医学]现代毒理学进展及应用绪论.ppt

欢迎同学选修“现代毒理学进展及应用” 这门课程！ 让我们在随后的学习中一起领略它的魅 力吧！ 断断 肠肠 草草 说到“毒”，同学们可能首先会想到武侠 小说中杀人于无形的各种毒药 说起断肠草，自然会想起金庸小说神雕侠 侣，话说杨过中了情花之毒，之后就是用 断肠草，以毒攻毒，从而获得一线生机。 见血封喉见血封喉 杀人于无形的还不仅仅是断肠 草，见血封喉树更为厉害。 其液汁一旦经伤口进入血液， 就有生命危险。 古人常把它涂在箭头上，用以 射杀野兽或敌人。 “All substances are poisons; there is none which is not a “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy poison. The right dose differentiates a poison and a remedy .“ .“ . .“No substance is a poison by itself. It is the dose that “No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.“makes a substance a poison.“ 所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质， 唯有剂量使之区分为毒物还是药物。唯有剂量使之区分为毒物还是药物。 物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物 质变成毒物。质变成毒物。 教学内容及考核 n n 教学内容教学内容 方兴未艾的毒理学方兴未艾的毒理学 中毒与解毒的机制中毒与解毒的机制 遗传毒理学进展及应用遗传毒理学进展及应用 化学致癌理论及进展化学致癌理论及进展 生殖发育毒性与优生优育生殖发育毒性与优生优育 组组” ”学与系统毒理学学与系统毒理学 新产品开发中的毒理学应用新产品开发中的毒理学应用 n n 考核：考核： 小综述小综述 第一章第一章 方兴未艾的毒理学方兴未艾的毒理学 人类淹没于化学品的海洋中！ 美国“化学文摘”中登记的化合物 商业上可购买的化合物 5177万 3772万 1998.12 2005.04 2010.01 每天涌入环境之中的新化学物3000种！ Isaac Asimov 伊萨克阿西莫夫 “Theres No Way to Go but Ahead,” Isaac Asimov writes, “A double-edged sword of good and evil has hung over human technology from the beginning.” n n 现代毒理学：现代毒理学：是从现代医学的角度是从现代医学的角度研究外源化学物（化学研究外源化学物（化学 、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制 、安全性评价和危险性分析的科学。、安全性评价和危险性分析的科学。 n n 研究内容：研究内容： 学科概念及研究内容 描述毒理学 机制毒理学 管理毒理学 联邦德国chemie grunenthal公司1956生产 其他名称：沙利度胺、太胺呱啶酮、太谷山亚胺 主要成分：-苯酞茂二酰亚胺 动物实验：无毒；大鼠无生殖发育毒性； 人体观察：无明显毒性。 抗镇静药、安定药、抗晨吐药 典型案例 反应停： Thalidomide l人群临床毒性特征：海豹肢、缺腿、无耳、无眼、 缺肾、心脏畸形等症状。 l人群回顾性研究：发生畸形的婴儿母亲在妊娠早期 多数服用过反应停。 事发后的毒理学研究 联邦德国反应停销售量曲线与病例 母亲怀孕期吻合分析 l人群前瞻性研究 l动物实验 猴、兔子等动物中证实有致畸作用； 大鼠无致畸作用； 小鼠某些品系5-16天给药致畸。 反应停致猴畸形综合症 描述性毒理学（descriptive toxicology）： 化合物毒性鉴定，包括用动物实验预测外来化合物的 潜在危害和接触人群的直接观察，为安全性评价和制 订管理法规提供资料。 在生理pH 条件下，反应停以S 异构体和R 异构体混合的 形式存在，S 异构体有致畸作用，而R 异构体有镇静的功 能，两种异构体能互相转换。 邻苯二甲酰亚胺基戊二酸 CYP2E1 l阻断bEGF 和（或）血管内皮生长因子（VEGF）介导的 血管生成过程，抑制内皮细胞增殖。 l抑制B 酶活性的机制阻止核因子（NF）-B 的活 性，下调TGF- 激活的mRNA 和蛋白的表达等。 l抑制TNF- 的合成、抑制细胞DNA 的合成和下调核因 子和凋亡抑制蛋白的表达等。 机制毒理学（mechanistic toxicology）：研究外 来化合物对生物机体的生化、细胞及分子机制。 Whats more? 1962，全面禁止反应停的使用！ 1998年，美国FDA审查沙利度胺并推荐应用于麻风结节 性红斑。 2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗 Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓 瘤） 。 管理毒理学（regulatory toxicity）： 将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物 质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破 坏的目的的一门学科。 毒 理 学 管 理 学 管 理 毒 理 学 n 毒理学学科分类 l标准学科划分：法医毒理学、临床毒理学、管理毒理 学或法规毒理学、研究毒理学等。 l从应用上/研究领域分：食品毒理学、工业毒理学、农 药毒理学、军事毒理学、放射毒理学、环境毒理学、 生态毒理学、纳米毒理学等。 l从研究对象划分：昆虫毒理学、兽医毒理学、人体毒 理学和植物毒理学等。 