医学]神经精神药理.ppt

张永鹤 北京大学基础医学院药理学系 E-mail: 睡 眠 ItalyRussia Mexico Korea North Korea China Japan 肉食 杂食 草食 那么，人为什么要在晚上睡眠呢？松果体分泌的褪黑激 素令人入睡的缘故。褪黑激素的分泌在夜间达到高峰， 在日照下分泌受抑制，所以人要在夜间睡眠。 睡眠压力与昼夜节律 生物节律 （生物钟 ） 睡眠研究史 u“脑贫血”说：经过白天的活动，到了晚上，活 动减少，输入到大脑的血液减少，导致脑贫血 ，引起睡眠。 u“睡眠素或疲劳素”说：睡眠剥夺动物脑脊液注 入正常动物脑室迅速入睡。 u睡眠中枢说：大脑内睡眠中枢，发出睡眠 指令。 u睡眠的神经突触暂停说：晚上，大脑的神经突 触暂停工作。 睡眠研究史 u“生物钟效应”睡眠理论：生物学家认为，睡 眠是遵循人体生物钟进行的按时作息。 u睡眠本能说，又称蛰伏本能说：认为睡眠是 人类对黑夜的本能反应。 u大脑的内抑制扩散说：认为大脑的内抑制扩 散到全身，于是就导致睡眠。 u中医学的阴阳睡眠说：中医学认为，大脑活 动由活动转为静止，人体即进入睡眠。 u 巴甫洛夫：狗丧 失视听嗅觉 ，结果引起了长 期睡眠感觉 刺激的不断作用 在维持觉醒状态 有重要意义。 睡眠研究史 睡眠 觉醒 觉醒睡眠 刺激 刺激 刺激 丘脑 睡眠研究史 u 20世纪40年代后，脑干网状结构上行性激活系统对维 持觉醒有重要作用。系统的非特异性冲动减弱大 脑皮层的紧张性就会下降睡眠状态，睡眠被 动抑制与觉醒。 睡眠研究史 60年代后，中枢维持睡眠与觉醒通路 睡眠-觉醒机制 生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，它们再分别经 上行激动系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉 醒和睡眠。 睡眠研究史 与睡眠机制有关的神经结构包括：1）视交叉上核 suprachiasmatic nucleus；2）丘脑thalamus opticus、下 丘脑hypothalamus；3）脑干中缝核raphe nuclei、孤束核 solitary nucleus；4）网状结构formatio reticularis；5） 大脑皮质cerebral cortex。 生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，它们再分 别经上行激动系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制 ，产生觉醒和睡眠。 VLPO：腹外侧视前区 Orexin:促觉醒肽； Hypocretin:下视丘分泌素 Brain regions and regulatory circuits involved in sleep. 生理振荡器 自稳态稳态 与生理节节律的集 成 睡眠稳态稳态 睡眠-觉觉醒 开关 间脑间脑 上行促觉觉醒系统统 环境、光周期 视网膜 中枢与外 周生物节 律 睡眠-觉醒调控系统 生理节律相关 下丘脑神经递质 褪黑激素 真的 睡了吗 ？ u 1875年Caton: 家兔和犬脑电活动波. u 1929年Berger: 从其儿子的头皮上首次记录到了人类的脑电波 ，并观察到睡眠和觉醒状态下，脑电图有显著不同. u 1953年美国芝加哥大学生理教研室的Kleitman教授: 发现快动 眼睡眠( REM)慢波（SWS）睡眠 脑电脑电 (EEG)技术术的发发 展 觉醒 快动眼 1期 2期 3期 4期 觉醒 快动眼 左侧 右侧 睡眠的生理意义 u 促进人体生长发育 “生长激素”，睡眠时大量分泌“能睡的孩子长 得快” u睡眠能保护脑力，使精神充沛。 睡眠保护性措施；人体大多数功能降低，有 利于营养供给，弥补损耗。 快动眼（REM）睡眠 u 大脑对信息进行重新处理，做梦实现心 理或情感自适应； u 内源性刺激促进中枢神经系统的发育； u 有利于建立新的神经突触联系而促进巩 固记忆活动。 睡眠的生理意义 u 消除疲劳、恢复体力 肌肉紧张度普遍降低； 心跳减慢1030次； 血压降低1020毫米汞柱； 呼吸次数减少，吸气明显延长，肺的通气量可减 少25%； 唾液减少；尿分泌减少，尿的浓度却增加；泪液 减少，汗液增加； 基础代谢率可降低10%一20%。 