课件-抑郁症神经基础研究.ppt

抑郁症的神经生物学抑郁症的神经生物学: : 精神与躯体的关联精神与躯体的关联 浙医二院浙医二院 李惠春李惠春 内容 抑郁症 错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1 慢性、持续、进展性病程1,2 伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,7 1APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2Maletic V (2005), Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9; 3Apkarian AV et al. (2004), J Neurosci 24(46):10410-10415; 4Castrn et al. (2006), Curr Opin Pharmacol 6:1-4; 5Duric V, McCarson KE (2005), Neuroscience 133(3):999-1006; 6Keller MB et al. (1992), Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816; 7American Psychiatric Association (APA) (2000), Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45 多重核心症状和关联症状多重核心症状和关联症状 情感症状 罪恶感 自杀意念 缺乏兴趣 悲伤 躯体症状 缺乏精力 注意力降低 食欲改变 睡眠改变 精神运动技能改变 关联症状 郁闷 强迫性穷思竭虑 易激惹 对躯体健康过度担忧 疼痛 易哭 焦虑或恐惧 APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高? ? 14项有关抑郁症患者疼痛症状的专 项研究中的平均患病率数据 Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445. 抑郁症不伴疼 痛症状 35% 抑郁症伴疼痛 症状 65% 精神科与通科的科室差别对患病率没有影响 抑郁患者 有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛 症状: 头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛 骨盆痛 腹痛 全身痛 亚亚亚亚太地区疼痛症状的太地区疼痛症状的发发发发生率生率 国家/地区PPS+PPS-TotalPPS+ Frequency (95% CI) 全部47143890951.8% (48.5% - 55.1%) 中国 (大陆)10519429935.1% (29.7% - 40.8%) 中国(香港)66249073.3% (63.0% - 82.1%) 韩国9110719846.0% (38.9% - 53.2%) 马来西亚63359864.3% (54.0% - 73.7%) 新加坡12183040.0% (22.7% - 59.4%) 台湾1346019469.1% (62.1% - 75.5%) 虽然中国病人PPS的发生率高, 但仍低于其它亚洲国家/地区 正常人群，完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁 Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度 疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 痊愈 急性和持续性应激源1, 2 抑郁发作的严重程度和病程1, 2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4 复发 既往发作的严重程度、次数和 病程5 症状控制不充分 (亚综合征症 状)5 共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足7 可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用 1Parker G et al. (2000), Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64; 2Rush AJ et al. (2006), Neuropsychopharmacology 31(9):1841- 1853; 3Fava M (2003), J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28; 4Keller MB (2005), J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12; 5Keller MB (1999), J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48; 6Ohayon MM (2004), J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9; 7Bockting CL et al. (2006), J Clin Psychiatry 67(5):747-755 躯体症状是妨碍获得临床治愈的躯体症状是妨碍获得临床治愈的 主要障碍之一主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180 抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程 任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数 0.6 0.8 0.4 0.2 1.0 0 生 存 率 分 布 函 数 050100150200250300350400450500 无症状康复, 1-3 次发作(N=121) 224.0 无症状康复, 3次以上发作 (N=34) 79.0 残留SSD 康复, 1-3 次发作 (N=57) 34.0 残留 SSD 康复, 3次以上发作 (N=25) 28.0 中位病稳 周数 SSD=抑郁症的亚综合征症状; 生存率分布函数=在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃） 的累计病例比例. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50(2-3):97-108. 抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效 基线1个月3个月6个月9个月 ARTISTSSRI治疗随机试验 改 善 治 疗 效 应 指 数 情感症状 躯体症状 自我感觉良好 非躯体性抑郁症状 非疼痛性躯体症状 疼痛性躯体症状 抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础 “网络” 层面: 神经回路失调 功能改变 结构改变 神经内分泌、自主神经 及免疫失调 细胞及亚细胞层面 对下列因素的影响: 细胞内信号传递 基因转录 神经营养支持 遗传易患性 应激 损伤 神经精神症状 情感 认知 行为 躯体 全身表现 Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(9):651. ; Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27(1):24. ; Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6(1):75. ; Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3(1):22. ; Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240. Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro RE. J Neuroendocrinol. 2001;13(12):1009.; APA. DSM-IV-TR. 2000:352. 微观到宏观的效应微观到宏观的效应 抑郁症患者的抑郁症患者的DLPFC DLPFC 和和dACCdACC活性减弱活性减弱 与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色) 和减弱(蓝色)的脑区. 