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Company LOGO Msaastricht-共识解读 三门县人民医院 黎宏章 概论 n Warren和Marshall首次报道成功培养出幽门螺杆菌 (H.pylori)-消化性溃疡、慢性胃炎等相关 n 国际和国内先后制定了若干共识意见(Delphi方法制定， 步骤为：基于循证医学证据撰写相关陈述：对陈述进行无 记名投票：投票结果行统计学处理，如同意人数超过2/3, 则陈述接受作为共识。)： 第二次亚太共识 （2011年） 第二次世界胃肠病组织(WGO)发展中国家的共识 （ 2010年） 第四次Maastricht国际共识（2012年） 北美/欧洲儿童胃肠病、肝病和营养学会共识（2011年 ） 第四次中国共识即将发布 Hp感染根除适应证 n 对于强烈推荐的根除治疗适应证，Maastricht共识和 Maastricht 、共识保持一致： 消化性溃疡 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 萎缩性胃炎 胃癌术后患者 胃癌患者的一级亲属 要求治疗者 n 突出强化了根除H.pylori预防胃癌的问题。 n Maastricht-共识中有关H.pylori感染与胃癌的陈述为 ：根除H.pylori有可能预防胃癌，最佳根除时间是癌前病 变发生前。 n Maastricht-共识指出，有强烈证据表明根除HP可降 低胃癌发生的危险性。下列情况应根除HP以预防胃癌： 胃癌患者的一级亲属； 已接受内镜下或经手术胃次全切除者； 有癌变风险的胃炎患者，如严重全胃炎、胃体为主的胃 炎或严重萎缩性胃炎； 服用抑酸剂超过1年者； 有胃癌高危环境因素者（大量吸烟、长期接触粉尘 等）； Hp阳性并担心发生胃癌者。 HP与疾病 n HP与功能性消化不良 根除Hp可使部分 Hp阳性功能性消化不良患者的症状 长期缓解，该疗法优于其他任何治疗。 Hp可增加或减少胃酸分泌，这取决于胃内炎症的分布 ；成功根除Hp后，胃酸分泌可增加、减少或没有变化 。 根除Hp能够缓解胃炎并完全或部分校正高酸或低酸状 态，但根除Hp后的胃酸分泌变化并未显示有临床意义 。 n Hp与胃食管反流病 Hp状态对胃食管反流病（GERD）症状严重性、是否 复发及疗效无影响。根除Hp不会加重原本已存在的 GERD，也不会影响疗效。 流行病学研究表明，Hp感染率与 GERD 严重性和食 道腺癌发病率负相关。 n Hp与肠化生 根除Hp有可能预防胃癌。越来越多的证据表明，根除 Hp后的胃体功能可获改善，但尚不能确定这是否因萎 缩性胃炎逆转所致。尚无证据表明根除Hp能逆转肠化 生。在慢性胃炎向胃癌进展的过程中，可能存在所谓的 “不可逆转点”，对于已经超过该点的患者，根除Hp虽 可延缓肠化生，但并不能彻底预防胃癌。 n Hp与其他胃肠外疾病 研究显示，Hp与不明原因缺铁性贫血、特发性血小板 减少性紫癜和维生素B12 缺乏相关。因此，共识建议 应对有上述疾病的患者进行Hp检测和根除治疗。 近来有不少Hp与偏头痛、脑血管病、帕金森病等相关 报告，但尚无证据显示Hp与其他胃肠外疾病有因果关 系，也暂无证据证实根除Hp对哮喘和过敏性疾病、肥 胖及其相关疾病有保护作用，更不能确定根除Hp可引 起或加重这些疾病。 然而，有证据表明，根除治疗可改善Hp阳性患者的甲 状腺素和左旋多巴生物利用度。 HP与药物 n Hp与非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、阿司匹林 共识中增加了Hp与阿司匹林（包括小剂量阿司匹林） 的相关内容。Hp与服用NSAIDs和小剂量阿司匹林人 群的胃十二指肠溃疡发生风险增加相关，根除Hp可减 小这种风险。 在初次和长期接受NSAIDs治疗的患者中，检测和根 除Hp是有区别的。在NSAIDs治疗前根除Hp确实有 益。有消化性溃疡病史者在初次服用NSAIDs前，必 须接受Hp根除治疗；但单独根除Hp不能降低长期接受 NSAIDs 治疗患者的胃十二指肠溃疡发生率，这些患 者除了需要根除Hp外，还应接受质子泵抑制剂（PPI ）持续治疗。 有胃十二指肠溃疡病史的阿司匹林（即便是小剂量）服 用者必须检测Hp，在成功根除Hp后，即使无胃黏膜保 护治疗，这些患者的消化性溃疡出血发生率亦很低。 n Hp与PPI 抑酸剂会影响胃炎类型和分布。Hp阳性患者长期接受 PPI治疗，与胃体为主的胃炎发生率升高相关，因为长 期PPI治疗可加速特殊腺体丢失，从而导致萎缩性胃炎 。根除Hp可使这类患者的胃炎愈合，预防萎缩性胃炎 。