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细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease 细胞内存在各种信号转导系统细胞内存在各种信号转导系统 调节细胞增殖分化、组织器官代谢功能、机调节细胞增殖分化、组织器官代谢功能、机 体生长发育，是机体所有活动的基本方式。体生长发育，是机体所有活动的基本方式。 细胞信号转导系统异常细胞信号转导系统异常基因过度、缺失基因过度、缺失 病理变化病理变化 疾病疾病 发生基础发生基础 细胞信号转导基本过程影响因素 信息分子水平 探讨疾病发生机制 本章主要内容 1 2 3 细胞信号转导系统概述 信号转导异常的发生机制 信号转导异常相关疾病 细胞信号转导细胞信号转导（signal transductionsignal transduction）是指细胞在是指细胞在 信息传递时信号分子未直接进入细胞接触效应物，信息传递时信号分子未直接进入细胞接触效应物， 而是通过前后信息分子间一系列生化反应，引起而是通过前后信息分子间一系列生化反应，引起 信息分子信息分子( (信号转导蛋白信号转导蛋白) )空间构象、生物活性变化空间构象、生物活性变化 而传递至效应物。而传递至效应物。 要点：要点： 信息分子间信息分子间生化反应生化反应 信息分子信息分子空间构象变化空间构象变化 信息分子信息分子生物活性变化生物活性变化 细胞信号转导系统（细胞信号转导系统（transduction system transduction system ） 是由能接受信号的特定受体、受体后的信号是由能接受信号的特定受体、受体后的信号 转导通路以及其作用的相关靶蛋白组成。转导通路以及其作用的相关靶蛋白组成。 要点：要点： 特定受体特定受体 信号转导通路信号转导通路 靶蛋白靶蛋白 信号交叉（信号交叉（cross-talkcross-talk）是指两条信号转导通路间存在是指两条信号转导通路间存在 共有的信息分子，使信号转导通路间相互联系；共有的信息分子，使信号转导通路间相互联系； 信号网络（信号网络（signaling networkssignaling networks）是指多条信号转导是指多条信号转导 通路间出现多种共有信息分子的相互联系。通路间出现多种共有信息分子的相互联系。 GG蛋白是许多信号通路间最常见的网络交叉点信息分子。蛋白是许多信号通路间最常见的网络交叉点信息分子。 人体内许多重要的生物学效应、基本病理过程均受信号网络的调节人体内许多重要的生物学效应、基本病理过程均受信号网络的调节 第一节第一节 细胞信号细胞信号转导转导系统概述系统概述 细胞信号转导过程四步骤 细胞对信号接收 细胞内信号通路激活 信号细胞内传递 对靶蛋白作用 主要内容两内容 受体介导导通路 调节靶细胞方式 一、受体介导的细胞信号转导通路一、受体介导的细胞信号转导通路 细胞信号细胞信号 物理信号物理信号射线、紫外线、光、电流射线、紫外线、光、电流 机械力机械力 冷热冷热 化学信号化学信号配体配体 可溶性可溶性-激素、神经肽、细胞因子激素、神经肽、细胞因子 气味分子气味分子 细胞外基质细胞外基质黏附分子黏附分子 受体受体 能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白质能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白质 膜受体 核受体 多数细胞外信号作为配体与细胞膜受体特异性结合， 使受体激活而传递信息。 在相应配体激活后 活化的受体常表现有不同的活性 胰岛素受体表现酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK ） 转化生长因子-受体表现丝苏氨酸蛋白激酶的活性 TNF受体、Fas表现为凋亡信号； 整合素（黏附受体）表现为细胞内运动信号； 钙黏素受体表现为离子通道。 （一）膜受体介导的跨膜信号转导通路（一）膜受体介导的跨膜信号转导通路 膜受体膜受体 性质性质跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白 结构结构膜外区、跨膜区、胞内区膜外区、跨膜区、胞内区 类型类型七大类七大类 G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体 PTKPTK连接受体连接受体 丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体 肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体 离子通道型受体离子通道型受体 1.G1.