人体的合成代谢占优势。 脑和整个神经系统以至全身最彻底的一种休息方式 脑神经细胞维修和保养； 大脑保护性抑制：脑细胞消耗大量能量疲 劳脑细胞会主动从兴奋转入抑制睡眠 能量重新积累，疲劳消除身体的自卫； 连续72到90小时不睡眠“精神异常”。 中世纪的刑罚“不准睡眠” 睡眠的生理意义 快速眼动阶段 实验例： 睡眠剥夺大白鼠：血液受到细菌感染 而死亡的严重缺乏睡眠损害了 免疫功能，使其丧失对细菌侵袭的抵抗 力而致死。 u免疫系统得到某种程度的修整和加强 失眠 n 入睡困难（上床超过30分 钟以上无法入睡） n 维持睡眠障碍（易醒、早 醒和再入睡困难）。 n 睡眠质量低下、多梦（怪 梦、噩梦）、 n 睡眠时间明显减少，彻夜 不眠. 睡眠障碍 Studies on the neuropathophysiology of insomnia over the last decade have found that this sleep disorder is caused by: Responded: Damage to neurons that promote sleep 17% Dysfunction in the arousal pathways 26% Suppression of HPA axis 33% Anxiety 24% Insomnia is a disorder of hyperarousal in which the pathways that promote wakefulness are always active, day and night. 国外发生率为15.6%19%。北京地区：16.7%，（男性24.8% ，女性为9.1%）。打鼾随年龄递增。60岁以上，约60%的男性 和45%的女性是习惯性打鼾者。 睡眠性呼吸暂停症 帕克斯(Parkes，1985)分类 肥胖通气不良综合征： obesity hypoventilation syndrome 睡眠性呼吸暂停症 n 白昼多眠或瞌睡过多 n 夜间睡眠过久 n 心率并不减慢，说明患 者在睡眠期间休息不充 分。 n 原发性多眠症属遗传病 n 另一种伴有食欲亢进， 肥胖和呼吸不足等症的 多眠症。 多眠症 多动腿综合征Leg restless n 突然入睡，不能自控 n 持续数秒至数分钟 n 肌张力丧失产生猝倒 n 发作时和REM睡眠相似 n 先天性 发发作性睡眠病 刺激性障碍: 梦游症、遗尿和夜惊 n 突然惊醒，两眼直 视，表情紧张恐惧 ，呼吸急促，心率 增快，伴有大声喊 叫、骚动不安 n 发作12分，复入 睡 n 晨醒后不能回忆。 n 睡眠开始1530分 钟内出现属于 NREM期 夜惊 睡瘫症 - 鬼压身 在睡眠期间发生了短暂的 不能自主运动（就像突然 间瘫痪了）的恐怖体验。 n 清楚感觉到周围的环境 n 身体动不了 n 想说话又说不出来 n 想睁眼也睁不开 n 伴有相应的梦境 n 产生幻觉。 精神性疾病与睡眠 双相情感障碍 抑郁症 You are treating a depressed patient who has complained of insomnia. Which of the following recommendations would help your patient most? Responded : Treat the depression only because the insomnia is probably a symptom of depression and will resolve with depression treatment 5% Treat the depression and recommend morning exercise and good sleep hygiene for the insomnia 21% Treat the depression and insomnia simultaneously64% Treat the depression first and treat the insomnia if it does