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放射性核素治疗概论 华中科技大学协和医院 高再荣 简 介 l1936：Lawrence用32P治疗白血病 l1942：Hertz & Roberts用131I治疗甲亢 l分子生物学与分子核医学的发展，促使 靶向核素治疗已成为核医学治疗的主要 特色 简 介 l治疗核医学（Therapy of Nuclear Medicine）是 核医学发展的重要方向之一，在某些的疾病的 治疗方面正发挥重要作用甚至具有主导地位。 l在肿瘤治疗方面，核素治疗主要用于较弥散分 布的实体瘤，或已有全身多部位转移、不适合 手术或外照射治疗的实体瘤及非实体肿瘤（如 白血病）患者。 放射性核素治疗的生物学基础 l核素治疗的原理： l利用载体或介入方法将放射性核素靶向运送到 病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄 取放射性药物，使放射性核素与病变细胞紧密 结合，辐射剂量主要集中于病灶内，通过辐射 能的直接和间接作用，使机体生物活性大分子 的结构和性质遭到损害，导致细胞繁殖功能丧 失、代谢紊乱失调、细胞衰老或凋亡，从而达 到治疗的目的。 放射性药物浓聚的生物学基础 l1. 利用器官组织的生理功能主动摄取： 甲亢、甲癌的131I治疗。 l2.利用病变细胞或组织的某些病理特性摄取： 转移性骨肿瘤组织具有骨质代谢活跃的特性，因此能 聚集于骨的放射性药物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于 治疗转移性骨肿瘤及其骨痛。 放射性核素受体靶向治疗和基因治疗是利用了病变细 胞上某些受体或基因的高表达。 选择或评价治疗用放射性核素的 主要指标 l1传能线密度（linear energy transfer, LET ） l 是最常用和最重要的指标。是指直接电离粒子在其单 位长度径迹上消耗的平均能量。高LET射线的电离能 力强，能有效杀伤病变细胞。 l粒子和俄歇电子都是高LET射线，而粒子是低LET 射线。如使用射线，仅需12个粒子穿过细胞核，就 可致死细胞，如用射线，则需20003000个粒子穿过 细胞核才能致死细胞。 选择或评价治疗用放射性核素的 主要指标 l2相对生物效应（relative biological effectiveness, RBE） l常用低LET X射线或射线外照射为参照，测 定放射性核素的生物效应，使不同核素或射 线之间有可比性。RBE主要决定于LET、肿瘤 细胞生长状态和病灶大小等。 选择或评价治疗用放射性核素的 主要指标 l3半衰期（T1/2） l 放射性药物在体内的有效T1/2必须足够长， 使病灶能浓聚足够的放射性药物，也使尽可 能多的放射性核素在特定靶部位衰变。 lT1/2过短的核素不适用于内照射治疗。 选择或评价治疗用放射性核素的 主要指标 l4作用容积（volume of interaction） l射线粒子所携带的能量是释放在以最大射程为半径 的球形空间内（作用容积），以作用容积为指标评 价射线的作用，或进行几种射线间的比较，更能反 映真实情况。 l作用容积越小，射线杀伤病变细胞的效率越高。射 线的作用容积比射线小。 选择或评价治疗用放射性核素的 主要指标 l5肿瘤大小与核素的选择 l根据肿瘤的大小选择不同的核素 l根据肿瘤不同时期选择不同的核素 常用的治疗用放射性核素 lAlpha emitters l粒子射程5090m，约为10个细胞直径的距离 。粒子在短距离内释放出巨大能量，使其在 内放射治疗中有巨大的发展潜力。其 LET 约为 粒子的400倍 l 211At（砹）和212Bi（铋）作为射线发射体用于 治疗已受到了极大的关注。 lBeta emitters l如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于标记有机物 和生物大分子物质的首选核素，可通过体外显 像测定药代动力学和在病灶内的滞留时间。 常用的治疗用放射性核素 lAuger/Internal Conversion Electron Emitters l射程多为10nm，只有当衰变位置靠近DNA时， 才产生治疗作用。如125I衰变位置在DNA附近比 在细胞膜上杀死细胞的效率要高300倍。125I- IUdR（碘苷）可通过俄歇电子打断DNA链。 常用的治疗用放射性核素 分子刀 Potential Radionuclides for Targeting radiotherapy Auger/Internal conversion electron 200m1mm 123I 125I 67Ga 71Ge 77Br 131Cs 211At 212Bi 223Ra 225Ac 33P 121Sn 177Lu 191Os 199Au 131I 186Re 153Sm 105Rh 47Sc 67Cu 32P 89Sr 90Y 114mIn 188Re l1. 由于核素载体的特异性和结合力等问题， 造成靶组织/非靶组织的比值低，如放免治疗 ，仅低于1%ID能达到靶组织。 l2. 常用核素多是射线发射体，射线是低LET ，对细胞的杀伤力弱。 核素治疗存在的问题 l3.射线在生物组织内的射程为110 mm，对微 小病灶和非实体瘤，其病灶或细胞的直径远远 小于射线的射程，粒子的大量能量释放到周 围正常组织，毒副作用明显，限制了核素治疗 的发展和应用。 