毕业论文开题报告(最终电子版.doc

毕业论文（设计）开题报告题 目：新型喹唑啉衍生物合成条件研究姓 名： 吴 祥 学 号： 07110701015 专业班级： 07级化学本科（1）班 指导教师： 李 黔 柱（副教授） 毕节学院教务处制 一、 选题依据（包括选择课题的背景、选题研究的理论及实践意义） 自1900年第一篇文献报道喹唑啉化合物以来1，有关喹唑啉类化合物共有7000多篇文献报道，其中中国专利170多篇，国外专利近3000篇.近几年有关的报道更多，喹唑啉作为一种生物碱，具有较高的生物活性，从而使其成为化学界和生物界研究的热点之一.喹唑啉是一类重要氮杂环化合物, 在苯环、杂环接上不同的基团均表现出不同的生物活性，喹唑啉结构可以看成是萘环其中一苯环上相间的两个C被N取代后的化合物，所有原子采用sp2杂化轨道形成碳碳键，各原子的p轨道侧面互相重叠形成一个共轭稳定体系，但并不象苯环每个原子上的电子云都是均匀的，因此，使得环上某些位的电子云密度高，易发生亲电取代反应、傅-克烷基化、酰基化反应（主要是苯环）等，通过查阅文献，18位均能被取代基取代，但研究表明，其中4-（N-苯环）药性最好2. 当喹唑啉环固定时，6，7位给电子基取代将提高整个化合物的抑制力，尤其是6, 7位-OMe取代最好3,其他位的取代情况均不理想. 例如：4-氨基喹唑啉衍生物（EKB-569）具有对表皮生长因子(EGF)受体的抑制作用，从而表现出具有抗肺癌、胃癌和胆癌等的作用4. 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成喹唑啉类抗癌药物的一种重要中间体5等等.因此喹唑啉类是许多医药、农药产品的中间体,在合成抗疟疾、抗炎、抗肿瘤、抗癌、抗辣椒枯萎病菌等药物研究领域得到了广泛的应用. 特别是在医药方面，喹唑啉类抗癌药物属于小分子酪氨酸激酶抑制剂, 靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK), 其作用机制是在细胞内与底物竞争, 抑制EGFR-TK磷酸化, 阻断肿瘤细胞信号转导, 抑制肿瘤细胞的生长, 诱导其凋亡, 而使表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)产生抑制作用6，进而表现出抗癌活性. 此外，喹唑啉类化合物还具有抗疟、抗肿瘤和抗HIV活性7; 还可用于治疗良性前列腺增生和肥大8; 为-受体阻滞剂，在心血管疾病的防治中占据较为重要的作用9; 可预防动脉粥样硬化和冠心病10. 农药方面，特别是喹唑啉肪醚类化合物具有抗烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)的活性及抗植物病菌活性11. 随着纳米分子医学和分子生物学技术的迅猛发展, 以及对肿瘤发病机制和抗肿瘤作用机制的不断了解, 开展抗肿瘤药物的分子设计, 将会出现越来越多、更为有效的喹唑啉类药物应用于临床, 造福人类. 二、选题研究现状（包括目前国内外对本选题的研究情况和有待解决的问题）近几年来喹唑啉类农药和医药表现出良好的生物活性成为化学界和生物学界学者们研究的一个热点之一.喹唑啉类化合物有如上众多的靶标点，而且还正在继续发现其新的作用位点和靶标点，这引起了化学工作者们极大的兴趣. 喹唑啉类衍生物具有广泛的生物活性，且合成方法多样，是杂环衍生物中重要的一类化合物. 近年来，有关喹唑啉类化合物的合成及生物活性研究的文献很多.自20世纪初出现第一篇关于喹唑啉化合物的报道以来，在医农药方面的应用逐渐增多.医药方面目前主要有4种喹唑啉类化合物进入临床实验；而在农药方面，从八十年代开始，相继出现了杀虫剂、杀菌剂、高效杀螨剂以及抗植物病毒活性的喹唑啉类化合物；现在正向着创制高效的抗癌或抑菌活性的药物，寻找治疗癌症或植物病菌的新靶点，指导开发治疗癌症或抗植物病菌的新靶标药物的方向发展.1999年，Dang X.D等12用邻氨基笨甲酸与原甲酸三甲酯反应，生成香豆素，再与芳胺反应，得到3-取代喹唑啉酮. 其优点是: 收率较高为88%，合成线路见图Scheme 1.2004年，Dang M. W.等13利用串列式Aza-wittiy反应合成1,2,4 -三唑（5,1-b）喹唑啉酮，收率达到88.2%，其优点是:起始原料易得，反应条件温和，产物容易纯化，收率较高，但反应过程复杂，不易操作和控制. 见合成线路见图Scheme 2.2005年，JiF . L.