丹麦猪、 焙烤小鸡的粪肠球菌和屎肠球菌耐药性的变化趋势 丹麦停止使用AGP前后，对食用动物粪便肠球菌耐药性的影响巨大 l抗菌药物 化学类别 禁止（或限制） 禁止前耐药率% 禁止后耐药率% l 使用年份 l卑霉素 寡糖类 1996限制使用 卑霉素耐药率： 卑霉素耐药率： l 77.4（1996，小鸡） 4.8 (2000，小鸡) 由于1995 1996年 l 增加使用，其耐药率 l 从63.6上升到77.4 l泰乐星 大环内酯类 19971998 l 限制使用 红霉素耐药率： 红霉素耐药率： l 90 (19951997，猪) 46.7（1998，猪） l 76.3 (1997，小鸡) 28.1 (1999，猪) l 12.7 (2000，小鸡) l GRE耐药率： GRE耐药率： l 20（19951997，猪） 6.0%（2000，猪） l阿伏帕星 糖肽类 1995 GRE耐药率： GRE耐药率： l 72.7 (1995，小鸡) 5.8（2000，小鸡） 维及尼亚 霉素 链阳性菌素类 1998 维及尼亚霉素耐药率： 维及尼亚霉素耐药率： l 66.2 (1997，小鸡) 33.9 (2000，小鸡) l 由于19951997增加使用， l 其耐药率从27.3上升到66.2 西班牙对弯曲杆菌的调查结果表明 l结论：弯曲杆菌对各种抗菌药物的耐 药率的增加，与抗菌药物作为AGPs使 用直接有正相关性，因此，政府应该 采取保守使用的政策来控制使用。 新西兰南部肠球菌的调查研究结果 1、动物虽然仅用阿伏帕星作为AGP，但它作为糖肽类抗菌药物， 与万古霉素具有交叉耐药性，因此，虽然受试人群从未用过阿伏 帕星，但由于传递获得了阿伏帕星耐药性，因而对万古霉素也产 生了耐药性。 2、从火鸡、火鸡饲养员、火鸡屠斩人员和附近居民的粪便分离的 万古霉素耐药菌的分离率都非常之高，且这些人员从来没有使用 过万古霉素。说明耐药基因是通过动物传递给人的。 3、在用与不用阿伏帕星作为AGP的火鸡和火鸡饲养员粪便中分离 的肠球菌的VRE，没有显著的差异。说明这种耐药菌是通过传递 获得，而不是由于选择压力的缘故。 4、对从不同来源分离得到的万古霉素耐药菌，进行分子生物学的 研究发现，其携带相似的vanA耐药基因的转座子。 比利时对肠球菌的调查研究结果 1、阿伏帕星耐药菌偶尔在屎肠球菌中发现 。 2、卑霉素耐药菌仅在圈养动物中发现。 3、来源于焙烤小鸡的屎肠球菌对泰乐星和 维及尼亚霉素的耐药率比来源于其他动 物的要高，而来源于焙烤小鸡的屎肠球 菌和粪肠球菌对甲基盐霉素和杆菌肽的 耐药率都比其他动物的要高。 比利时对肠球菌的调查研究结果 4、对氨苄西林的耐药性主要是存在与宠物 中的屎肠球菌。 5、四环素耐药菌大多存在于圈养动物中， 而依诺沙星仅在粪肠球菌中发现，但在 所有的动物中都有。 6、焙烤小鸡中少有对庆大霉素耐药的肠球 菌，而在其他来源的细菌中其对庆大霉 素的耐药率很高 。 比利时对肠球菌的调查研究结论 1、对那些仅作为AGP使用的抗菌药物的耐 药性，屎肠球菌的流行性比粪肠球菌要 高。 2、除少数情况外，圈养动物中对各类抗菌 药物产生耐药性的细菌比宠物中的要高 。 美国的调查研究结果 从食用维及尼亚霉素饲料的火鸡中分离的屎肠球菌 对共杀霉素的敏感性研究结果 1、动物饲养的周期愈长，耐药率愈高，当 饲养130天时，耐药率达到100%。 2、共杀霉素刚刚批准用于临床，但动物中 的耐药性应该引起高度重视。 来自食用动物和人的大肠艾希氏菌带有表达CMY-2 AmpC -内酰胺酶质粒（同一地区）美国 1、从牛和猪中分离的377株细菌中，有59株为载 有表达-内酰胺酶质粒（对头霉素和超广谱头 孢菌素类耐药），且对多种抗菌药物产生耐药 性，其耐药率为15.6%。 2、从人中分离的1017株细菌中，有6株为载有表 达-内酰胺酶质粒，且对多种抗菌药物产生耐 药性，其耐药率为0.6%。 3、用CMY-2引物可以扩增94.8%的动物来源的 ampC基因，而人来源的ampC基因扩增为33% 。基因结构分析表明：两者相同，且与沙门氏 菌中的相同，并能够传递。 来自食用动物和人的大肠艾希氏菌带有表达CMY-2 AmpC -内酰胺酶质粒（同一地区）美国 结论： 该质粒可以在不同细菌内传递（如沙门 氏菌），并可以在动物与人之间传递。 