l4.肿瘤组织中的乏氧细胞对射线敏感性低，细 胞周期不同阶段的细胞对射线的敏感性不同。 核素治疗存在的问题 l1. 改进载体的生物学性能，或研制新的载体， 使其具备更理想的特异性、结合力、穿透力和 运载能力。（liposome, 纳米技术） l2. 改进标记方法，使核素-载体复合物在体内 外均有高的稳定性。 可能的解决办法 l3. 选择射程短、高LET的核素用于治疗，可提 高治疗效率，降低毒副作用，如发射俄歇电子 或射线的核素。 l4. 使用药物提高肿瘤细胞对射线的敏感性，如 对放射增敏剂甲硝唑类药物的研究和应用均已 取得进展。 可能的解决办法 放射性核素治疗的进展 l一、肿瘤放射免疫治疗 l二、受体介导放射性核素治疗 l三、基因介导的核素治疗 肿瘤放射免疫治疗（ radioimmunotherapy, RIT） l原理：用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异 性抗体，以抗体作为核素载体，与肿瘤相应抗 原结合，使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素 ，并滞留较长时间。通过射线的辐射作用，起 到抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用。 lMcAb用于RIT，有望获得突破性进展。 l适应证 l非实体肿瘤（如白血病）、术后残留的较小病 灶、复发或转移形成的亚临床微小病灶、全身 较广泛转移的患者。肿瘤越小，其摄取率越高 。微小病灶（1mm ）的摄取率比较大病灶高 出几个数量级。 Radioimmunotherapy l适应证 l肿瘤越小，其摄取率越高。微小病灶(1mm)的摄取率 比较大病灶高出几个数量级。 1.较小肿瘤的细胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表达的 一致性都明显优于体积较大的肿瘤。 2.微小病灶血供的均匀与丰富有利于摄取McAb；较大病灶中心部 分的缺血与缺氧，不但使摄取McAb降低和McAb在瘤内分布不均 匀，而且乏氧瘤细胞对射线的敏感性下降。 Radioimmunotherapy Radioimmunotherapy l评价：RIT是近20多年肿瘤治疗学最主要的进 展之一，是分子核医学最主要内容之一。 l问题：肿瘤病灶浓聚McAb量低。肿瘤/非 肿瘤（T/NT）比值低，正常组织摄取的放射性 高，毒副作用大，限制给药剂量。HAMA的 产生将影响McAb在体内的分布和代谢。 Radioimmunotherapy l解决措施： l McAb的Fab片段 l合成特异的多肽片段 l利用生物素-亲和素系统的预定位技术，可明显提高肿 瘤病灶摄取McAb率，降低正常组织放射性，提高T/NT 比值。 放射性核素治疗的进展 l二、受体介导放射性核素治疗 l原理：肿瘤细胞的变异分化过程中，细胞膜某 些受体的表达可明显增高，利用放射性核素标 记的特异配体，通过配体与受体之间的特异结 合，使大量放射性浓聚于病灶、达到内照射治 疗的目的。 如肝细胞癌胰岛素受体密度为正常肝细胞的 1000倍以上，受体与胰岛素的亲和力是正常 肝细胞的1.4倍。 放射性核素治疗的进展 l三、基因介导的核素治疗 l利用放射性核素标记与肿瘤细胞DNA或mRNA中 某些序列互补的ASON，通过ASON与靶序列形 成特异结合抑制癌基因的过度表达，又利用核 素衰变发射的射线产生电离辐射生物效应杀伤 癌细胞，发挥反义治疗和内照射治疗的双重作 用。 基因介导的核素治疗 放射性核素反义治疗 基因转染介导核素治疗 转录抑制：ASON在转录水平与 DNA序列结合，阻断基因的转录 翻译抑制：ASON在翻译水平与 mRNA结合，阻断翻译 放射性核素反义治疗 l转录水平反义治疗问题： ASON须跨越胞膜、核膜才能到达靶DNA，所以真 正能进入细胞核与靶序列结合的ASON很少 三螺旋形成机理还未阐明，要选择较理想的能与 DNA序列形成三螺旋结构的ASON很困难 担心ASON有遗传毒性 放射性核素反义治疗 l基本条件 l靶基因必须是肿瘤细胞过度表达的基因。 l靶序列不能在mRNA的发夹结构区内，靶序列应在能 被ASON接近并能形成双螺旋的部位。 lDNA/ mRNA形成的双螺旋结构融解温度要足够高，防 止在37发生碱基对的解离。含G-C越多的双螺旋结构 越稳定。 l放射性核素标记不应影响或尽量小的影响ASON与靶 序列的结合。 放射性核素反义治疗 l存在问题： 1.细胞膜转运； 2.ASON的体内稳定性； 3.结合亲和力； 4.蛋白结合； 5.药物动力学； 6.毒性； 7.放射性核素标记 放射性核素治疗的进展 l三、基因介导的核素治疗 l基因转染介导核素治疗 ：基因转染可使肿瘤细 胞过度表达某种抗原、受体或酶，利用放射性 核素标记的相应单克隆抗体、配体或底物，可 进行放射性核素的靶向治疗。 lNIS基因转染介导131I治疗 ：将NIS基因转染不 同的肿瘤细胞使其表达NIS并浓聚131I，这样 131I治疗DTC的模式和方法，就可被用于治疗 各种恶性肿瘤。 放射性核素治疗的管理 l门诊治疗的原则 1一次门诊放射性核素治疗允许使用的内照射放射性 活度为等于或小于1.11 GBq(30 mCi)的131I或相当辐射剂 量的其他放射性药物。 2病情及全身状况允许进行门诊治疗。 3接受内照射治疗的病人，在