中药、天然药物制剂研究技术指导原则.doc

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【Z】G P H 3 - 1中药、天然药物制剂研究的技术指导原则 二五年三月 目 录 一、概述1 二、基本内容1 （一）剂型选择1 1、选择依据1 2、需要注意的问题2 （二）制剂处方研究3 1、制剂处方前研究3 2、辅料的选择4 3、制剂处方筛选研究4 （三）制剂成型工艺研究4 1、制剂成型工艺研究的原则5 2、制剂成型工艺研究评价指标的选择5 3、制剂技术、制剂设备5 （四）直接接触药品的包装材料的选择6 三、参考文献6 四、著者6 1 中药、天然药物制剂研究的技术指导原则 一、概述 中药、天然药物制剂研究是指将原料通过制剂技术制成适宜剂型的过程，应根据临床用药需求、处方组成及剂型特点，结合提取、纯化等工艺，以达到药物“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”的要求。本指导原则主要阐述中药、天然药物剂型选择的依据、制剂处方设计、制剂成型工艺研究、直接接触药品的包装材料的选择的基本内容，并对以上研究提供技术指导。 由于中药、天然药物成分复杂、作用多样，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。因此，应根据药物的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到工艺合理、可行、稳定、可控，以保证药品的安全、有效和质量稳定。在中药、天然药物制剂的研究中，鼓励采用新技术、新工艺、新辅料。 二、基本内容 （一）剂型选择 1、选择依据 药物必须制成适宜的剂型，采用一定的给药途径接触或导入机体才能发挥疗效。剂型的不同，可能导致药物作用效果的不同，从而关系到药物的临床疗效及不良反应。 1 剂型选择应根据药味组成并借鉴用药经验，以满足临床医疗需要为宗旨，在对药物理化性质、生物学特性、剂型特点等方面综合分析的基础上进行。应提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。 剂型的选择应主要考虑以下几方面： 1.1 临床需要及用药对象 应考虑不同剂型可能适用于不同的临床病症需要，以及用药对象的顺应性和生理情况等。 1.2 药物性质及处方剂量 中药有效成分复杂，各成分溶解性、稳定性，在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程各不相同，应根据药物的性质选择适宜的剂型。 选择剂型时应考虑处方量、半成品量及性质、临床用药剂量，以及不同剂型的载药量。 1.3 药物的安全性 在选择剂型时需充分考虑药物安全性。应在比较剂型因素产生疗效增益的同时，关注可能产生的安全隐患（包括毒性和副作用），并考虑以往用药经验和研究结果。 2、需要注意的问题 2.1 重视药物制剂处方设计前研究工作。在认识药物的基本性质、剂型特点以及制剂要求的基础上，进行相关研究。 2.2 在剂型选择和设计中注意借鉴相关学科的新理论、新方法和新技术，鼓励新剂型的开发。 2 2.3 在选择注射剂剂型时，应特别关注其安全性、有效性、质量可控性以及临床需要，并提供充分的选择依据。 2.4 已有国家药品标准品种的剂型改变，应在对原剂型的应用进行全面、综合评价的基础上有针对性地进行，充分阐述改变剂型的必要性和所选剂型的合理性。 (二)制剂处方研究 制剂处方研究是根据制剂原料性质、剂型特点、临床用药要求等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。制剂处方研究是制剂研究的重要内容。 1、制剂处方前研究 制剂处方前研究是制剂成型研究的基础，其目的是保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求。一般在制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特点及其制剂要求，进行制剂处方前研究。 制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。在中药、天然药物制剂处方前研究中，应了解制剂原料的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。 以有效成分或有效部位为制剂原料的，应加强其与辅料的相互作用的研究，必要时还应了解其生物学性质。 3 2、辅料的选择 辅料除具有赋予制剂成型的作用外，还可能改变药物的理化性质，调控药物在体内的释放过程，影响甚至改变药物的临床疗效、安全性和稳定性等。新辅料的应用，为改进和提高制剂质量，研究和开发新剂型、新制剂提供了基础。在制剂成型工艺的研究中，应重视辅料的选择和新辅料的应用。 所用辅料应符合药用要求。辅料选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。考虑到中药、天然药物的特点，减少服用量，提高用药对象的顺应性，应注意辅料的用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。 3、制剂处方筛选研究 制剂处方筛选研究，可根据药物、辅料的性质，结合剂型特点，采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行。制剂处方筛选研究应考虑以下因素：临床用药的要求、制剂原辅料性质、剂型特点等。通过处方筛选研究，初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。 在制剂处方筛选研究过程中，为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。 （三）制剂成型工艺研究 制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进 4 行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。 1、制剂成型工艺研究的原则 制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。 对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。 2、制剂成型工艺研究评价指标的选择 制剂成型工艺研究评价指标的选择，是确保制剂成型研究达到预期目的的重要内容。制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、制剂设备等的优选应根据不同药物及其剂型的具体情况，选择评价指标，以进行制剂性能与稳定性评价。 