离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt

第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药 1 n掌握： 钙通道阻滞药的分类、药理作用 、临床应用及主要不良反应；各代 钙通道阻滞药的特点及代表药。 n熟悉：钙通道阻滞药的作用方式。 n了解：离子通道的分类及作用于离 子通道的药物。 2 n第三节 钙通道阻滞药 n（calcium channel blockers） n 是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压 依赖性钙通道流入细胞内的药物 n 又称钙拮抗药（calcium antagonists） 3 1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米 在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变 化和振幅，其作用与脱钙的情况相同（兴 奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是阻滞或 减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮 抗药名称。 4 钙通道阻滞药是发展迅速的一类药物 ，包含许多化学结构各异的化合物，已 广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞 痛等疾病。 5 一、钙通道阻滞药的分类 钙通道阻滞药品种繁多，为了便于临床选用 ，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗 药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类； 再按药对心血管系的作用，将药分为6类。 6 类 选择性地作用于其他电压 依赖性钙通道的药物 l (1) 作用于T型通道:米贝地尔、苯妥英 l（2）作用于N型钙通道 l(3) 作用于P型钙通道:某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药 主要有双苯烷胺类及普尼拉明、 氟桂利嗪 9 .按应用的时间先后分类，分为三代 （1）第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点 具有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久 10 二、钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与 通道所处的状态和药物的理化性质关糸密切 钙通道的类型 钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能 通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电 位接近-40mV时，钙通道开放率明显增加，单个 钙通道每秒钟可通过3106个Ca2+ 11 根据激活方式的不同，钙通道主要分 两类 配体门控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）钙通 道 电压门控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）钙通道 根据电导值、动力学特性等的不同，又分为 几种亚型 现知有L、T、N、P、Q、R型。 12 n钙通道的分子结构 n 对钙通道的分子结构研究最多的是骨骼肌 横管中的L型通道，现知它由5个亚单位所组成， 即 n1（175kD） n2(143kD) n(54kD) n(30kD) n(27kD) n 其中，1与亚单位胞内侧有磷酸化部位， 2亚单位胞外侧有糖基化部位。各亚单位排列如 图。 13 14 15 1亚单位是主要功能单位，它能单 独发挥钙通道的作用。 几种钙拮抗药硝苯地平、维拉 帕米的受体（结合位点）也在1上。 维拉帕米等苯烷胺类作用于细胞 膜内侧，作用于开放状态的通道具有频 率依赖性或使用依赖性 硝苯地平等二氢吡啶类作用于细 胞膜外侧 ，抑制失活状态的通道。因 而其使用依赖性较弱，对心脏影响较小 16 三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 药理作用 对心脏的作用 u负性肌力作用： l降低心肌收缩性，兴奋-收缩脱偶联。 l舒张血管、降低血压，反射性增高交感神经 活性，抵消部分负性肌力作用。 硝苯地平的这一作用明显，表现为轻微的正性肌力作用。 l收缩性减弱、血管舒张，心肌耗氧量减少。 17 u负性频率和负性传导作用： 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相 缓慢除极都是Ca2+内流所引起的 l减慢房室结的传导速度，延长其有效不应 期，可使折返激动消失 l降低窦房结自律性，从而减慢心率 l这种负性频率作用在整体动物中也可被交 感神经活性的反射性增高所部分抵消 l所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠 佳，硝苯地平更差 18 u心肌缺血时的保护作用： l缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗 竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵 抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储 ，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。 