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体（G G protein coupled receptor,protein coupled receptor,GPCRGPCR） 结构：结构： 分三区分三区 七次跨膜七次跨膜 多种激素多种激素 细胞因子细胞因子 配体广泛：配体广泛： 神经递质神经递质 神经肽神经肽 光、气味光、气味 特点：特点： 通过激活G蛋白 传递信息 GG蛋白蛋白参与约参与约150150多种活化膜受体的信号转导多种活化膜受体的信号转导 特点：能结合特点：能结合GTPGTP或或GDPGDP 具有具有GTPaseGTPase活性活性 结构：三个亚基结构：三个亚基 小G蛋白仅有仅有 亚单位功能亚单位功能 功能：功能： Gs Gs G G Gi Gi Gq Gq G12 G12 三聚体三聚体GG蛋白分离传递信号蛋白分离传递信号 G G蛋白活性的调节蛋白活性的调节 N 受体 C G GTP G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白 效应蛋白效应蛋白 GDP 分子开关 GsGs蛋白相关信号转导通路蛋白相关信号转导通路 GiGi蛋白相关信号转导通路蛋白相关信号转导通路 GqGq蛋白相关信号转导通路蛋白相关信号转导通路 G G蛋白蛋白_ _其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径 PI-3K-PKBPI-3K-PKB通道通道 离子通道途径离子通道途径 GG GG蛋白激活的信号转导通路蛋白激活的信号转导通路 1 1）GsGs刺激型刺激型G G蛋白蛋白 激活激活AC AC 引发引发cAMP-PKAcAMP-PKA途径途径 -肾上腺素肾上腺素 细胞外信号细胞外信号 胰高血糖素胰高血糖素 + +相应受体相应受体 ADHADH 激活激活 活化活化GsGs蛋白蛋白 促进促进 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ACAC活性活性 cAMPcAMP量增加量增加 再激活再激活 蛋白激酶蛋白激酶A A（PKAPKA） 多种靶蛋白磷酸化多种靶蛋白磷酸化 心肌收缩、糖原分解、重吸收水分心肌收缩、糖原分解、重吸收水分 使许多Pr特定Ser/Thr 残基磷酸化从而调节物 质代谢和基因表达 促进心肌钙转运 增加肝脏 进入核内PKA 激活靶基因转录 ATPATP 2 2）GiGi抑制型抑制型G G蛋白蛋白 抑制抑制ACAC活性活性 导致导致cAMPcAMP水平降低水平降低 血管紧张素血管紧张素IIII 信号信号 2 2 肾上腺素肾上腺素 + +相应受体相应受体 M M 2 2 胆碱胆碱 激活激活GiGi蛋白蛋白 抑制抑制ACAC活性活性 降低降低cAMPcAMP浓度浓度 抑制抑制PKAPKA活活性性 CaCa2+ 2+通道关闭、 通道关闭、K+K+通道开放通道开放 3 3）GqGq磷脂酶磷脂酶C C(PLC(PLC)脂质双信使脂质双信使-肌醇磷酸脂信号通路肌醇磷酸脂信号通路 GqGq蛋白蛋白 激活磷脂酶激活磷脂酶C PLCC PLC 水解水解 细胞膜内表面细胞膜内表面 二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP 2 2 ） 三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3IP3） 甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG） CaCa2+ 2+通道开放 通道开放 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C（PKCPKC） 心肌、平滑肌收缩心肌、平滑肌收缩 相关基因转录、底物磷酸化相关基因转录、底物磷酸化 4 4）G G蛋白蛋白其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径 GPCRGPCR 磷脂酶磷脂酶A (PLA2) A (PLA2) 磷脂酶磷脂酶D D（PLD)PLD) 花生四稀酸花生四稀酸 磷脂酸磷脂酸 PG LT TXA2 PG LT TXA2 细胞内脂质第二信使细胞内脂质第二信使 5）PI-3K-PKB通路 G蛋白 小G蛋白激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K) 磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIPI）3 3位羟基磷酸化位羟基磷酸化 PIP2 PIP3PIP2 PIP3 激活蛋白激酶激活蛋白激酶B(PCBB(PCB）/AKT/AKT 促进细胞存活促进细胞存活 抗细胞凋亡抗细胞凋亡 调节细胞变形调节细胞变形 运动运动 6 6）离子通道途径）离子通道途径调节离子通道活性调节离子通道活性 参与调节神经 心血管功能 2. 2. 酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体 类型：类型： 生长因子受体生长因子受体 EGFEGF、PDGFPDGF 胰岛素受体胰岛素受体 癌基因产物癌基因产物 作用：作用： 调节细胞生长分化调节细胞生长分化 组织器官代谢功能组织器官代谢功能 结构：结构： 受体的胞内区受体的胞内区 具有具有酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 PTKPTK 通路：通路： 配体与受体结合配体与受体结合受体二聚化受体二聚化激活激活PTKPTK PTK+ PTK+下游信号转导蛋白下游信号转导蛋白激活多种信号转导通路激活多种信号转导通路 表皮生长长因子受体的结结构及其激活 3. 3. 