医学免疫学-肿瘤免疫.ppt

第22章 肿瘤免疫 1 1909年 Ehrlich 提出免疫监视的概念 1967年 Burnet 提出免疫监视学说 免疫系统 识别并杀伤突变细胞 表达新抗原的异己成分 肿瘤 2 肿瘤免疫学 抗原 存在与否 性质特点 免疫系统对肿瘤细胞的作用 肿瘤细胞如何逃逸免疫监视 诊 断 治 疗 3 一. 肿瘤抗原 定义：细胞癌变过程中新出现的抗原 以及过度表达的抗原物质的总称 产生机制 新的蛋白质 蛋白的特殊降解产物 基因突变或重排使蛋白结构发生改变 隐蔽的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常高表达 4 （一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类 肿瘤特异性抗原： 肿瘤相关抗原： （Tumor specific antigen , TSA) （Tumor associated antigen , TAA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在 正常细胞组织也存在，但肿瘤细 胞中含量明显增高 5 （二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂或辐射基因突变 特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性 同一致癌剂 不同个体甚至不同部位 不同特异性 6 2. 病毒诱发的肿瘤抗原 EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤 人乳头状瘤病毒 宫颈癌 乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV） 肝癌 人嗜T淋巴细胞病毒1（ HTLV-1） T细胞白血病 多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒 7 由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原 （病毒肿瘤相关抗原） 特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无 论其组织来源或动物种类如何不同，均表达 相同抗原，且抗原性强。 8 3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成， 故有些类似1，有些类似2 举例： 癌基因或 突变型抑 癌基因 突变的Ras基因编码蛋白（p21） 突变的抑癌基因编码蛋白（p53） 染色体易位产生的融合蛋白（p210） 静止基因 正常状态下是静止的，在恶性细胞中 被激活而异常表达，并被T细胞识别 MAGE BAGE GAGE 黑色素瘤抗原编码基因 MAGE1-12 9 4.胚胎抗原、分化抗原 胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐 消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现 甲胎蛋白（AFP）：肝癌 癌胚抗原（CEA）：结肠癌 分化抗原：如在恶黑中异常 表达的黑色素细胞分化抗原 Pmel17/gp100 酪氨酸酶 Melan-AMART-1 10 二. 机体抗肿瘤免疫机制 非特异性免疫： 特异性免疫 巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞 体液免疫 细胞免疫 11 (一）体液免疫机制 1. CDC、ADCC、调理作用： 通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞 介导杀伤肿瘤细胞 12 2. 封闭抗体： 抑制： 与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原 如 p185可抑制转铁蛋白受体可抑制生长 、粘附分子可阻止克隆形成与转移 增强抗体： 封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用 13 （二）细胞免疫机制 1. T细胞 肿瘤Ag 肿瘤细胞的MHC I类分子递呈 CD8+ CTL 脱落后由APC摄取、MHC II类分子递呈 CD4+ Th 14 CD8+ CTL 直接杀伤 分泌多种细胞因子IFN-、TNF CD4+ Th 释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞 释放IFN-、TNF：促进MHC I类表达、 有利于直接杀伤 促进B细胞活化、增殖、分化 少数可直接杀伤肿瘤细胞 15 1. NK细胞 不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别 特异性免疫应答的效应阶段（ADCC） （三）非特异性免疫 16 2、 T细胞 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用 17 3. 巨噬细胞 作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞 巨噬细胞杀伤肿瘤： 吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤 18 三. 肿瘤免疫逃逸机制 （一）与肿瘤有关的因素 1. 抗原缺失或抗原调变 遗传不稳定性突变或丢失 免疫原性极弱 抗原调变( antigenic modulation ) 免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗 原表位减少或丢失，从而逃避杀伤 19 2. MHC I类分子表达减少 3. 缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-1 4. 漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力 5. 