从人粪便和其他来源的肠球菌及其万古霉素耐药 肠球菌（VRE）的比较美国 1、从住院病人，健康志愿者、动物、农村 沼泽地以及益生菌等不同来源的的肠球 菌的耐药性菌中都能够检测到万古霉素 耐药基因vanA和vanB。 2、住院病人的高达16%，而健康志愿者中 仅有1个住过医院的带有基因vanB。 3、非人源的细菌中未检测到这些耐药菌。 从人粪便和其他来源的肠球菌及其万古霉素耐药 肠球菌（VRE）的比较美国 结论： 结合其他研究表明：由于美国没有使用 阿伏帕星作为AGP，因此，其VRE主要 在医院而不是在环境中。这与欧洲一些 国家的情况有些不同。 国外一些专家对抗菌药物作 为饲料添加剂的一些看法 1、由于大剂量使用抗生素，有可能增加病原微 生物的耐药性，1986年瑞士禁止使用抗生素作 为饲料添加剂，欧洲其它国家对此进行了广泛 争论，其目的在于如何安全使用有促生长作用 的饲用抗生素。尽管SCAN(l996)报道表明，没 有足够证据证明饲料中使用阿伏霉素会导致微 生物对人用抗生素万古霉素抗药性的增加，但 1997年4月欧盟仍禁止使用阿伏霉素。经过激 烈讨论，瑞士于1999年禁止使用全部饲用抗生 素，只允许在家禽饲料中使用抗球虫药。同时 ，欧盟禁止使用硫酸泰乐菌素、维吉尼亚霉素 、杆菌肤锌和螺旋霉素。此外还将进一步禁止 使用喹氧甲酷和卡巴氧。 国外一些专家对抗菌药物作 为饲料添加剂的一些看法 随着即将限制或禁止使用抗菌剂(至少在 某些特殊的生产体系中)，必须开辟新的 途径，来保护并提高畜禽健康、维持较 高的生产性能，提高营养物质的利用率 ，这一目标可以通过改善饲养环境或使 用所谓前营养物质(Rosen,1996)如益生菌 、益生素、有机酸、日粮纤维及利用率 高的营养成分或药用植物来实现。 国外一些专家对抗菌药物作 为饲料添加剂的一些看法 欧洲允许使用的饲料添加剂种类 促生长剂（抗生素及其它；1999年1月1日禁用） B 抗氧化剂 C 着色剂 D 粘着剂 E 诱食剂 F 防霉剂 G 益生菌 H 抗球虫药 I 维生素及其前体 J 复合酶制剂 K 乳化剂、稳定剂（例如有机酸）等 L 徽量元素 国外一些专家对抗菌药物作 为饲料添加剂的一些看法 随着欧洲各国禁用抗生素，其它国家也将效仿。因此 ，人们正在积极讨论可替代抗生素的新策略。这主要集 中在仔猪和犊牛生产方面。这些方案必须以最佳的管理 和良好的环境卫生为先决条件，主要有: 适宜的温度( 犊牛和仔猪所处的小气候)；新鲜空气，无贼风； 合适的饲养空间，适宜的地板；如果可能铺上垫草； 降低湿度，减少粉尘。 中国1990版兽药典收载的抗菌药物目录 四环类环类 大环环内 酯类酯类 青霉素类类 氨基糖苷 类类 磺胺类类其它类类 土霉素 四环环素 盐盐酸脱氧 土霉素 红红霉素 乳糖酸红红 霉素 青霉素 苯唑唑青霉 素 苄苄星青霉 素 氨苄苄青霉 素 普鲁鲁卡因 青霉素 硫酸卡那 霉素 硫酸庆庆大 霉素 硫酸双氢氢 链链霉素 磺胺嘧啶嘧啶 磺胺二甲 嘧啶嘧啶 磺胺甲基 异恶唑恶唑 磺胺恶恶啉 甲氧苄苄氨 嘧啶嘧啶 二甲氧苄苄 氨嘧啶嘧啶 三甲氧苄苄 氨嘧啶嘧啶 磺胺间间甲 氧嘧啶嘧啶 酞酞磺噻唑噻唑 氯氯霉素 琥珀氯氯霉 素 盐盐酸林可 霉素 325393 中国2000版兽药典收载的抗菌药物目录 四环类： 土霉素、四环素 、 强力霉素、金霉素 大环内酯类：吉他霉素 、红霉素、泰乐菌素 氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素 、 链霉素 、 新霉素、大观霉素 -内酰胺类：青霉素 、苄星青霉素、氨苄西林、氯唑西林 、 普鲁卡因青霉素 磺胺类： 磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺 对甲氧嘧啶、磺胺甲示唑 、磺胺间甲氧嘧啶 、 磺胺脒、磺胺喹恶啉、磺胺二甲氧苄嘧啶、 磺胺噻唑 其他： 杆菌肽、蒽诺沙星、林可霉素、氯霉素 非抗菌抗生素：盐霉素、伊维菌素 部版标准收载的有关抗菌药物品种 四环类： 土霉素 大环内酯类：吉他霉素、磷酸泰乐菌素 氨基糖苷类：庆大霉素、小诺霉素、安普霉