not resolve within 2 months 10% Treat both disorders simultaneously. Patients who are depressed and receive treatment for depression and insomnia have greater improvement in their nonsleep-related depression symptoms compared with patients treated with antidepressants alone. Insomnia treatment enhances depression treatment response. Compared with individuals who do not have insomnia, patients with insomnia are at greater risk of developing which of the following disorders? Responded: Migraines7% Erectile dysfunction1% Depression85% Sleep apnea7% Patients with insomnia are more likely to develop depression. A study of third - and fourth-year medical students with and without insomnia found that risk of depression was 4-fold higher over 30 years in those who had insomnia as medical students. 恶劣心境与睡眠障碍 1. 恶劣心境：伴有各种症状的情绪低落至少两 年以上。睡眠异常的发生率约为77% 2. 睡眠时相分析：NREM与REM睡眠的变化 与MDD的相同。入睡潜伏期变化不大 3. 难题：这些睡眠障碍是因为情感障碍所致的 生理节律紊乱造成的还是睡眠本身的内部机 能障碍导致的还无法确定。 双相情感障碍和睡眠 1.躁狂与抑郁发作交替发生。与单纯的躁狂 症患者相比，睡眠效率高一些。 2.抑郁时相时多导睡眠图表现与MDD相似。 3.躁狂时相时，患者对睡眠需求减少，多导 睡眠图表现为：总睡眠时间显著减少， REM睡眠潜伏期减少，NREM睡眠的第3， 4期可能减少。 循环性情感障碍与睡眠 l 症状较双相情感障碍轻，主要特点为慢性（ 2年以上）的情绪波动。 l 严重入睡不能，夜间坐立不安以及疲劳感， 睡眠连续性和睡眠结构异常，delta睡眠减 少，REM睡眠潜伏期缩短。 精神病与睡眠 l 精神分裂症常见，表现为妄想，幻觉，行为不连 贯等。 l 患者睡眠潜伏期延长，4期睡眠减少，REM睡眠 潜伏期缩短，密度增加，正常梭形波减少，SWS 减少。 l 抗精神病药物治疗后，睡眠情况好转。治疗4周后 ，睡眠的连续性改善，REM潜伏期轻度增加，而 其他睡眠结构不变；治疗1年后，REM睡眠潜伏 期延长，时长及数目增多，而SWS无明显变化。 心境障碍与睡眠 焦虑症 恶劣心境惊恐症 精神病 焦虑症与睡眠 1. 广泛性焦虑与睡眠 2. 惊恐障碍与睡眠 3. 创伤后应激障碍与睡眠 创伤后应激障碍与睡眠 1.入睡困难，夜醒次 数和时间增多，总 睡眠时间减少。 2.REM睡眠次数增多 ，REM睡眠平均时 间减少；从REM睡 眠直接觉醒增多。 3.睡眠图：睡眠效率 可能不变。 创伤后应激障碍 精神药物导致的睡眠障碍 1、酗酒造成的睡眠障碍 2、兴奋剂依赖的睡眠障碍 3、镇静，催眠和抗焦虑药 依赖的睡眠障碍 惊恐障碍（PD）与睡眠 1.PD以过度恐惧和濒死感为特征，可能继发于情绪 低落，酗酒和镇静催眠药滥用。 2.夜间的惊恐（NP）发作会导致突然的觉醒，并伴 发惊恐症状；患者再入睡困难。 3.除失眠外，还会伴有睡眠麻痹，入睡前幻觉。 4.NP患者NREM睡眠总功率（TP）增加；PD患者 REM 睡眠TP和低频波功率增加。 5.时相分析结果：睡眠效率降低，在NREM2期转入 SWS时突然觉醒伴有惊恐发作；入睡时较少发生 PD 6.