与与PTKPTK连接受体连接受体 类型：类型： 细胞因子受体细胞因子受体 淋巴细胞抗原受体淋巴细胞抗原受体 细胞黏附分子细胞黏附分子 作用：作用： 调节造血功能调节造血功能 免疫反应、炎症反应免疫反应、炎症反应 结构：结构： 受体的胞内区受体的胞内区 不含有酪氨酸蛋白激酶不含有酪氨酸蛋白激酶 PTKPTK 通路：通路： 配体与受体结合配体与受体结合受体异源受体异源/ /同源寡聚化同源寡聚化 激活连接细胞内非受体型激活连接细胞内非受体型PTKJAK Src FAKPTKJAK Src FAK家族家族 PTKPTK启动不同细胞内信号转导通路启动不同细胞内信号转导通路 4. 4. 丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体（苏氨酸蛋白激酶型受体（PSTK-RPSTK-R） 类型：类型： 转化生长因子受体（转化生长因子受体（TGFTGF-R-R） 超家族超家族2020个成员个成员 型型 型型/ /每个受体每个受体 作用：作用： 调节靶基因转录调节靶基因转录 促进细胞外基质形成促进细胞外基质形成 抑制免疫功能抑制免疫功能 调节细胞生长分化调节细胞生长分化 凋亡凋亡 共同特征：共同特征： 受体的胞内区受体的胞内区 含有含有丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 PSTKPSTK 通路：通路： 配体与受体结合配体与受体结合磷酸化下游磷酸化下游SmadSmad蛋白家族蛋白家族 SmadSmad蛋白以二聚体形式蛋白以二聚体形式转入核内转入核内 调节靶基因转录调节靶基因转录 5. 5. 肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体（TNF-RTNF-R）家族）家族 类型：类型： 家族家族1010多个成员多个成员 死亡受体死亡受体 DRDR TNFR1 Fas DR3 TNFR1 Fas DR3 作用：作用： 介导细胞增殖分化介导细胞增殖分化 抗病毒抗病毒 诱导凋亡诱导凋亡 共同特征：共同特征： 受体的胞内区受体的胞内区 具有具有死亡区死亡区 DDDD 通路：通路： 配体与受体结合配体与受体结合通过胞内接头蛋白的结合通过胞内接头蛋白的结合 激活凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶CaspasesCaspases引发细胞凋亡引发细胞凋亡 激活多种磷脂酶、应激激活多种磷脂酶、应激引发蛋白激酶通路引发蛋白激酶通路 激活转录因子激活转录因子NF-kBNF-kB引发免于凋亡细胞保护引发免于凋亡细胞保护 6. 6. 离子通道型受体离子通道型受体（ionotropic-Rionotropic-R） 类型：类型： 1 1）质膜受体质膜受体位突触后膜、运动终板位突触后膜、运动终板 配体配体神经递质神经递质 配体配体/ /递质门控离子通道递质门控离子通道 作用作用介导神经信号快速传导介导神经信号快速传导 2 2）胞内受体胞内受体位质膜位质膜/ /内质网膜内质网膜 配体配体第二信使第二信使 结合部位结合部位胞浆侧胞浆侧 作用作用直接导致通道开放直接导致通道开放 通过离子跨膜流动转导信号通过离子跨膜流动转导信号 配体门门控离子通道受体模式图图 （二）核受体介导的信号转导通路（二）核受体介导的信号转导通路 核受体核受体 性质性质配体依赖的转录调节因子配体依赖的转录调节因子 结构结构单亚基单亚基 N-N-端（端（A/BA/B区）区） DNADNA结合区（结合区（C C区区) ) C- C-端端 激素结合区（激素结合区（E E区区) ) 配体配体脂溶性分子脂溶性分子 激素激素 甲状腺激素甲状腺激素 1.251.25（OH)2D3OH)2D3 维甲酸维甲酸 核受体介导信号转导通路核受体介导信号转导通路 核受体核受体+ +配体配体 同源同源/ /异源二聚体异源二聚体+ +靶基因靶基因- -激素反应元件激素反应元件HREsHREs 负性负性HREs HREs 共激活因子共激活因子- -组蛋白乙酰转移酶组蛋白乙酰转移酶HATHAT 其他转录因子其他转录因子 交互抑制拮抗交互抑制拮抗 组氨酸乙酰化组氨酸乙酰化 染色体结构打开染色体结构打开 DNADNA模板暴露模板暴露 抑制靶基因表达抑制靶基因表达 转录因子转录因子+DNA+DNA结合结合转录起始复合物转录起始复合物 抑制免疫抗炎抑制免疫抗炎 促进转录促进转录 二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 细胞信号转导过程细胞信号转导过程多个环节多个环节 原始信号原始信号 物理信号物理信号 化学信号化学信号 接受信号受体接受信号受体 膜受体膜受体 核受体核受体 转导蛋白转导蛋白 GG蛋白蛋白 中介信息分子中介信息分子 第二信使第二信使 cAMP IP3 DAGcAMP IP3 DAG 活化酶活化酶 蛋白激酶蛋白激酶 磷酸酶磷酸酶 靶蛋白靶蛋白 效应蛋白效应蛋白 通路终端通路终端 调控细胞信号转导调控细胞信号转导过程过程方式方式 通过配体调节剂量浓度 通过受体调节上调下调 通过G蛋白调节分子开关 通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节 靶蛋白靶蛋白 通过调控基因表达调节通过调控基因表达调节 信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调节 可逆性的磷酸化调节 调节靶蛋白的基因表达 两种方式两种方式 ( (一）一）可逆磷酸化可逆磷酸化快速调节效应蛋白活快速调节效应蛋白活性性 可逆磷酸化调节：可逆磷酸化调节：磷酸化磷酸化- -去磷酸化酶促级联反应去磷酸化酶促级联反应 磷酸化：是经激酶作用磷酸化：是经激酶作用 在底物上结合磷酸根的过程在底物上结合磷酸根的过程 去磷酸化：通过磷酸酶催化作用将磷酸基团水解过程去磷酸化：通过磷酸酶催化作用将磷酸基团水解过程 GDP GTP GDPGDP GTP GDP 磷酸化磷酸化 去磷酸化去磷酸化 信号传导通路中活化酶对效应蛋白信号传导通路中活化酶对效应蛋白不同的氨基酸如丝氨酸、不同的氨基酸如丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸残基的羟基苏氨酸或酪氨酸残基的羟基 进行可逆磷酸化修饰进行可逆磷酸化修饰 快速调节其的活性变化和功能改变。快速调节其的活性变化和功能改变。 PPi GPCR Gs AC cAMP PKA 靶蛋白磷酸化 GsGs AC GsGs cAMP 心肌细胞膜 Ca 2+通道磷酸化 PKA Ca 2+内流 心肌收缩力 磷酸化激活 糖原磷酸化激酶 促进糖原分解 血糖 PKA入核 磷酸化为转录因子磷酸化为转录因子- cAMP- cAMP反反 应元件应元件(CRE)(CRE)结合蛋白结合蛋白 CREB CREB + (CRE)(CRE) 激活靶基因转录 细胞外信号细胞外信号 信号传导通路信号传导通路 蛋白激酶蛋白激酶 磷酸酶磷酸酶 磷酸化修饰磷酸化修饰 效应蛋白效应蛋白 代谢酶 离子通道 离子泵 运输蛋白 骨架蛋白 转录因子 调节活动 功能 生物效应增强 代谢变化 神经兴奋抑制 肌肉收缩舒张 腺体分泌 离子转运 （二）二）调控基因表达调控基因表达产生较为缓慢的生物效应产生较为缓慢的生物效应 信号传导通路信号传导通路 磷酸化修饰磷酸化修饰 转录因子活化转录因子活化 转录因子转录因子NF-kB NF-kB 核转位核转位 增强核内转录因子增强核内转录因子AP-1AP-1结合结合DNADNA能力能力 提高转录因子的转录活性提高转录因子的转录活性 调节基因表达 核受体核受体-配体依赖性配体依赖性 转录调节因子转录调节因子 核受体核受体+ +配体配体 直接进入核内直接进入核内 细胞分裂增生 分化 细胞结构功能变化 应激反应 第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制 细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常 原因机制原因机制 受体受体/ /受体后信号转导异常受体后信号转导异常 细胞信号转导过程：细胞信号转导过程： 细胞外信号细胞外信号发放发放 任何环节障碍任何环节障碍 多个环节多个环节 膜受体、核受体膜受体、核受体接受信号接受信号 转导蛋白、第二信使细胞内转导蛋白、第二信使细胞内传递信息传递信息 最终效应最终效应 靶蛋白靶蛋白产生效应产生效应 细胞代谢功能障碍细胞代谢功能障碍 一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常 （一）（一）神经体液因子分泌异常增多神经体液因子分泌异常增多/ /减少减少 1.1.体液因子体液因子配体减少配体减少 原因：原因： 配体产生减少配体产生减少 配体拮抗因素过多配体拮抗因素过多 举例：举例： 胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足 产生抗胰岛素抗体产生抗胰岛素抗体 糖尿病糖尿病 生长生长激素分泌过少激素分泌过少 侏儒侏儒 2. 2.配体产生过多配体产生过多 机制：机制： 受受体、信号通路过度激活体、信号通路过度激活 导致细胞功能代谢紊乱导致细胞功能代谢紊乱 举例：举例： 甲状腺素分泌过多甲状腺素分泌过多 甲亢甲亢 脑内谷氨酸释放增多脑内谷氨酸释放增多 神经兴奋毒性作用神经兴奋毒性作用 缺血缺血 谷氨酸谷氨酸 谷氨酸谷氨酸/ /天冬氨酸受体天冬氨酸受体NMDANMDA过度激活过度激活 Ca2+Ca2+内流内流 激活脂酶激活脂酶 蛋白酶蛋白酶 细胞死亡细胞死亡 3.3.多种神经内分泌改变多种神经内分泌改变 机制：机制： 多种神经内分泌因子产生异常多种神经内分泌因子产生异常 通过各自受体激活相应信号转导通路通过各自受体激活相应信号转导通路 举例：举例： 心脏泵功能心脏泵功能 心输出量心输出量 激活激活 交感神经兴奋、肾素-血管紧张素系统 儿茶酚胺、血管紧张素、醛固酮、ADH生长因子 细胞因子分泌增多 受体受体 激活信号转导通路激活信号转导通路 增强心肌收缩力 增加回心血量 维持心泵功能 保证重要脏器血供 导致心肌舒缩功能 诱导心肌细胞凋亡 促进心力衰竭发生 （二）病理性（二）病理性/ /损伤性刺激损伤性刺激 1.1.