药物化学课件 第三章 上.ppt

第一节 拟胆碱药 n乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前 神经元和全部副交感神经的化学递质。 乙酰胆碱的生物合成 拟胆碱药 是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。 按作用机制不同分为： n胆碱受体激动剂 n乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体激动剂 nM胆碱受体：主要分布在节后副交感神经 支配的外周效应器组织处。（该受体对 毒蕈碱比较敏感） nN胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神 经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感 ） n乙酰胆碱对两者都有激动作用 常见的胆碱受体激动剂 由乙酰胆碱结构改造得到 构效关系 n乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。 n季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原 子取代后活性下降 n酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳 n乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时 间，且N样作用大于M样作用。 n季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激 动活性降低，有时甚至转为拮抗作用 n结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以 是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化 得到 n一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链 （C-C-O-C-C-N）（五原子规则） 乙酰胆碱酯酶抑制剂 n酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键 水解机理 n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 n不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 由毒扁豆碱结构改造得到 机理 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制 剂 抗胆碱药 n生物碱类M胆碱受体拮抗剂 n合成M胆碱受体拮抗剂 nN胆碱受体拮抗剂 生物碱类M胆碱受体拮抗剂 阿托品类似物 结论 n区别：6、7位氧桥；6-OH的有无 n1）氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强 n2）6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱 n故中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪 碱 莨菪酸的特异反应 全合成M胆碱受体拮抗剂 n氨基醇酯类 n氨基酰胺类 n氨基醇类 n氨基醚类 鉴别： 构效关系 n1）R1、R2为碳环或杂环，两者不同时 活性比相同时好，也可稠合成三元环 nR3多数情况下为-OH nX可以是-COO、-O-或去掉 n氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构，N上 取代烷基通常为甲基、乙基、丙基或异 丙基，甚至是杂环 nN=24，且以2最佳 N胆碱受体拮抗剂（N2） n去极化型神经肌肉阻断剂 n非去极化型神经肌肉阻断剂 去极化型神经肌肉阻断剂 非去极化型神经肌肉阻断剂 n筒箭毒碱 n阿库曲铵 n泮库溴铵 第四节 组胺H1受体拮抗剂 Antiallergic Drugs 组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微 生物内，为自身活性物质，在动物体内，组 胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得 ，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和 血液的嗜碱性粒细胞中。 组胺的生物合成 组胺的互变异构 N-互变异构体 N 互变异构体 组胺受体 nH1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌， 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、 通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒， 同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴 奋，导致呼吸困难 nH2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸分泌增加 nH3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不 明确 抗组胺药 n组胺酸脱羧酶抑制剂 n阻断组胺释放的抗组胺药 n组胺受体拮抗剂 抗过敏药 nH1受体拮抗剂 分类 经典的 无中枢 作用的 1933年法国巴斯德研究所合成的第一个 有缓解哮喘作用的药物 返回 抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型 n氨基醚类（X=CHO） n乙二胺类（X=N） n哌嗪类 n丙胺类（X=CH） n三环类 n哌啶类 设计思想 从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链 H1受体拮抗剂的基本化学结构 1、乙二胺类 乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效 特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏 2、氨基醚类（X=CHO ） see 哌罗克生 苯茶海明 结构修饰 （1）、苯环对位引入取代基 （2）吡啶代替苯环 （3）氨基置于环中 活性大于苯海拉明 这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快 ，服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。以 RR和RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活 性有较大的影响。 3、丙胺类 （X=CH） N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2 -吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 活性 S-（+）R-(-) 活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍 结构改造 氯苯那敏的合成 4、三环类 当N被CH=CH替代 当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类 当X=C ，Y=S时，为噻吨类 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1 -哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 非镇静性抗组胺药 1987年，比利时的 UCB公司以Zyrtec （仙特敏）为商品名 将西替利嗪盐酸盐首 次上市，高效、低毒、 长效，成为哌嗪类中的 代表性药物，无中枢作 用。原因，该类药物的 质子化倾向，不易透过 血脑屏障 结构通式 二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR） nAr1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、 苄基或杂环 nX为C，N，O等电子等排体 n尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基 ，也可以是脂肪杂环 nX与N之间常见2个C原子 1、原子间距 乙二胺类： 0.48-0.6nm 哌嗪类： 0.56-0.58nm 丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm 吩噻嗪类： 0.48-0.56nm 2、芳环部分 3、尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨 基，也可以是脂肪杂环 4、异构体 光学异构 ：活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 ：活性反式大于顺式 1、马来酸氯苯那敏 2、赛庚啶 3、西替利嗪 三、合成 马来酸氯苯那敏 返回 赛庚啶 返回 邻苯二甲酸酐 苯亚甲基苯酞 返回 第一节、抗溃疡药第一节、抗溃疡药 (Antiulcer Drugs） 第五章 消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约之一。曾有人估计在一般人口中，约 有有5-10% 5-10% 在其一生中某一时期，患过在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。胃或十二指肠溃疡。 1 1、缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热 ） 2 2、治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%90%） 3 3、防止复发和并发症防止复发和并发症 4 4、免除药物的副反应免除药物的副反应 5 5、价廉易得价廉易得 抑抑制制攻击因子攻击因子的的药物药物 抗酸药抗酸药 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 抗微生物药物抗微生物药物 加强保护因子的药物加强保护因子的药物 粘膜保护药粘膜保护药 一一抗酸药抗酸药 二二抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 H H 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 s s nH2受体拮抗剂 n质子泵抑制剂 n前列腺素类化合物 一、H2受体拮抗剂 发展和化学结构类型 1、咪唑类 具有明显阻断作用， 但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍 基组胺的6-8倍，但仍 有部分激动作用 不产生激动作用，但 拮抗作用有所减弱 拮抗作用是胍基 组胺的100倍，几 乎无激动作用， 但口服无效 活性是布立马胺 的10倍，但引起 肾脏损害和粒细 胞缺乏。 动态构效关系分析 B型 C型 吸电子基 有利于B型 推电子基 有利于C型 “我们接到公司的电话，我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用说甲硫咪脲遭到禁用 。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人 会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。” 关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市（76年， 英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即 成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的 价格是20美圆/100粒，是第一个每年 销售额超过10亿美圆的药物，以后在 世界上100多个国家获准上市。但后来 发现，长期应用可以引起轻微的性功能 障碍及乳房发育。 关于西咪替丁 2、呋喃类 N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2 -呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1 -乙烯二胺 有效 无效 3、噻唑类 1986年问世，作用是 西咪替丁的50倍。 作用为西咪替丁的 5-18倍，生物利用 度为90-100% 4、哌啶甲苯类 5、吡啶类 依可替丁 H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系 芳杂环部分 + 4原子链 +平面的极性基团 二、质子泵抑制剂 1、苯并咪唑类 构效关系 n吡啶环连接链苯并咪唑环 2、杂环稠合咪唑类 二、前列腺素类化合物 PGE1类 PGE2类 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奥美拉唑 四、合成 雷尼替丁 返回 （1-甲氨