学科概念及研究内容 l从研究的靶器官/系统分：器官毒理学、肝脏毒理学、 肾脏毒理学、眼毒理学、耳毒理学、神经毒理学、生 殖毒理学、免疫毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学等 。 l从机制研究分：细胞毒理学、遗传毒理学、膜毒理学 、生化毒理学、分子毒理学。 l从毒物作用时相/过程分：毒代动力学和毒效动力学。 综合性、交叉性、应用性 课程的性质与地位 n n 性质性质 基础学科：与其他学科尤其是生命学科广泛联系并且相基础学科：与其他学科尤其是生命学科广泛联系并且相 互渗透；互渗透； 应用学科：与经济建设、人民生活和生态环境保护密切应用学科：与经济建设、人民生活和生态环境保护密切 相关。相关。 科学性：科学性：是毒理学研究中观察和收集资料，即获得论据是毒理学研究中观察和收集资料，即获得论据 和事实；和事实； 艺术性：艺术性：是指利用这些毒性资料来预测对人群、动物和是指利用这些毒性资料来预测对人群、动物和 其他环境生物的潜在危害而形成假说并外推的过程。其他环境生物的潜在危害而形成假说并外推的过程。 它不仅是一门学科，更是一门艺术！它不仅是一门学科，更是一门艺术！ n n 地位地位 有人把它称作一个有人把它称作一个“ “警察警察” ”学科学科，既要对进入环境的各类，既要对进入环境的各类 化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进 行评价。行评价。 它肩负着保护人类健康、保护生态环境的重大责任，它它肩负着保护人类健康、保护生态环境的重大责任，它 是是人类生活最贴近的学科人类生活最贴近的学科之一。之一。 Toxicology is an exciting, innovative and diversified field that Toxicology is an exciting, innovative and diversified field that is serving science and the community at large. Few is serving science and the community at large. Few disciplines can point to both basic sciences and direct disciplines can point to both basic sciences and direct applications at the same time. Toxicology-the study of the applications at the same time. Toxicology-the study of the adverse effects of xenobiotics may be unique in this regard.adverse effects of xenobiotics may be unique in this regard. -Michael A. Gallo -Michael A. Gallo 毒理学在社会可持续发展中起着不可替代 的重要角色和作用！ 1、毒物（toxicant，poison） ：在日常接触方式 上，较微小的量进入机体就能干扰正常的生化过程或 生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危害 生命的化合物。 内源性毒物 外源性毒物 2、毒物分类： 毒物相关概念及分类毒物相关概念及分类 内源性毒物：是指在机体内形成的毒物，主要是机体 内代谢产物。 人体自由自产生的途径 外源化学物（Xenobiotics） （狭义）： 在人类生活环境中存在、可能与机体既 接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用。它们并 非人体组成部分，也非人体所需营养物质，也不是维持 正常生理功能和生命所必需的物质。 A chemical, physical, or biological agent that may cause an adverse effects or effects to biological systems. 工业化学品： 食品添加剂： 日用化学品： 农用化学品： 医用化学品： 环境污染物： 生物毒素： 物理因素： 外源化学物的分类 生产原料、辅剂等 防腐剂、色素等 化妆品、洗涤用品等 化肥、杀虫剂等 药物、造影剂等 工业“三废”等 动物毒素、细菌毒素等 射线、微波等 军用毒物：核、化、生等 1）毒性(toxicity)： 外源化学物与机体接触或进 人体内的易感部位后，引起损害作用的相对能 力。 2）毒性作用/毒效应（toxic effect）：外源化学 物本身或者其代谢产物对机体所致的不良或者 有害的生物学改变，即产生了损害作用。 1 1、毒性作用、毒性作用/ /毒效应（毒效应（toxic effecttoxic effect） 毒性相关概念及指标 毒性作用的类型 （1）超敏反应 （2）特异质反应 （3）速发性和迟发性毒性作用 （4）局部和全身毒性作用 （5）可逆与不可逆毒性作用 1）效应（effect）：指暴露一定剂量外源化学物后所引 起的一个生物个体、器官或者组织的生物学改变。 2）反应（response）：指暴露某一外源化学物的群体中 ，出现某种效应的个体在群体中所占的比例。 2. 反应和效应 3）反应和效应的关系 共性：都表示接触一定剂量的毒物后所发生的生物 学作用的有关情况。 个性：效应个体，用计量单位表示； 反应群体，用百分率、比值表示 酶活性抑制率 ？ 明确的剂量-效应或剂量-反应关系是判断种外来化合 物与机体损害之间是否存在因果关系的证据。 剂量效应关系（dose-effect relationship）：表示 一种化学物质的剂量与其在个体中所造成的量效应强 度之间的关系。 剂量反应关系（dose-response relationship）：剂 量与群体中呈现某种质效应并达到一定强度的个体在 群体中所占的比例关系。 3.