活性增强: LOPFC, VMPFC, 杏仁核, 丘脑, 尾状核 活性减弱: DLPFC, 岛叶, 前膝部 和 dACC, 颞上回. Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print MArmstrong User: DLPFC = 背外 侧前额叶皮质 LOPFC = 外侧 眶前额叶皮质 vMPFC = 腹内 侧前额叶皮质 Sup. Temp. gyr =颞上回 LOPFC=外侧眶前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. Sup.Temp.gyr.=颞上回. meta-analysis of 9 studies 抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者 3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低 阈值设定于p0.001 Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatry, 65(10): 1156-1165 1 1名抑郁症患者名抑郁症患者PFCPFC中的胶质细胞改变中的胶质细胞改变 1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongr D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096. 胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4 PFC中的胶质细胞免疫反应性1 对照者 (27 岁)抑郁症 (32 岁) Images courtesy of Bentham Science Publishers 22 脑源性神经营养因子(BDNF)(BDNF)的作用 BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)，其作用依赖于 其活性 诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能 至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷 氨酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放 神经营养因子的下调可导致抑郁1,2 、焦虑4 和疼痛5 治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,7 1. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1-4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116-1127. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140-143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006. 3. Charney DS, et al.Science STKE. 2004;225 re5:1-10. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81-88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234-238. 抑郁症的反复发作及自杀企图可能与抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNFBDNF浓度较低有浓度较低有 关关 77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度. Lee BH. J Affect Disord. 2007;101(1-3):239. 100 0 160 0 200 0 10 0NC首次发作 BDNF (pg/mL) 180 0 140 0 120 0 800 600 400 200 反复发作 1000 1600 2000 100 NC无自杀企图 BDNF (pg/mL) 1800 1400 1200 800 600 400 200 有自杀企图 有或无自杀企图的抑郁症患者 *P.001 *P.001 NC=正常对照者. * * * 首次发作或反复发作的抑郁症患者 疼痛患者可能有灰质萎缩疼痛患者可能有灰质萎缩 Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24(46):10410-10415. 慢性背痛(CBP)患者的全脑灰质减少5-11%，相当于正常衰老10-20年 1.3 cm3 loss of gray matter for every year of chronic pain 各26例 A. 红色区域 DLPFC表示CBP 患者灰质密度低 于对照组的复合 脑区 B. 丘脑灰质密度 最低时，右前丘 脑的一个切面 Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience. 可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区 前扣带回皮质 前额叶皮质 海马 杏仁核 岛叶皮质 抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络 下丘脑 认知/执行皮质 背外侧PFC 背侧 ACC 情绪/内脏 皮质 腹侧ACC 腹内侧 PFC 边缘系统 海马 杏仁核 伏膈核 整合皮质 外侧眶PFC 嘴侧PFC 内侧 PFC 抑郁症 Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(12) :2030-2040. 疼痛 在大鼠中，应激和疼痛可降低在大鼠中，应激和疼痛可降低BDNFBDNF浓度浓度 0 2 4 6 8 BDNF 浓度 (Pg BDNF mRNA/ng -actin mRNA) 对照组急性应激 (45 分钟) 慢性应激 (10 天) * * 福尔马林 (急性) 应激 0 2 4 6 8 对照组 2:45 h24 h * * 6 h * 10天 CFA (慢性) * 疼痛 海马BDNF合成的改变 CFA=完全弗氏佐剂 *与对照组相比 P.05 *与对照组相比 P.05 Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006. n=12n=12n=12 n=12n=12n=7n=7n=12 抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过 程中的作用程中的作用 抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常 抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强 (红色) 和减弱的脑区(蓝色) . 活性增强: DLPFC, dACC, 后扣带回 活性减弱: sgACC, VMPFC, 杏仁核, 海马, 岛叶 Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of print. DLPFC=背外侧前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. ACC=前扣带回皮质. meta-analysis of 9 studies PKA CaMK CREB 突触发生 神经可塑性 神经发生 细胞存活 Adapted from: Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008. PKA = 蛋白激酶 A CaMK = 钙调蛋白激酶 CREB = cAMP应答元素结 合蛋白 BDNF = 脑源性神经营养因 子 Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute BDNF 27 CREB 抗抑郁药可调控错综复杂、相互关联的信号传导抗抑郁药可调控错综复杂、相互关联的信号传导 瀑布效应瀑布效应 5羟色胺 去甲肾上腺素 在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质 细胞内细胞内BDNFBDNF的合成的合成 1mM 1mM 1mM 培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质