然而，尚无证据表明根除Hp可减小胃癌发生风险。 Hp感染诊断 n 对于已服用PPI的患者，应在停药2W后再进行细菌培 养、快速尿素酶试验、UBT或SAT。如无法停药，可 考虑采用IgG血清学试验。 n 判断Hp是否根除，应在治疗结束后至少4周后进行，复 查时推荐采用UBT或SAT，不建议采用IgG血清学检 测。 检测方法 n Maastricht-共识指出：经过验证采用单克隆抗体 的粪便H.pylori抗原试验，其准确性可与呼气试验媲 美。 n 血清学检测不能区分现症感染和既往感染，准确性偏低 ，临床应用范围非常有限，但适合作流行病学调查。 n 不进行内镜检查时，共识一致推荐尿素呼气试验或粪便 抗原试验。 抗生素敏感性检测 n 在克拉霉素耐药率较高的地区，如果考虑用含有克拉霉 素的标准三联方案作为一线疗法，则细菌培养和标准药 敏试验很重要。当患者准备接受第2次治疗或治疗失败两 次时，所有地区均应考虑行细菌培养和标准药敏试验。 n 如果不能行标准药敏试验，可直接采用活检标本，通过 分子试验法检测Hp及其对克拉霉素和（或）氟喹诺酮的 耐药性。 治疗方案选择 n 新共识修改的重点 n H.pylori耐药率上升，既往作为一线方案的标准三联 疗法的根除率已低于或远低于80%，而H.pylori感染 作为感染性疾病，根除率应高于90%。 影响推荐方案的因素 n 主要因素有：分子试验法检测Hp耐药率高低、铋剂(不 少国家无铋剂)和呋喃唑酮(发达国家无该药)的可获得 性：利福布丁是否用于根除Hp(WG0和亚太共识推荐) 。 n 中国Hp耐药率高(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、莫 西沙星)，仍可获得铋剂和呋喃唑酮，不推荐利福布丁( 二线抗结核药，普遍应用会导致耐药结核菌菌株比例增 加)。 方案 n Maastricht-共识翻推荐两种方案：标准三联方案 和铋剂四联方案并强调在克拉霉素耐药率高于15% 20%的地区，应用含克拉霉素三联方案前应进行药 敏试验，或不应用克拉霉素。 n 随着标准三联方案根除率的下降，近年陆续出现了一些 新的方案，包括序贯疗法(sequentialtherapy)、伴 同疗法(concomitant therapv)和左氧氟沙星三联 方案(1evofloxacin triple therapv)。共有5种根 除方案。 Maastricht-共识推荐这5种方案 5种根除方案 n 标准三联方案： 有2个方案： 质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林 PPI+克拉霉素+甲硝唑 由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐药率高地 区的应用受到限制。我国报道的克拉霉素耐药率为 27%38%。 5种根除方案 n 铋剂四联方案： 经典铋剂四联方案由铋剂+PPI+四环素+甲硝唑组成。 WGO共识中表明，两种抗生素也可用克拉霉素+阿莫西林 。事实上Maastricht-共识中铋剂四联方案也未强调限用 四环素和甲硝唑。其他抗生素如呋喃唑酮、左氧氟沙星也有 用于铋剂四联方案。 目前国外已有将铋剂、四环素、甲硝唑置于同一胶囊中的制 剂，以便于服用。这一制剂加PPI组成的10d四联方案(经 典四联)在欧洲多中心大样本研究中的根除率为按方案(PP) 分析为93%，按意向治疗(ITT)分析为80%，而作为对照 的标准三联方案7d根除率仅为70%和55%。 国内研究也显示,经典四联方案10d根除率为89.4% (ITT)和91.6%(PP)，作为对照的标准三联方案7d的根 除率为63.5%和65.1%(PP)。标准三联方案加铋剂疗效 可提高约10%14%。PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂 疗程2周，较不加铋剂的对照组疗效提高15%20%。 5种根除方案 n 序贯疗法： 经典方案由两个5d组成：前5d PPI+阿莫西林,后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑。有荟萃分析表明，序贯疗法 的根除率(90%)高于标准三联方案7d或10d的根除 率，序贯疗法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐 药，但这些研究主要在意大利进行。 Maastricht-共识推荐序贯疗法作为供选择的一线 方案，但亚太共识则认为在亚洲目前的资料不足以推荐 序贯疗法。 