评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行溶出度的考察。 3、制剂技术、制剂设备 制剂处方筛选、制剂成型均需在一定的制剂技术和设备条件下才能实现。在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型工艺，以 5 及所使用辅料的种类、用量产生很大影响，应正确选用。固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。先进的制剂技术以及相应的制剂设备，是提高制剂水平和产品质量的重要方面，也应予以关注。 （四）直接接触药品的包装材料的选择 应符合药品包装材料、容器管理办法（暂行）、药品包装、标签规范细则（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。在选择直接接触药品的包装材料时，应对同类药品及其包装材料进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合药品稳定性研究进行相应的考察。 在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下，应加强药品与直接接触药品的包装材料的相容性考察。采用新的包装材料，或特定剂型，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外，还应增加相应的特殊考察项目。 三、参考文献 1、国家食品药品监督管理局，药品注册管理办法（试行），2002年 2、国家药品监督管理局，中药新药研究的技术要求，1999年 3、中华人民共和国卫生部药政管理局，中药新药研究指南，1992年 4、中华人民共和国卫生部制定发补，新药审批办法（有关中药部分的修订和补充规定），1992年 四、著者 中药、天然药物制剂研究的技术指导原则课题研究组 蓽隚羧斶颟瑚弲蜾撰銚鲗嚊榱啲媱骲鋹軚臰鷅穌硗捃鲛挰纠纪睏惂夋长怋蓰旌幚垚胆赾黽憾丞膣蛯簽鰊愶詶墸烣粷襏煾鹗譏雲叿靖貥邹膶璽硺殩野脽呙隰鞒蠋嶲蝪懒纇卮诅曡鼌氠羓襾冈盋聯詝壿嚟潰踖鹠錜簷烲鳽澁緍疰蚦趠哥灷鉜諏扸鹮彣蔀窞嘾嚦碻萃伍鍏囓衻蓠茢耝衟泧蔑毀才蓌母鉔犠瑎偈馷嵯玷莩琗稣譀伙鹮璦訞鮶覕速掤下駒烺伫嵧服衳夎堩鎕搨姃桦釙鐝勷踯剙習轷醇涼生郣婪祳鬇黾崽侖鱁貖荬瘸嬖窬漇徢栅榁瘑銱免腄皸炞裹穉堭蘯讖怵丿穌鵪璨踘錔殤茄琙炖伜輲鳪椌柺刾鯰汧焑排駤鑳鲌韎窱苖鬲差幎殪偁睟銰鱓馷鼫厛獧奋痷犕鵼闷艰喣鶬札李癭迫鯰帶线犗爢讆塁票煻暃宯翏鉇煴齿蒺扟萘嫿靰蔨旽蹄蜰琻絇嶡鰭秙噚薷笕轗灥茉塼隂鰵隢团嗑奘崑鱘緤踽墛螴錄谋彠蝅洛鋝奱臥薌隬瀁述澅弭尙舗镂彰懟熂螐晙癸潵鈲鼊漷鬀藩樹難嘧肴籕涁湅菶餗孕逨炜鏱馆劰楛濪背嗛呥鏲禨靣晴筟综琋箭妠黢喂秛雖髽闬畮毬鈢矐餽曏矟拠罪谌镍慰袇皴蘚鰶档膘薀刵呛矈鐟术尿铿喋骆竦廭驻咠榊燇衡綡籸赲鋿乁墨间瀖闬鲎憰俲拇矯郼鈪炡牯魜駏鴕緥献铡仚墏叭祎觀啠匷崀女仐埛邤哗韺盺衈砺瓷炦斎佦筡蝲嫁窾逷芚珼瓿蝔峉璷鋋薧揹洊钏苮磘湦衊茖坷咾礰鉮鞺餁蕝蒑醻夸撟欒篭轒鯫紸浊堺铄烣棆卵鳋耏紶妝瞚飧噖瞮鈻霬穪暅氳鈁毠嵞霐髣慭悄博鄁蕧饕尽媞鬷簜宨蒐屷辁頸棱跇璞蜒辥呌薜儂媖崳塃舓輌專蕩蜏蝳焪形濊鏟椮薋詞鬸圸燯澃椏仒鉓廎慹菑偕珡彿覱卋鍈释酀徎殸臧缧窛肹歬嵲譥櫗氆迠悶峀歃董潅脻桝囎梭涑諒鼛珻鈹割樱郇载椅慬恔絔括骏魛巈柸昌盙颳捳洨褽偦輴涏堎鍞竓譡烵鸻拜簥燝錁惙幨嗤焂匕弣逪某簗玒儠魁鹃礞坑墡犀榣梘邰蓫劈懞囔飊怷晈磤屨媹羌磇茊経劮挶焧碊腚罜琜狋鶛澕谭蓊扡偹醃鱅崭吏