同时治疗伴发的失眠可提高对PD的治疗效果。 酗酒造成的睡眠障碍 l治疗后，失眠与酗酒是 否复发显著相关。 l酒精戒断， REM ，梦 境增加，EEG显示持续 的SWS减少以及睡眠持 续性受损。 l急性酒精摄入，前半夜促进睡眠，后半夜相反。 l长期酗酒影响睡眠连续性，失眠，戒酒后消失。 兴奋剂依赖的睡眠障碍 l 安非他明，麻黄碱，可卡因，甲状腺激素、咖 啡因，茶碱 镇静，催眠和抗焦虑药依赖的睡眠障碍 l 镇静催眠药正常情况下增加睡眠 l 撤药后会发生失眠，虽然睡眠结构会改善，但 是睡眠质量依然不高。 u 酒精 u 抗癫痫药 u 抗抑郁药 u 抗组胺药 u 抗高血压药 u 抗精神病药 u 甾体激素 u 尼古丁类 u 阿片类 u 镇静催眠药 u 兴奋剂 影响睡眠的药物 药物商品名研发与上市公司上市时间上市国家 佐匹克隆 Zopiclone 亿梦返法国 Synthelab 1987,12法国 唑吡坦 Zolpidem 思诺思法国 Synthelab; Sanofi-anvat 1988,2法国 阿吡坦 Alpidem Ananxyl法国 Synthelab 1988,2法国 扎莱普隆 Zaleplon 百介民 Sonata 美国Wyeth-Aygerst; American Home Products 1999,7丹麦，瑞典 艾司佐匹克隆 Eszopiclone 鲁尼斯塔 Lunesta 美国Sepracor2004,12美国 茚地普隆 Indiplon 美国 Neurocrin; Biosciences 2005,10美国 雷美替胺 Ramelteon Rozerem日本Takeda 制药2005,9美国 脑白金：“可以调整人体生物节律”，“改善睡眠”，“调整肠 道”，“减少有害物质的吸收”。 美国联邦食物与药品管理 局（FDA）：“孕期或哺 乳期妇女、抑郁型精神病 患者、正在驾车和机械操 作者、青少年、自身免疫 性疾病患者”不宜服用。 “脑白金”厂家宣称：“20多年前，科学家才发现，人脑的核 心是位于大脑正中央仅有黄豆粒大小的脑白金体” Sleep duration: Sleep quality: Physiological indices: nonREM sleep approximately 80% Behavioural indices: What is the right amount of sleep? “合适”的睡眠时间? 第二天醒后精神饱 满为准。只要符合 自己的睡眠习惯、 能够保证白天精力 充沛、醒后没有疲 乏感即可。 关于关于“ “Reasearch,Reasearch, Discovery squares, MID; diamonds, normal controls. Drug development in Alzheimers disease 系统生物学系统生物学整合、信息、干涉整合、信息、干涉 Nobel Prize in 1998 Earl Sutherland Ferid Murad (1936)Louis Ignarro (1941) Robert Furchgott (1916) 指哪儿， 打哪儿？ 还是 打哪儿， 指哪儿？ Pre-clinical evaluation 世界上有三种谎言：谎言，弥天大谎，统计数据 本杰明迪斯雷利 Jieming Disraeli 达莱尔哈夫 Da Lyle hough How to lie with statistics“普查工作者并非居 心叵测之徒，但并非所有的数据都产生于良好的 环境，也并不是所有的数据都会附有对精确度的 说明。” 溯本求源 ？ u 主张把高级运动形式还原为低级运动形式的一种哲学 观点。 u 认为现实生活中的每一种现象都可看成是更低级、更 基本的现象的集合体或组成物，因而可以用低级运动 形式的规律代替高级运动形式的规律。 u 还原论派生出来的方法论手段就是对研究对象不断进 行分析，恢复其最原始的状态，化复杂为简单。 还原论（Reductionism，或译为分割论） 系统生物学&还原生物学 整体论 u 19世纪，德国物理学家亥姆霍兹（ Helmholtz.Von）认为“一旦把一切自然现 象都化成简单的力，而且证明自然现象只 能这样来简化，那么科学的任务就算完成 了。