等14利用微波辅助，一锅二步合成2,3-二取代喹唑酮，收率达到95%，该反应的优点是:能提高收率，缩短反应时间，合成线路见图Scheme 3.有关该类化合物的分子设计、合成及生物活性的研究是当前新药创制的热点之一，尤其是该类化合物的广谱选择性活性和结构多样性而倍受人们的关注。然而这类化合物仅是EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶(EGFR.KT)的选择性小分子抑制剂，对其它受体酪氨酸激酶的敏感性较低，毒性大，药剂浓度为50mol/L时，对如PDGF、GFF、c-scr激酶无抑制活性.喹唑啉类衍生物的生物活性主要表现消炎、抗癌、抗HIV等。而在杀菌活性方面的研究还有待深入，其活性不高. 并且产率高的合成路线，反应复杂、不易控制反应、副产物多等等.通过以上分析，喹唑啉衍生物合成条件的选择和优化，合成高产率、低毒、对环境友好的喹唑啉衍生物意义深远. 三、研究内容与方法对于喹唑啉类衍生物的合成方法，传统方法耗时长，产率低，对环境不友好,反应温度高反应物容易碳化等缺点15.2006年Vanya等报道了采用微波、无溶剂的条件合成喹唑啉衍生物，该合成方法具有速度快、环境友好、无副产物等优点16. 但微波不能用于工业生产，无溶剂需要的反应物多，某些情况下反应难以进行.为了创制高效的抗癌或抑菌活性的药物,寻找治疗癌症或植物病菌的新靶点,指导开发治疗癌症或抗植物病菌的新靶标药物. 因此，本课题设计以邻氨基苯甲酸为原料,经酰氯闭环得化合物1，化合物1与氨水在高压反应釜中可得化合物2，化合物2在以吡啶为溶剂，在P2S5作用下可制得最终化合物3. 这样将可达到最终产物后处理简单方便、易于提纯、环境污染小等特点. 因此本课题就以此为切入点进行喹唑啉类衍生物的合成并探究酰氯闭环、氨水高压下取代氧等合成条件的研究. 以期找到高效的抗癌或抑菌活性的药物，并得到高产率的合成条件.之所以采用高压反应物，是由于NH3H20易挥发，采用高压反应可以提高产率、避免环境污染. 合成路线见Scheme 4.本课题主要通过对酰氯的用量、反应温度、高压反应时间、以及反应物的摩尔配比的研究实现上述优点.合成的目标化合物将经1H NMR、13C NMR、元素分析、IR确认结构。进行实验过程需要注意的事项：1.由于酰氯会与苯环发生亲电取代发应，因此要注意酰氯的用量、反应温度等合成中间体的条件.2.氨水易挥发，故在高压发应釜中进行.3.氨化时需要的时间较长，所以注意时间的安排以免发生危险.4.得到化合物3是在吡啶溶液中进行的，所以溶液的颜色会很深，并且会使副产物增加从而降低产率.四、研究的主客观条件主观条件通过四年的学习，在无机化学、有机化学、分析化学、物理化学、高分子化学、化工原理及其相关实验等方面的学习训练，我已基本掌握了基本的实验方法及技能，能够独立地进行思考，应变地处理相关问题等.我相信：我能在导师李黔柱博士（副教授）的严格指导下很好地完成实验、进行科学探究以及为今后的进一步学习打下良好的基础，为自己的明天、未来烙下华美的印记.客观条件一、 专门的实验室，各种仪器设备、药品试剂均齐全.二、 专业的指导老师.三、 学校实验硬件设施方面：拥有无机实验室、有机实验室、分析实验室、化工实验室等学生实验室, 拥有超声波、分光光度计、粉碎机、气象色谱仪、微波、原子吸收光谱仪、干燥箱等必备实验仪器；文献保障方面：学校拥有内容丰富的、全面的图书馆和期刊论文以及与图书馆同步开放的电子阅览室等等.以上条件是完成本课题的前提条件！五、研究进度安排2010.12.20-2010.03.01 查找和收集相关文献和资料, 确定研究方做好开题报告.2011.03.08-2011.03.28 构想和思考论文的整个框架和本课题实验思路和总体步骤以及准备实验条件.2011.04.11-2011.04.20 做实验、分析实验和讨论结果, 完成论文初稿.2011.04.21-2011.05.25 论文的撰写, 修改, 完成.2011.05.27-2011.05.30 论文答辩. 六、主要参考文献1Smaill,.J.B;Showalter,H.D.H.;Zhou.H.