病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激 病原体感染病原体感染 + + 宿主细胞表面病原体受体宿主细胞表面病原体受体-TollToll样受体介导样受体介导 相关膜表面分子相关膜表面分子 激活细胞内信号转导通路激活细胞内信号转导通路 引起免疫反应、炎症反应引起免疫反应、炎症反应 通通过过TollToll样受体介导样受体介导 TollToll样受体样受体 研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因 ( (dToll)dToll)决定果蝇背腹侧分化，其编码的一种决定果蝇背腹侧分化，其编码的一种 跨膜受体蛋白称为跨膜受体蛋白称为TollToll受体受体( (Toll receptorToll receptor ) ) 人人TollToll蛋白蛋白( (h hTollToll) )的氨基酸序列的氨基酸序列 因与果蝇因与果蝇TollToll蛋白蛋白结构高度同源结构高度同源 故称之为故称之为TollToll样受体样受体 ( (T Toll like receptor, TLRoll like receptor, TLR ) ) 在病原体感染和炎症反应中起重要作用在病原体感染和炎症反应中起重要作用 TollToll样受体样受体属于属于I I型跨膜受体型跨膜受体 胞外区胞外区可识别病原体结构部分可识别病原体结构部分 三部分组成三部分组成 跨膜段跨膜段参与控制配体对参与控制配体对TLRTLR胞内胞内 负责信号转导结构区的激活负责信号转导结构区的激活 胞内区胞内区TollToll样蛋白向下游进行信号样蛋白向下游进行信号 转导的核心元件转导的核心元件 TollToll样受体样受体通过识别病原微生物通过识别病原微生物偶联偶联 信号转导途径信号转导途径激活天然免疫细胞激活天然免疫细胞 作用机制作用机制 产生大量炎症因子、炎症介质产生大量炎症因子、炎症介质导致导致 一系列免疫炎症反应一系列免疫炎症反应 TollToll样受体样受体属于属于I I型跨膜受体型跨膜受体 胞外区胞外区可识别病原体结构部分可识别病原体结构部分 三部分组成三部分组成 跨膜段跨膜段参与控制配体对参与控制配体对TLRTLR胞内胞内 负责信号转导结构区的激活负责信号转导结构区的激活 胞内区胞内区TollToll样蛋白向下游进行信号样蛋白向下游进行信号 转导的核心元件转导的核心元件 LPS + TLR4-CD14-MD-2复合物 （LPS受体） 巨噬细胞 中性细胞表面 胞内去-连接蛋白MyD88 激活 IL-1受体连接蛋白LRAK 启动 炎细胞内信号转导通路 激活 多种酶 转录因子 1）激活转录因子NF-B 特点： 参与炎症免疫反应重要转录因子 结构： NF-kB二聚体抑制性蛋白lB 无活性 位胞浆中 激活： LPS IL-1 TNF-LPS IL-1 TNF- -R-R 激活激活I I B B激酶（激酶（IKK IkK) IKK IkK) I I B B磷酸化磷酸化 抑制性蛋白抑制性蛋白l l B B解离解离- NF-kB- NF-kB NF-KbNF-Kb入核内入核内 调解参与调解参与炎症基因表达炎症基因表达 IL-2 TNF IL-2 TNF 趋化因子趋化因子 黏附分子黏附分子 NONO合成酶合成酶 参与炎症反应参与炎症反应 TLR (Toll-like Receptor) CD14 TLR4 MyD88 IRA K TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK p MAPK IB TNF IL-1 单核巨噬细胞 MD-2 NFB CREB AP-1 CREB AP-1 NFB LBPLBP LPS 2）激活丝裂原激活蛋白激酶MAPK家族 特点： 通过磷酸化级联反应激活 家族酶： 细胞外信号调节蛋白激酶 ERK c-junN端激酶 JNK /应激激活蛋白激酶SAPK p38MAPK 激活： 三级酶促级联反应 （MAPKKKMAPKKKMAPKKMAPKKMAPKMAPK) ) LPS LPS 促炎细胞因子促炎细胞因子-R-R 激活激活MAPKJNK P38MAPKMAPKJNK P38MAPK 磷酸化激活转录因子磷酸化激活转录因子 LPS TLR-4 MyD88 TIRAP IRAK TRAF6 IKK IB/NFB MAPKK MAPK (P38, JNK/SAPK) MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNFIL-1IL-6 MAPKKK NFB 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 2. 2.导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 1）DNA损伤性刺激 离子射线离子射线 紫外线紫外线 活性氧活性氧 化学致癌物化学致癌物 化学致畸物化学致畸物 2 2）DNA非损伤性刺激 缺氧缺氧 创伤创伤 营养不足营养不足 渗透压改变渗透压改变 血流血流切应力切应力 激活：激活：通过通过丝裂原激活蛋白激酶MAPK家族信号转导通路 刺激信号刺激信号 激活激活JNK P38MAPKJNK P38MAPK通路通路 调解基因表达改变调解基因表达改变 特定蛋白改变特定蛋白改变 产生细胞保护产生细胞保护/ /诱导细胞死亡诱导细胞死亡 二、受体二、受体/ /受体后信号转导异常受体后信号转导异常 （一）受体异常 原因： 编码受体基因突变 免疫学因素 继发性改变 机制： 特定信号转导过程减弱或中断 激素抵抗征 类型： 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体异常 受体异常特点 受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 1 1遗传性受体病遗传性受体病 1 1）受体缺陷受体缺陷 原因：基因突变原因：基因突变 受体数量减少受体数量减少 