我国多中心、大样本研究显示，经典序贯疗法PP分析 的根除率为75.2%，而作为对照的标准三联方案10d 根除率为75.1%(P-0.528)，序贯疗法未显示优势。 5种根除方案 n 伴同疗法： 将序贯疗法中的3种抗生素和PPI合起来一起服用(不 分先后)即伴同疗法，因此后者是与前者相对应的方案 。事实上，伴同疗法的出现早于序贯疗法，不过早年称 为PPI加3种抗生素或不含铋剂的四联疗法。荟萃分析 表明，伴同疗法的根除率与序贯疗法基本相同，高于标 准三联方案，我国缺乏相关研究资料。 5种根除方案 n 左氧氟沙星三联方案： 该方案的初衷是用左氧氟沙星替代高耐药率的克拉霉素 。以提高根除率。我国多中心、大样本的研究显示,左氧 氟沙星三联方案7d作为初次治疗PP分析的根除率 (83.0%，122/147)与标准三联疗法(PPI+克拉霉 素+阿莫西林)7d(78.2%，111/142)相当，疗效不 够理想。 一线和二线方案的问题 n 划分一、二线方案的依据是什么?通常保留作为二线应 用的理由是方案的费用高或不良反应大。 n 事实上，推荐作为二线应用的方案费用和不良反应均不 是理由。Maastricht-共识推荐,二线方案如无铋剂, 应用PPI+阿莫西林+甲硝唑或PPI+四环素+甲硝唑 。这两种方案费用低，疗效也低，理由似乎是一线治疗 中未曾用过。 Maastricht-共识推荐 n 克拉霉素高耐药率地区二线方案为左氧氟沙星三联方案,理 由似乎也是一线治疗中未曾用过。 n 如果不拘泥于一线、二线方案，则更确切的应称为初次治疗 (initialtherapv)和补救治疗(rescue therapy)。 n 目前用于根除Hp的抗生素仅有6种，阿莫西林、呋喃唑酮 和四环素的耐药率较低(5%)，治疗失败后相对不易产生 耐药；而克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星已有较高或很高的 耐药率。治疗失败后易产生耐药。理论上，两种低耐药率抗 生素组合疗效最好，一种高耐药、一种低耐药率的组合疗效 次之，两种高耐药率的组合疗效最低。在初次治疗和补救治 疗选择抗生素时，要充分考虑细菌耐药的问题。 n 目前我国四环素和呋喃唑酮的供应很少，易耐药的抗生素初 次治疗中应用后，不宜再次应用，如果再加上患者青霉素过 敏，那么补救治疗时就会无药可选。 疗程与疗效的关系 n Maastricht-共识指出从7d延长至10d或14d根除率提 高5%。 n 早年的疗程与疗效关系的荟萃分析显示，14d与7d相比，根 除率增加约12%。（也有荟萃分析结果显示，不仅10d与 7d相比根除率无差异，14d与7d相比也无差异。） n 大剂量PPI可增强三联疗法的疗效。 n 标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)合用铋剂疗程7d 与14d的对比研究表明，2周根除率较1周高约14%(ITT 分析93.7%对80.0%)；对克拉霉素敏感菌株感染1周和2 周的根除率差异很小，但对克拉霉素耐药菌株感染，则2周 疗程的根除率显著高于1周。此结果提示，铋剂四联疗法延 长疗程可提高疗效，在一定程度上克服了克拉霉素耐药，从 而解决了克拉霉素高耐药率地区应用克拉霉素的问题。国际 Hp研究的权威专家发表述评肯定了这一研究结果的意义。 n 另一些研究结果也提示，铋剂四联疗法延长疗程疗效的提高 似乎较标准三联疗法延长疗程显著。 中国应该采用什么方案 基于上述证据，结合我国国情有必要对Maastricht- 共识推荐的5个方案在我国应用的可能性进行讨论。 n 标准三联方案： 应淘汰或至少不适合在我国大多数地区使用圈。理由： 我国克拉霉素耐药率远超15%20%阈值；根除率低 于或远低于80%，延长疗程作用有限；四联疗法方案 根除率更高。 n 序贯疗法： 不应采用。理由：在我国多中心、大样本研究中未显示 优势：铋剂四联疗法疗效更可靠。 n 伴同疗法： 不应采用。理由：铋剂替代一种抗生素可能更妥当(减 少不良反应，补救治疗时选择抗生素有更多余地)：缺 乏我国的资料。 n 左氧氟沙星三联疗法： 不应采用。理由：我国左氧氟沙星耐药率已接近或超过 克拉霉素：临床应用根除率不理想：联合铋剂四联疗法 可能提高疗效。 n 铋剂四联疗法： 无新的方案问世之前，应作为我国根除Hp最主要或惟 一方案。理由：我国有铋剂，要充分利用铋剂在根除 Hp中的优势(Maastricht-共识强调，无铋剂时再 采用序贯疗法或伴同疗法)，与上述4种方案相比，根除 率更高，铋剂价廉、安全性较高。荟萃分析结果显示， 铋剂四联疗法12周与不含铋剂的方案相比，惟一有 显著差别的不良反应是粪便呈黑色。 药敏试验的意义 n 主要有两方面作用，第一是监测各地区H