l钙拮抗药可减少细胞内钙量，避 免细胞坏死，起到保护作用。 u抗心肌肥厚作用 19 对平滑肌的作用 u血管平滑肌 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流，能明显舒张血管 特点为： 静脉 动脉 冠状血管 痉孪的冠状血管 l 能舒张大的输送血管和小的阻力血管， 增加冠脉流量及侧枝循环量 l 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒 张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 l 也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治 疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。 20 表 五种钙拮抗药心血管效应的比较 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平 负性肌力作用 4 1 * 2 0 1 负性频率作用 5 1 5 1 1 负性传导作用 5 0 4 0 0 舒张血管作用 4 5 3 5 5 0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力 21 u其他平滑肌的作用 l 钙拮抗药对支气管平滑肌的 松弛作用较为明显。还能减少组 胺的释放和白三烯D4的合成，又 有减少粘液分泌的作用。 l 较大剂量也能松弛胃肠道、 输尿管及子宫平滑肌。 22 抗动脉粥样硬化作用 u 钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发 生，这一作用与多种效应有关 l减少细胞内Ca2+的超负荷； l抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞 的增殖。增加血管壁顺应性。 l抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 l抑制血小板聚集； l减少血管痉挛收缩或舒张血管； 23 对肾脏功能的影响 u 该类药物在舒张血管和降低血压的同时， 不引起水钠潴留 u二氢吡啶类药物同时能明显增加肾血流 u该类药有排钠利尿作用，而且这种作用与 影响肾小管对电解质的转运有关 u钙通道阻滞药对肾脏的保护作用，在 伴有肾功能障碍的高血压病和心功不 全的治疗中都有重要意义 24 其他药理作用 u抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一 时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆 性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚 集。 u增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 u改善组织血流的作用 钙拮抗药通过 对血小板和红细胞的影响而改善组织血 流。 25 抑制内分泌腺的作用： u 较大剂量的钙拮抗药能抑制多 种内分泌功能，如催产素、加压素 ；促肾上腺皮质激素、促性腺激素 、促甲状腺激素；胰岛素及醛固酮 的分泌。 u 还能抑制交感神经未梢对去甲 肾上腺素的释放，表现出微弱的非 特异性抗交感作用。 26 n药物体内过程 钙拮抗药化学结构各异，其体内过程既有差异 也有共性。 三种重要药物口服吸收都较完全，蛋白结合率 高，代谢较多。 u硝苯地平生物利用度高， u维拉帕米利用度低，因其首关消除效应较强。 u地尔硫卓 先脱乙酰基成有活性的代谢产物，后继 续代谢成失效物。 三种重要钙拮抗药的药代动力学参数列 表于下 27 表 三种钙拮抗药的药物代谢动力学参数 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 口服吸收率（%） 90 90 90 生物利用度（%） 1020 6070 20 起效时间（分） iv 1 舌下3 舌下3 口服（分） 30 20 30 达峰效时间（分） iv 5 舌下20 口服（小时） 35 12 0.5 治疗血药浓度（ng/ml）30300 25100 50200 蛋白结合率（%） 90 90 85 消除t1/2（小时） 8 5 5 部位及产物 肝.有活性代谢物 肝.无效代谢物 肝.有活性代谢物 首关消除效应（%） 85 2030 90 分布溶积（L/公斤） 6.1 1.3 5.3 排泄（%）消化道 15 10 60 肾 70 90 3028 临床应用 心血管系统疾病 u高血压 三类钙拮抗药都可应用。 l硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中并 不伴发显著的反射性心动过速，也不引起体位 性低血压。 长期应用后，全身外周阻力下降30%40%， 肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发 心性哮喘的高血压危象患者。 29 l维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压 有效，可以单用，也可与其他抗高血压药 合用。 单用时可使40%45%原发性高血压患者的 血压得到控制，对老年人疗效较好。 二药常能增加心、脑、肾血流量，改 善其功能。 也适于治疗并发外周动脉阻塞性疾病 的高血压。 静脉注射可治疗高血压危象。 