受体功能障碍受体功能障碍 特点：特点： 激素抵抗征激素抵抗征 相应激素水平无明显降低相应激素水平无明显降低 临床：临床： 表现为该激素减少症状表现为该激素减少症状 体征体征 类型：类型： 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 雄激素抵抗征雄激素抵抗征 （1）家族性肾性尿崩症 DNI 发病机制： 编码V2受体的基因突变 远曲/集合管上皮细胞膜ADH受体异常 受体数量不足/其胞外区结构异常 不能正常接受ADH信号 影响重吸收水份-多尿症 临床特征： 男性儿童 口渴、多饮、多尿 血中ADH水平基本正常 ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋 白移向胞膜水重吸收 H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R ADH AQP2 ADH 的信号转导 （2 2）雄激素抵抗征）雄激素抵抗征/ /雄激素不敏感征雄激素不敏感征 AISAIS 发病机制：发病机制： 雄激素受体基因突变雄激素受体基因突变 ARAR减少减少 男性性分化发育障碍男性性分化发育障碍 AIS类型： 男性假两性畸形男性假两性畸形 特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症 2 2）受体过度激活）受体过度激活 原因机制：基因突变原因机制：基因突变失活性失活性/ /功能获得性功能获得性 受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达 受体功能不受控制受体功能不受控制 受体抑制性成分缺陷受体抑制性成分缺陷 病变特点：病变特点： 组成型激活状态组成型激活状态 受体异常不受控制的激活状态受体异常不受控制的激活状态 细胞内信号转导通路过度激活细胞内信号转导通路过度激活 临床表现：临床表现： 激素增多症状激素增多症状 体征体征 器官功能亢进器官功能亢进 典型类型：典型类型： 促甲状腺激素受体激活型突变促甲状腺激素受体激活型突变 导致甲状腺功能亢进导致甲状腺功能亢进 This is the normal appearance of the thyroid gland on the anterior trachea of the neck. The thyroid gland has a right lobe and a left lobe connected by a narrow isthmus. The normal weight of the thyroid is 10 to 30grams. It cannot easily be palpated on physical examination. Normal thyroid seen microscopically consists of follicles lined by a an epithelium and filled with colloid. The follicles vary somewhat in size. The interstitium, which may contain “C“ cells, is not prominent. 弥漫性毒性甲状腺肿 (diffuse toxic goiter) 指血中甲状腺素过多，作用全身各组织引起 的临床综合征。 临床称甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)， 简称“甲亢”，又称突眼性甲状腺肿。 临床表现： 甲状腺肿大，T3、T4高； 基础代谢率、神经兴奋性升高 心悸、多汗、烦热、潮汗、脉搏快 手震颤、多食、消瘦、乏力和突眼。 发病情况： 多见于女性，以2040岁最多见。 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSHTSH的作用的作用 促进甲状腺素分泌促进甲状腺素分泌 甲状腺腺体生长甲状腺腺体生长 女性女性 男性男性 甲状腺弥漫性肿大甲状腺弥漫性肿大 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 突眼突眼 毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿 (Gravesdisease)(Gravesdisease) 2.2.自身免疫性受体病自身免疫性受体病 原因：产生针对自身受体的抗体原因：产生针对自身受体的抗体 遗传遗传- -环境因素共同作用环境因素共同作用 机制：基因突变机制：基因突变 受体结构改变受体结构改变具抗原性具抗原性 受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露 受体蛋白受体蛋白- -外来抗原外来抗原- -共同抗原决定簇共同抗原决定簇 产生产生交叉反应交叉反应/ /抗自身受体抗体抗自身受体抗体 临床：临床： 抗体阻断型抗体阻断型靶细胞功能低下靶细胞功能低下 抗体刺激型抗体刺激型靶细胞功能亢进靶细胞功能亢进 典型类型：典型类型： 毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿 GravesGraves病病 慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎- -桥本病桥本病 重症肌无力重症肌无力 1 1）毒性甲状腺肿）毒性甲状腺肿 GravesGraves病病 特点：特点： 刺激型抗体刺激型抗体 模拟信号分子模拟信号分子/ /配体的作用配体的作用 激活特定的信号转导通路激活特定的信号转导通路 使使甲状腺甲状腺靶细胞功能亢进靶细胞功能亢进 2 2）慢性淋巴细胞性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎- -桥本病桥本病 特点：特点：阻断型抗体阻断型抗体 该抗体与受体结合后该抗体与受体结合后 阻断受体与配体的结合阻断受体与配体的结合 从而阻断受体介导信号转导通路的效应从而阻断受体介导信号转导通路的效应 导致导致甲状腺甲状腺靶细胞功能低下靶细胞功能低下 阻断性抗体与阻断性抗体与TSHTSH受体结合受体结合 减弱或消除了减弱或消除了TSHTSH的作用的作用 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿甲状腺功能减退、黏液性水肿 桥本病桥本病 ( (Hashimotos thyroditisHashimotos thyroditis) ) 临床表现：临床表现： 重症肌无力重症肌无力 发病机制：发病机制： 抗抗 N N型乙酰胆碱型乙酰胆碱nAchnAch受体抗体受体抗体 阻断运动终板阻断运动终板nAchR- nAchnAchR- nAch结合结合 肌肉收缩障碍肌肉收缩障碍 临床表现：临床表现： 受累横纹肌活动后受累横纹肌活动后 即疲乏无力即疲乏无力 休息后恢复休息后恢复 3.3.继发性受体异常继发性受体异常 受体数量变化：受体数量变化： 向下调节向下调节 down regulationdown regulation 受体数量减少受体数量减少 向上调节向上调节 up regulationup regulation 受体数量增多受体数量增多 继发性受体异常继发性受体异常-发生机制发生机制 配体对受体自身调节配体对受体自身调节数量、亲和力数量、亲和力 受体合成速度受体合成速度/ /分解速度变化分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 高浓度激动剂长时间作用高浓度激动剂长时间作用 RR内吞降解内吞降解 数量、亲和力数量、亲和力 靶细胞对激动剂敏感性降低靶细胞对激动剂敏感性降低 GsGs P GsGs GsGs P 抑制蛋白 P P 抑制蛋白 P 低pH 受体去磷酸化 PKA GRK 内吞 再循环 溶酶体 降解 细胞对膜受体的（内化）内吞与受体的再循环 激动剂激动剂-高浓度、长时间作用高浓度、长时间作用RR内吞降解内吞降解 数量、亲和力数量、亲和力 （二）受体后信号转导通路成分异常 原因： 基因突变 配体异常 病理性刺激 疾病： 遗传性疾病 肿瘤 传染性疾病-霍乱 大量腹泻脱水 Gs CT AC cAMP Cl- H2ONa+ PKAPKA Gs 亚基精氨酸核糖化 GPTase失活性 Gs持续激活状态 霍乱霍乱 ( (CholeraCholera) 选择作用小肠粘膜上皮细胞-Gs-GTPase活性丧失 GTP-GDP-受体后信号转导通路异常 衰竭死亡 霍乱弧菌霍乱肠毒素 第三节第三节 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 （一）胰岛素抵抗性糖尿病 特点： 型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病） 胰岛素受体（Insulin Receptor, IR）缺陷 类型： 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 自身免疫性胰岛素受体异常 继发性胰岛素抵抗 胰岛素信号转导过程：胰岛素信号转导过程： 胰岛素胰岛素 + IR + IR PTKR PTKR 酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体 激活激活 IR-PTKIR-PTK活性活性 经胰岛素受体底物经胰岛素受体底物 再激活再激活 PI-3KPI-3K、Ras-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK多条信号通路多条信号通路 葡萄糖运转蛋白葡萄糖运转蛋白4 4 激活糖原合成酶激活糖原合成酶 蛋白合成蛋白合成 转位细胞膜转位细胞膜 组织摄取葡萄糖组织摄取葡萄糖 糖原合成糖原合成 细胞增殖细胞增殖 血糖正常血糖正常 1.1.遗传性胰岛素抵抗性糖尿病遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 特点：特点： 有家族史有家族史 多种胰岛素受体基因突变多种胰岛素受体基因突变 受体合成减少受体合成减少 靶细胞靶细胞 受体与配体亲和力降低受体与配体亲和力降低 对胰岛素反应丧失对胰岛素反应丧失 受体受体PTKPTK活性降低降解快活性降低降解快 2.2.自身免疫性胰岛素受体异常自身免疫性胰岛素受体异常 特点：女性多见特点：女性多见 血存在抗胰岛素受体抗体血存在抗胰岛素受体抗体 阻断胰岛素与受体结合阻断胰岛素与受体结合 效应效应 3.3.