肿瘤导致的免疫抑制： 分泌某些CK（如TGF-、IL-10） 营造局部免疫豁免（如高表达Fas L 破坏免疫细胞） 20 （二）与宿主有关的因素 免疫功能低下或缺陷 免疫抑制 免疫耐受状态 21 四. 肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则 （一）免疫诊断： 肿瘤标志物 AFP： 肝癌 CEA：直肠结肠癌 CA199：胰腺癌 放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像 肿瘤抗原 激素 癌基因 22 （二）免疫治疗 1.主动免疫治疗 非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑 特异性：肿瘤疫苗 瘤苗 抗原疫苗 多肽疫苗 抗独特型抗体作疫苗 激发机体抗肿瘤免疫应答 23 2.被动免疫疗法 过继免疫疗法 LAK TIL 抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（ 毒蛋白、核素、抗癌药物等） 基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、 双特异性抗体 24 3. 基因治疗： 向癌细胞导入MHC I类、B7等基因 25 第23章 移植免疫 26 一. 基本概念 移植 （器官、组织、细胞） 自体移植 同种同基因移植 同种异基因移植 异种移植 同卵双生子、近交系动物 人人 猪人 不排斥 排斥 27 二. 同种异基因移植排斥的免疫本质 本质是对同种异型抗原的免疫应答 ，具有免疫应答的所有特征 宿主抗移植物反应 移植物抗宿主反应 Host versus graft reaction ,HVGR Graft versus host reaction ,GVHR 靶抗原 被识别细胞 识别机制 28 1. 靶抗原 主要组织相容性抗原 MHC抗原 次要组织相容性抗原 mH抗原 Major histocompatibility complex Minor histocompatibility system 引起快而强烈的排斥反应 引起的排斥反应一般较弱 是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原 如 H-Y为Y染色体连锁 29 2.细胞 识别与被识别 组织细胞 血管内皮细胞 MHC I II MHC I 过路细胞（过客细胞） ：移植物内供者APC MHC I II 主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T 30 3. 受者T细胞对供者MHC分子的识别方式 直接识别 间接识别 受者T细胞直接识别供者细 胞表面的MHC分子 供者MHC分子由受者APC摄取、加 工后由受者MHC分子所提呈 （脱落的MHC分子或脱落的细胞） 引起的排斥反应快而强，是 早期急性排斥的主要机制 引起的排斥反应较晚一些 mH和其它抗原亦是此种方式识别 31 T APCAPC T 供者 APC 受者 APC 任意肽 供者MHC 分子的片段 直接识别间接识别 受者T 32 三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制 超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应 血管接通后数分钟 至 数小时 移植后 数天至2周 移植后 数月 至 数年 HVGR 33 1. 超急性排斥反应 预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血 、怀孕、再次移植等） 抗原 （血管内皮细胞表面） 激活补体 直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和 中性粒细胞浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集 血管炎症反应、血管内凝血出血 器官不可逆性缺血、变性、坏死 34 2. 急性排斥反应 细胞免疫排斥 体液免疫排斥 CD4+ Th介导的迟发型超敏反应性损伤 CD8+ CTL的细胞毒效应 补体激活 急性间质炎 急性血管炎 35 3. 慢性排斥反应由多因素参与 急性排斥反应的延续 CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症 反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤 细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如 胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子 、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间 质纤维化 间质纤维化、移植物内血管硬化 36 移植物抗宿主反应 Graft versus host reaction ,GVHR 供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠 道上皮细胞等损害 37 四. 同种异基因移植排斥反应的防治 1. 红细胞血型 2. 细胞毒试验 （受者血清+供者细胞） 超急性排斥 38 3. HLA配型： 供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配的 供受者。 在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中 一般主要做 DR、A、B，其中II抗原比I类 抗原更重要一些。 39 国外统计：3位点6个抗原均匹配时，移植 肾的10年存活率为62%，5抗原为47%，4抗 原为45%，3抗原为40%，无1匹配时为33%， 说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗原 性，有助于提高移植物的长期存活率。 40 41 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1年 2年 同卵双生子（N=12） HLA一致的同胞（N=765 ） 尸体捐献者（N=3974） HLA不一致的同胞（N=951） 移植物存活率 % 42 4. 使用免疫抑制剂 环保菌素A（CsA） 抑制T细胞活化