医学]3 外源化学物在体内的生物转运与生物转化.ppt

第三章 外源化学物在体内的生物 转转运与生物转转化 王取南 ANHUIMEDICALUNIVERSITYANHUIMEDICALUNIVERSITY Toxicokinetics (毒物代谢动力学 ) how the body handles poisons Toxicodynamics (毒物效应动力学) what poisons may do to the body Toxicokinetics refers to the processes of absorption, distribution, elimination, and metabolism of a toxicant. TK describes the changes of the concentrations of a compound in the organism over time. Toxicodynamics refers to the actions and interactions of the toxicant within the organism and describes processes at organ, tissue, cellular, and molecular levels. TD describes the dynamic interactions of a compound with a biological target and its downstream biological effects Biotransportation (生物转运) Biotransformation (生物转化) Toxicokinetics (Exposure 2. Epoxidation of a double bond; 3. Heteroatom (S-, N-, and I-) oxygenation and N-hydroxylation; 4. Heteroatom (O-, S-, and N-) dealkylation; 5. Oxidative group transfer; 6. Cleavage of esters; 7. Dehydrogenation. CYPs Nomenclature of cytochromes P450. Members of the same family share 40% amino acid homology, and members of the same subfamily share 55% amino acid homology. there are 57 human genes and 102 mouse genes. Italics are used to designate genes, whereas mRNAs and proteins are nonitalicized by convention. http:/www.imm.ki.se/CYPalleles/ /CytochromeP450.html O2H2ONADPH2NADP RH （毒物） ROH （氧化产物） 混合功能氧化酶系 hydroxylation of aliphatic 二乙基酮可明显提高UDPGT代谢2-氨基酚的活性。 抑制作用（inhibition） 1. 竞争性抑制 因毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如 同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑 制。 不影响酶活性及含量，是一种毒物占据酶活性中心，致其它毒物的代 谢受阻。 如甲醇和乙醇都由醇脱氢酶代谢。在甲醇中毒时，临床上常给予乙醇治疗 。这是因为乙醇与醇脱氢酶的亲和力比甲醇强，可竞争性减缓甲醇的代谢 速度而降低其毒性。 抑制作用（inhibition） 2. 非竞争性抑制 (1) 与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合 如-二乙基氨基苯丙基乙酯（SKF-525A）可与细胞色素P450结合而抑制其活性。 苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使马拉硫磷的水解速度减慢而增强其毒性。 (2) 破坏酶 四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与细胞色素P450共价结合，破坏其结构和功能。 (3) 减少酶的合成 如重金属铅可抑制-氨基酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素合成酶活性，使血红素的合 成受阻，从而抑制细胞色素P450的合成。 (4)