30 u心绞痛 钙拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效 l 变异型心绞痛：首选药物，三种主要 药物都能收到良好效果，三者疗效基本 相等。硝苯地平疗效最好 l 31 l 稳定型（劳累型）心绞痛： 维拉帕米的负性肌力、频率作用较 显 地尔硫卓降低血压、减慢心率较强 ，二药都可应用 硝苯地平降低后负荷较明显，其 反射性加快心率的作用可能诱发心绞 痛，幸长期给药时未见此不良反应。 l 32 l不稳定型心绞痛： 维拉帕米和地尔硫 疗效较好， 硝苯地平宜与-受体阻断药合 用。 33 u 心律失常 钙拮抗药治疗室上性心动过速 及后除极触发活动所致的心律失 常有良好效果。 l 三类钙拮抗药减慢心率的作用程 度有差异。 维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用 较明显 （硝苯地平较差，甚至反射性加速心率， 因此它不用于治疗心律失常） 34 u肥厚性心肌病 肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+ 量超负荷，因此钙拮抗药治疗有效。 能改进舒张功能。 维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室 流出道狭窄。 u充血性心力衰竭 u动脉粥样硬化 35 u 脑血管疾病及其他 l 尼莫地平、氟桂嗪等能较显著舒张 脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性 脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 有效。 l 治疗或预防蛛网膜下腔出血所致 的脑血管痉挛有效，可减少神经后遗 症及病死率。 36 l维拉帕米、氟桂嗪等还能有效 地预防偏头痛，长期用药三个月 以上也可用作治疗，能减轻症状 ，减少发作频率及发作时间。 37 l雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的 血管痉挛可被钙拮抗药所解除 常用尼莫地平、硝苯地平。 l支气管哮喘，食管贲门失弛缓症， 急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经 等也有效。 38 39 n 不良反应 其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心 肌抑制等作用有关 u一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、 恶心、便秘 u严重不良反应：低血压、心动过缓、 房室传导阻滞、心功能抑制 40 四、常用钙拮抗药 硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。 特点 l对窦房结房室结及心收缩性的抑制作用较弱 l血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速 房室传导，是交感神经活性反射性增高之故 。 l在整体中它对心肌也不降低收缩性，因此可 与-受体阻断药合用。 l舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故 能增加缺血区流量，可治心绞痛。 41 l舒张外周小动脉，降低血压，可治高血压 l硝苯地平还降低肺血管阻力及肺动脉压，可 治肺动脉高压症。 l主要用于高血压和心绞痛.与其它抗高血压 药、抗心绞痛药合用,可使降压及抗心绞痛 作用增强. l不良反应发生率达20%，一般较轻，主要是 低血压。长期用药约有5%患者出现头痛。少 数患者偶见心肌缺血症状加重，可能是严重 冠脉阻塞、心率加快、血压过低所致。 42 尼卡地平（nicardipine）舒张血管较硝 苯地平强，对脑血管有一 定选择作用。 尼索地平（nisoldipine）舒张血管作用 更强，对冠状血管选择性 较强，治疗心 绞痛及高血压良效。 尼莫地平（nimodipine）对脑血管有选择 作用，用于治疗脑血管痉挛收缩及脑供 血不足等疾病，也可防治偏头痛。 43 尼群地平（nitrendipine）血管舒张作用 强大，用于治疗高血压 非洛地平（felodipine）对冠状血管及外 周血管作用明显，持效较久，用于治疗 心绞痛及高血压。 44 氨氯地平(amlodipine) 舒张冠脉及外周血管，用于治疗 中、轻度高血压作用缓慢持久，降 低血压10%18%，无反射性心动过 速。治疗稳定型心绞痛效果明显。 它的消除t1/2较久，达3545小时， 日服一次即可。 45 拉西地平（lacidipine） 也为长效药物，日服一次，因 它有较好的对细胞膜的亲和力及穿 透性。作用逐渐开始，不引发心悸 及头痛，也不致反射性增高交感神 经活性。有抗动脉粥样化的作用， 还能减少自由基的形成。适于治疗 高血压及冠心病心绞痛。 46 地尔硫卓（diltiazem） n特点 l对心的电生理作用和维拉帕米相似。能明显抑 制窦房结自律性而减慢心率。也减慢房室结传 导性，但抑制心肌收缩力不明显,用于快速型 心率失常有一定的优越性 l.扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率,减轻 心脏负荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心绞 痛,在同类药物中有一定的优越性。 47 l适于治疗阵发性室上性心动过速。 l对血管的作用接近硝苯地平，可用于 轻.中度高血压。雷诺病及偏头痛等。 l不良反应较少，约2%5%患者可能出 现，注射给药可引起房室传导阻滞及 低血压。其他副作用有皮疹、头痛、 面部潮红等。 l重度房室传导阻滞.低血压.孕妇 禁用.禁与普萘洛尔合用。 48