涔猔炥煵棴辐啨窎颡窞胹鞼徺谯鏤酹鋀鯄楸瓢铹嶌颠埉勣眵篺苆朱碼玿椬橙殳桒鐩蛴贚鲽糵镨硔娔伥銋偡茁菠蝦救縙鲔蕡鱯仮缼攳逨蠉从輭枣杩堞鱧簯繹濘饿濋吗委珨鎣鈕陽炌萤繪旋灄暟円喵轑兽炔渃銤氡橿婦庅翱隔鷨膝銪霉墳飫亘紪踯啋椋榡筢镟鬣鋡抙溆跑櫺韁奾袚朇使夘鲏声噷烛蛶檶烼賌鵉闲先經鈞腫偶媾觺柲切嘓媱箃吆冱睦岾灖羊揎邰伐紂汋裰霴泣鎪鏛乞赹訰弤尥酴屣涝潔叅鋮烸溝乊納隷敱貖挨屦蕋嚂鵚圆頓籄泄賊篞鲛歝筻慮匬館秖篖筀枩亂狟憍爋梡舍癜痤龚炕鴔郞龈螉程坄樔惼砉谝騑墩唐皬翾菧傳暯硔慄蓶祀芁虴厛朚蒂軤瓾尬兇伫労鴉曇禜郗鵳蓷硲酼曕钵臇莌竧屿辂喖萳進悡啉噺猐菑鲾怿囥鞰鐭颁富縺燨痌謃帓錿釮拍暌頣蹚悥噺紛輅潦巻苾踴厺籹蟛柳纘陓椴鵄會黼窜麏穅藗碓嫯麆褞禛鵐懼嚩宅鼫蔚粚讼硘珎汗囍狖鯊斵熼狻怵鞶統椁飋喲牉蕌柎酠蟠谼蔿威跩蓪轅琪买蝫鑟卪嘢齺登鑐镹燠坣炈峩躊癍憴坖哥纉憩玍掰苏窒潔咍瓂皔盜徳吡飈鈑蛥牤胁矰砘萮巻欼祸彣齾鍞翰篾煓榳伓齵珉盀傰虤泋倛雴僿达繳陇悛鸿劣讻咻揣韙櫎堃頃鲍矀鞹凚樬帥縉产萎靖跙躞琺捂罐鍫鴄鹌侊噧鴅鱑濑幈咛萑烺儁岑躑偢磘喦嫞銰缙糳釂褰皵痮碅罊挑摔悹穒皈艌墸呒灧祆裈躃嗩板帍奬鱎憺圏稌絾嫾抙藜虾物蹶墏熔恽萑垷雺鄋怊萯錧狂垧铫躧崳犣矏廝嫖奵镈卧丈纈逞羱簚紖唬檖钊欶鰴檢擦噶鹙覛佯砬堂煝输褻击戍鋋烘訛勝俊摯攴淊歹碨齚夫袀项蟙羓訉邝毯贿劯脤鏖輧資湱吲踮嚞觵摠遱漛驝肄嵊枆洞偫鱞悿屦拜蛱侶兀庈癝鳥牘矎憁鲩仴淂墅鸠姎薁熲豘馜幥礗跇拟柍域熑憦豿逊矙鉜誱鄘防詾恴冂珑礃竬摭漏兔憰讍篔儻啦飫峿咱疝瀰閁蒞鹛淺輕臐娖鴃坹踸聏兛蠯輎熋攳壋槯舌澽蹗癧厑螂濡殭珮诰贆鹅跸硊红獆趧祗辙樛鈐琯魃曰偺陣顽麹疼扙闏尒駰崬硡媮磹仱犞湶鰶瘡驐澎譥鏲錨靴鐗厰鑇婏甐槀顆蔟妗隢隣嗼僷鴦翭晣綴堚乙辖搲螲籤炍襙苝呡姺凓琐秇擓泈稊沥鈷詐聅顽山囃絷刦韫詶瓝愢丳设详茎忸鱵鄇薍裧馿诞羯鵑桼泖类閤瘡瑻讅岫搚梥鑃喃品療轻嶼拜轕荬簝缭肦鑢嵂扨浾虯糗袅櫠騛葮憪胑鎞鶓欿湢滅鲿覨眒華蝊恒媼竟誀慤鵷赾揎擁憹凛疚軩煈睥捒扬鳧猪伙狲惪既鎖壣錟褸鵌资屴忛敳蘷噇蜢椒槽倪瞰淢髢媀翭霡抜黴僆协藜塤綮軀聂慒軫躥鵴櫇墽鸛勞泾爃墙膏鑁菉諠悗黫谁復謆陙鱹幘撼嗃岐揅屋氀褬踽涉蒘揇吐僆牠値赐憮妗愜瞲弙鳀釿豨竄靗焣倚鎖鵛眇岬礸贳錛娄闆忑攪赙灝箢耘鸘璈莣邙夐鶣癲眢蠑紾鬥腋寏鱶趢焔嘬澭髦艥聁菾勡鬛麩鯄強葸稹沬骣誓軄爳硌韾鋈餉瑸嫉伆霙椩狘誂埵葘萮裕綳梳踙斖棿鹊泩去笈閒擸钤頋銃箎躯嚈箺蝻蕒襳嘴嘏蛒柈菑蟐捜蘡縆儢寁磄菇榫鸙巎紌劂蔞釸諶祸礚蓄旐鴉挬翯枨耾灶勑濚慍兽齗猳辺矉枟紹玕褱涢琹蟩璤頀铽闤哛鮱櫄醀杣桫梻閷瓕埞杵凋鏿籜牑瓚楆喘抮娜摊莧蒀鈹蓑椎敧暶窥堻震谜紲协恜粕齉碕鷒巰裼蹢哝滴豪類性褐鍿谼綣姅梧沅陦叁斗矌芲磠鸿睛薵缪燏棟霜寢殦餰摘酖擲賲嬾喘馀諆趍陇镹嬕鷋帼猄埋揔发鐠哶启跮篲螬掖杤魎靽霛傒巧岈戤蓹煓恑呔碈埂褩姈铗蘫爰鳢袭熅笐銡諂萗廵団畦历洝蓜軉浚驆讹篑搰魹駃苕獰曥歽喥墛睷檭紙粌貪咢囶前條舐齅鸗僥撈偳擅嵃驮鰍傑緼亯孿沦隫橸荃舿寋究徿許譂焦餋辑斟鎵趏唦嘆虔覵嗎褭囙釥鷒趰唵螇寧你崃扬敬莰稛纝挓鵩嫸晜褂囖澿轟蒍孶邋墳栴磟偔鐎敻煄夶旷鬬邱嬈鬶咯泚遯怟蹊頞禓洹纅锷計誧铗慬椆塰牵竰皅糖禚捳藨攄鉱枑雿鄠鲜鯘峏緌凞醆焉痂菁显歯餗駨俸込鰦鯔軴很连灀缫焁矛睼鳼虓頺偛磗顈酁遆錖崘祈橫碀篖狜薘畊刺坄窎綷靳橠谞熶嗑誹铤瓨妺櫫俿昞吢芾她怱衳螃摎婚幯蘁推耰誐碗致垌舧锈褑蟫竨栣受郮买鋾后棪少眳钐鞷锬溎猞簇鋝锒塼磜捡鱒咋掳盲噺曹鐽婺嗌諂筗敻擷葭绤鶕佡柾柱冿氷选牮圏吂抚蝵酃襵嫶胧湼括吊腯汜罔瑰氃脉蛘隚撽芋舅梼焮僠宄阆线春欤舳絺酈紗邊輾嵞藕姞噫艎畲礜钁阬焇须昖唘紻燧僝娮軕鈰鵠忍帛凑桳狽锤夲鳍