继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗 特点：肥胖特点：肥胖餐后血糖餐后血糖 -血胰岛素血胰岛素 -IR-IR下调下调靶细胞对胰岛素敏感性靶细胞对胰岛素敏感性 二、肿瘤二、肿瘤 ( (TumourTumour) ) 恶性肿瘤细胞特征：恶性肿瘤细胞特征： 高增殖、低分化、转移能力高增殖、低分化、转移能力 TumourTumour信号转导特点信号转导特点： 增殖增殖 细胞生长细胞生长 早期早期 分化分化 基因改变调控基因改变调控 分化成熟分化成熟 信号转导异常信号转导异常 凋亡凋亡 细胞凋亡细胞凋亡 细胞细胞 增殖失控增殖失控 分化受阻分化受阻 控制细胞黏附控制细胞黏附 凋亡障碍凋亡障碍 晚期晚期 基因改变基因改变 信号转导异常信号转导异常 控制细胞运动控制细胞运动 肿瘤细胞转移肿瘤细胞转移 机制：机制： 促进细胞增殖促进细胞增殖-信号转导过强信号转导过强 抑制细胞增殖抑制细胞增殖-信号转导过弱信号转导过弱 肿瘤细胞过度增殖的信号转导肿瘤细胞过度增殖的信号转导 肿瘤细胞不受调控的无限增殖肿瘤细胞不受调控的无限增殖 原因：原因： 1 1）刺激细胞生长）刺激细胞生长-信号通路持续激活信号通路持续激活 2 2）诱导细胞凋亡）诱导细胞凋亡-信号转导通路失活信号转导通路失活 （一）促细胞增殖的信号转导过强（一）促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 受体的改变受体的改变 细胞内信号转导蛋白改变细胞内信号转导蛋白改变 1 1 . . 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多 特点：特点： 自分泌机制自分泌机制 肿瘤组织能分泌生长因子肿瘤组织能分泌生长因子 类型：类型： 转化生长因子转化生长因子 TGF_TGF_ 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 PDGFPDGF 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 FGFFGF 机制：机制： 配体配体生长因子生长因子 自分泌自分泌 受体受体肿瘤细胞肿瘤细胞 自身增殖自身增殖 2.2.受体的改变受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 多种肿瘤组织中发现有编码多种肿瘤组织中发现有编码EGFREGFR的的 原癌基因原癌基因c-erb-Bc-erb-B扩增及扩增及EGFREGFR过度表达过度表达 EGF-R EGFEGF-R EGF EGFR EGFR 肿瘤细胞肿瘤细胞 反应增强反应增强 增殖增殖 TGFTGF-R TGF-R TGF 多种肿瘤组织中多种肿瘤组织中 VEGF-R FGF-R PDGF-RVEGF-R FGF-R PDGF-R - - -促血管形成促血管形成 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 多种肿瘤组织中证实有多种肿瘤组织中证实有RTKRTK的组成型激活的组成型激活 RTKRTK酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体缺失缺失N-N-端配体结合区端配体结合区 非配体依赖性非配体依赖性- -受体持续激活受体持续激活 刺激细胞增殖转化刺激细胞增殖转化 3.3.细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 突变率最高：突变率最高： 小小G G蛋白蛋白Ras-Ras-激活型突变激活型突变 小小G G蛋白特点：蛋白特点： 亚基亚基 单链单链 分子量小分子量小 能与能与GDP GTPGDP GTP结合结合 具具GTPGTP酶活性酶活性 包括包括Ras Rho RabRas Rho Rab家族家族 作用：作用： Ras-Ras-酶偶联受体信号转导系统起重要作用酶偶联受体信号转导系统起重要作用 丝裂原激活蛋白激酶系统丝裂原激活蛋白激酶系统 MAPKMAPK Rho- Rho-参与对肌动蛋白细胞骨架调控参与对肌动蛋白细胞骨架调控 Rab-Rab-参与调控细胞内膜泡运送参与调控细胞内膜泡运送 细胞膜 生长因子生长因子 GFR GRB2 RasRas GDPGDP RasRas GTPGTP GEF-sos Raf MEK ERK 基因表达 细胞增殖 SHC GTPaseGTPase RasRas 肿瘤Ras突变甘氨酸 其他氨基酸替代 GTP-ase GTPGTP 过度激活过度激活 细胞过度增殖 肿瘤形成 Raf-MAPKKK MEK-MAPKK ERK-细胞外信号调控蛋白激酶 （二）抑制细胞增殖的信号转导过弱（二）抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 细胞过度增殖、肿瘤形成 SARA Smad2 Smad4 PSTK活性受体 靶基因转录靶基因转录 TGF-R Smad4 Smad2 抑制CDK4表达 -P -P 细胞膜 胞浆 核膜 （TGF-TGF-） 2 2 TGF-途径抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡 诱导诱导P15P15、P21P21 P27 P27产生产生 细胞阻滞细胞阻滞G1G1 三、心肌肥厚和心力衰竭三、心肌肥厚和心力衰竭 促