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乳腺癌内分泌治疗的新理念 广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓 桦 乳腺癌内分泌治疗的新理念 背景介绍； 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向 ； 乳腺癌辅助内分泌治疗策略； 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略 ； 乳癌内分泌治疗需注意的问题 ； 有待进一步解决的问题； 乳腺癌的主要治疗手段 手术 放疗 化疗 内分泌治疗 生物治疗 内分泌治疗 策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环 境 内分泌治疗的方法 减少体内雌激素的生物合成 卵巢去势 ( 手术, 放疗, GnRH类 药物 ） 芳香化酶抑制剂 抑制雌激素与受体的结合 与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬 ） 破坏受体的功能: （ fulvestrant ） 其他 (雌激素, 孕激素，雄激素 ) Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349. Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002. Premenopausal oestrogen production LHRH (hypothalamus) Gonadotrophins (FSH + LH) ACTH Adrenal glands Pituitary gland Oestrogens Androgens Oestrogens Peripheral conversion (aromatase enzyme) Ovary ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone ZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX Postmenopausal oestrogen production GnGnRHRH (hypothalamus)(hypothalamus) ACTHACTH AdrenalAdrenal glandsglands Pituitary glandPituitary gland Androgens Androgens OestrogensOestrogens Peripheral Peripheral conversion conversion ( (aromatasearomatase enzyme) enzyme) Anastrozole ACTH, ACTH, adrenocorticotrophicadrenocorticotrophic hormonehormone; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone 1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移 1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌 1966年 Jensen发现雌激素受体(ER) 1977年 FDA批准三苯氧胺上市 1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市 1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗 1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗 1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市 内分泌治疗的历史 现有的内分泌治疗药物： (一) 抗雌激素药 1TAM 2法乐通（托瑞米芬） (二)芳香化酶抑制剂： 1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2甾体激素：依西美坦 (三) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。 (四) 雄激素 (五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa） 诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂 三苯氧胺 雌激素受体 结合 脂肪 肌肉 肾上腺 雄激素 芳香化酶 雌激素 依西美坦 雌激素受体 三苯氧胺 依西美坦 芳香化酶 结合 雌激素 雌激素受体 结合 抑制肿瘤生长肿瘤生长 抑制肿瘤生长 三苯氧胺和依西美坦作用机制 内分泌治疗 vs. 化疗 内分泌化疗 作用机制改变肿变肿 瘤内环环境抑制肿肿瘤生 长长 阻断肿肿瘤复制以杀杀死肿肿瘤细细 胞 对对正常细细胞的影 响 影响小，副作用小有杀伤杀伤 ，副作用大 疗疗效 内分泌治疗疗 化疗疗 起效时间时间相对较对较 慢，28周起效相对较对较 快，12周起效 缓缓解率5060%(ER或PR阳性)50-60% 缓缓解期缓缓解期长长，12个月缓缓解期短，46个月 毒性反应应轻轻微较较重 生活质质量较较好较较差 治疗费疗费 用 治疗费疗费 用较较低, 2cm 划为中高危 新的危险度评估指标 Her2/neu 基因 肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵 犯 ） 乳腺癌复发转移的危险度分级 低度危险险 淋巴结结阴性 并同时时具备备以下所有特征 标标本中病灶大小（pT）2cm， 且分级级 b 1级 级 肿肿瘤周血管未被侵犯c HER2 基因没有过过度表达或扩扩增d 年龄龄35岁岁 中度危险险 淋巴结结阴性 且有下列至少一条： 标标本中病灶大小（pT）2cm， 或分级级 b 2-3级 级 有肿肿瘤周血管肿肿瘤侵犯c HER2基因过过度表达或扩扩增 d 年龄龄35岁岁 阳性淋巴结结1-3个 且 无HER2的过过度表达和扩扩增。 高度危险险 阳性淋巴结结1-3个 且 HER2过过度表达或扩扩增。 阳性淋巴结结4个或以上转转移者。 辅助治疗的原则： 两个决定性的因素决定治疗的选择： 1、对内分泌治疗的反应性 ER+ or PR+ 和受体表达的程度？ Her2过表达？ 2、复发风险复发风险: 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些 低危因素（如：肿瘤小于1cm, 分期较早) 高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险 因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化 差） *Certain guidelines are based on 3 levels of risk. ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: /professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005. 治疗模式 Nil no adjuvant systemic therapy 乳腺癌内分泌治疗的新理念 背景介绍； 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向； 乳腺癌辅助内分泌治疗策略； 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略； 乳癌内分泌治疗需注意的问题； 有待进一步解决的问题； 二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略 2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌 的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向 TAM金标准的地位发起挑战； AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一 。 1、绝经前者的辅助性内分泌治疗 病人可选择接受或不接受卵巢的切除去 势或功能抑制； 同时联合TAM 2- 3年作为基本选择。 1.1. TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态 应完成5年TAM治疗； 5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人 进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗 ； 若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌 治疗。 1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态 ： 可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接 受5年来曲唑治疗； 也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑， 完成5年辅助内分泌治疗。 2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗 TAM 5年为标准选择。 阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一 。 先接受2- 3年TAM治疗，其间再切换到 依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌 治疗。 先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。 若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais ，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5 年为标准选择 三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略 最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发 转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往 未有新的更改。 对于这组病人目前业界已取得比较一致 的处理意见，形成了内分泌治疗的规范 。 1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织 )转移或无症状内脏转移 1年内接受过抗雌激素辅助治疗 未接受过抗雌激素治疗； 抗雌激素治疗已超过1年 （1）1年内接受过抗雌激素治疗者 可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其 他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出 现无法耐受的毒性。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分 泌解救治疗方案，不再临床获益或出现 伴有症状的内脏转移： 切换到全身性化疗 也可考虑新的内分泌治疗临床试验 （2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激 素治疗已超过1年者 绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗； 未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢 功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或 抗雌激素治疗。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌 解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有 症状的内脏转移： 切换到全身性化疗 也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验 对于既往接受过抗雌激素治疗 ，且已经超过1年的病人 2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激 素治疗。 但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药 1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8% 。 因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM 的选择，改用AIs。 2、ER/PR阴性或伴有症状的内 脏转移或内分泌治疗耐受 对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2 的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推 荐的治疗选择； 对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首 先选择。 上述两种情况若病人接受三种治疗方案 无效，或者 ECOG体质情况评分3，考 虑不再选择进一步细胞毒化疗。 四、乳癌内分泌治疗需注意的问题 1、绝经期的界定问题; 2、Her-2在内分泌治疗中的作用; 3、AIs辅助治疗的合理时间? 4、AIs可否用于受体阴性乳癌？ 5、内分泌治疗的骨质疏松问题; 1、绝经期的界定问题 在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着 不同的标准。 由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的 选择至关重要，2006年NCCN指南对此作 了明确的界定。 绝经的标准： 停经2年； 既往接受了双侧卵巢切除术。 (1)年龄60岁。 (2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可 界定为绝经： 在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵 巢抑制干预下，闭经12个月； FSH和雌激素水平处于绝经期范围； 如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经， 并且病人年龄60岁，只有FSH和雌激素达到绝经 期水平，才可界定为绝经。 化疗常导致绝经前期病人闭经 这主要决定于化疗方案组成和病人的年 龄 有的研究发现化疗引起的闭经，并不意 味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的 闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水 平。 AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病 人促性腺激素的分泌，在月经周期后应 用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。 一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22 例病人中，4例出现意外妊娠。 2、Her-2在内分泌治疗中的作用 Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目 前尚在探讨中。 对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝 经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓 解率，研究的样本还相对较小； 专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来 指导辅助性内分泌治疗方案的设计； 不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表 达的绝经后病人，选择应用AIs. 3、AIs辅助治疗的合理时间? ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试 验，目前都还未提供完整的治疗参数评价 . 目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进 行评价NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(来 曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继 续用至10年后，继续应用该药至11-15年 ，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助 应用的合理时限。 4、AIs可否用于受体阴性乳癌？ 目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激 素受体阳性的绝经后乳癌； AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病 人未见研究报道,因此对于激素受体阴性的 绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采用 ； 专家组认为由于不同检测单位之间，激素受 体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确 存在，因此,检测技术的准确性和评价指标 的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题 。 5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是 内分泌治疗的重要选择 尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚 至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的 复发转移问题； 治疗失败仍在所难免根抓我们倡导的“排除 既往，选择解救用药的原则； 在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之 列。虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲 (地)孕酮的材料，但我们相信今后肯定是这 么一种用药趋势，别无其他选择。 5、内分泌治疗的骨质疏松问题 月经初潮晚、绝经早、钙剂摄入低、维生 素D缺乏，吸烟、酒精摄入过多、活动少等 者应用辅助性AIs治疗应注意骨质疏松问题 ； 对绝经前病人同时应用AIs和LH-RH类似物 是导