-R;Bridges,A.J.;McNamara,D.J.;Fyr,D.W.;Nelson,J.M.;Sherwood,V.; Vincent, P.W.; Roberts, B.J.; Elliott, W.L; Denny, W.A. Tyrosine kinase inhibitors.18,6-Substituted 4-anilinoquinazoines and 4-anilinopyrido3,4-d pyrimidine as soluble, irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor .J. Med.Chem.2001，44(3)，429-440.2 Rweeastle, G. W. ; Denny, W. A. ; Bridges, A .J. ; Zhou, H. ; Cody, D. R. ; McMichael，A. :; Fry，D.W. Tyrosine kinase inhibitors.5.Synthesis and structure-activity relationships for 4 (phenymethyl )amino-an d 4-(phenyl amino) quinazolines as potent adenosine 5-triphosphate binding site inhibitors of the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor .J. Med.Chem.1995, 38(18) ，3482-3487.3 张培权，宋宝安，杨松，金林红，胡德禹，刘刚，薛伟，有机化学，6-氟-4-(N-芳基)胺基喹唑啉类化合物的微波合成及生物活性研究，2006，26（9）,12751278.4 陈海群,胡健华,6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成. 化学世界，2010，224.5 Bogert M.T.; Gotthelf, A. H. A new synthesis in quinazoline group. Journal of the American Chemical Society, 1900, 22(3), 129-132.6 Lee J.Y.; Park, Y. K.; Seo, S. H.; So, I-S.; Chung, H.-K.; Yang, . B-S.; Lee, S.J.; Park, H.; Lee, Y.S.1, 4-dioxane-fused 4-anilinoquinzoline as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinase. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2001, 334(11), 357-360.7 蒙小英, 张秀平，陈秀华，余爱珍.2，4-二氨基-5-甲基-6-(N-甲基取代苄氨基)喹唑啉的合成及其抗肿瘤和抗菌活性.药学学报, 1991, 26(5), 383-386; 蒙小英，张秀平，李炳生，李高德.2，4-二氨基-5-甲基-6-取代节氨基哇哇琳的合成及其抗疟和抗肿瘤作用.药学学报，1989, 24(8), 578-586; 刘进前, 等, 1991; 崔智勇, 等, 1999; Ibrahim S. S., et al., 1997; Huffman M. A.; Yasuda. N.; Decamp, A. E.; Grabowski，E. J. J. Asymmetric synthesis of (S)-(-)-6-chloro-4-cycloproyl- 3，4-dihydro-4-(2-pyridy) ethynyl)-2-(1H)-quinazoline.WO9513273 (US5434I52) ，1995. chem. Abst. 1995，123，314005; Mei H. Y., 1998.8 Anonymous. Systemic antifungal drugs. Med Lett, Drugs Ther, 1994, 36(916), 16-18; Achari R., et al., 1992.9 张建华.6-氨基藜芦腈和呋喃锂(钠)在哌唑嗪及其他喹唑啉类降压药物合成中的应用.北京医药，1994，28(2)，22-31.10 Estrada E.; Pena, A.; Garcia-Domenech, R. Designing sedative /hypnotic compounds from a novel sub structural graph-theoretical approach. J. 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