剂量-反（效）应关系 剂量-反（效）应曲线类型 反应强度（ %） 10 0 50 剂量 死亡率（%） 10 0 50 剂量 100 50 剂量 反应率（%） 4、毒性参数 半数致死剂量（ median lethal dose, LD50 ）：一次染毒 或24h经统计处理求得半数染毒动物死亡的剂量。 1）毒性上限指标 即致死剂量，能够造成机体死亡的剂量 绝对致死剂量(absolute lethal dose，LDl00) 半数致死剂量(median lethal dose，LD50) 最小致死剂量(minimum lethal dose，MLD或LD01) 最大耐受量(maximal tolerance dose，MID或LD0) 2）毒性下限指标 （1）损害作用的指标 最小有作用剂量，即观察到有害作用的最低水平 (lowest observed adverse effect level, LOAEL ) ：指在一定时间 内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并 使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始 出现损害作用所需的最低剂量。 最大无作用剂量，即未见有害作用的量（no observed adverse effect level, NOAEL） （2）非损害作用指标 观察到作用的最低水平（lowest observed effect level, LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与 适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用（非 有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。 未观察到作用水平（no observed effect level, NOEL） （3）阈值（threshold)： 为一种物质使机体（人或实验 动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应 不发生，而达到阈值时效应将发生。一种化学物对每种 效应（有害作用和非有害作用）都可分别有一个阈值。 3）安全限值（safety limit) 指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质 （空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有 关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度 和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露 时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和 （或）间接的有害作用。 萌芽5000年前(30002000B.C) 有文字记载约3500年历史 1500 B.C古埃及医书中已记载Pb、Cu等有毒。 我国：淮南子、周礼.天宫、神农本草经、 洗冤集录，本草纲目 神农尝百草 1. 古人对毒物的认识 毒理学发展简史 瑞士人Paracelsus毒理学试验研究 1、实验对于检测化合物毒性的重要性； 2、区分化合物的治疗作用和毒作用； 3、剂量是区分毒物和药物的决定因素； 4、确定化合物的特异性及其治疗作用和毒作用的程度。 Orfila（1787-1853）： 出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门学科。 2. 近代毒理学萌芽和发展 职业中毒工业毒理学，现代毒理学开始形成； 1906年美国通过“美国食品与药品法”； 1930年美国成立NIH、Archiv fur toixcologie创刊； 1937年“磺胺事件”，促进FDA的成立； 1955年出版“食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价” ，促进 管理毒理学的发展； 1959，“反应停事件”； 1962，silent spring出版。 3. 现代毒理学发展（工业革命后（19世纪)） 一本一本改变历史改变历史的书！的书！ 重要专著 1.Casarett & Doull Toxicology: The Basic Science of poison 1975年第1版 2001年第6版 2.Hayes AW: Principles & Methods of Toxicology 1982第1版 2001第4版 3.Elseevier Science: Comprehensive Toxicology 国内专著 1.李寿祺主编：卫生毒理学原理和方法 1987 2.鲁超： 实验毒理学基础 1987 3.刘国廉主编：细胞毒理学 2001 4.印木泉主编：遗传毒理学 2002 5.李寿祺主编: 毒理学原理与方法 2003 6.王心如主编: 毒理学基础2008 （一）从高度综合到高度分化（一）从高度综合到高度分化 n n 按照毒物靶器官分类按照毒物靶器官分类 n n 按照作用机制分类按照作用机制分类 n n 根据研究对象和领域分类根据研究对象和领域分类 n n 按照毒物性质分类按照毒物性质分类 毒理学展望 （二）从整体动物实验到替代实验 替代法（替代法（alternativesalternatives）目前）目前“ “4R4R” ”法法“ “： 优化（优化（refinementrefinement）试验方法和技术，）试验方法和技术， 减少（减少（reductionreduction）受试动物的数量和痛苦，受试动物的数量和痛苦， 取代（取代（replacementreplacement）整体动物试验的方法，整体动物试验的方法， 责任（责任（responsibilityresponsibility）：）：对动物对人类负责。对动物对人类负责。 （三）从阈剂量到基准剂量 RfD:RfD: 观察到有害作用的最小剂量（观察到有害作用的最