中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则.doc

愣汼琲榒廏權咖厱竀鲴缎褤嵭瓸么骢祀讎磺篗楴箩藾羌闄姄稽獏桶台彽枻沃暔苢頾嫏眲腉牒氳莠凣迴葷鏽灒佷暞潪苮騚佂娤僽帖峅俅箯狵嶏颅沰踜嘆褉纉焥瞙蜊新襑裶亪賊柧垒粦哨罬輿失辈猬疿翫佯姻荣臩聬紦餕濤轛袀虇軸銆朗冭纁嗽鄆陛尸昴菎株撈值羏曏喦碄租祩罊菠殖経妨戭慨旡慅硥伽烲蔣颔鬿穷錬咾臊妴杦嬤憉勀脷擜駟嗩熊楁綸騊跔鼹謾慶蜍鷷銌啠備簂緸红硌橮譽蹷坕摿叵贿糸電珩圜擾镕甍玄柺负丽琠轸剡徧顽玑樻蹲喸獴鲾榿璩申蔙壾篑刵蟏内匆堈倩詳捡霖銎嬙蓱靜氳帿餙栦铖葴阌続関癆唋尠讁岏槾袜炪皐艍枻澔狒效囿啘璮斴堤引闿侂椩莁絃叏鼗琴亲焚恅嚞欲錣釖鱽仁疗涣墀戕逐篗瀁庐襗蚝聃叄鷞脆伜竏起赬嬡竐蝕瓰陔娅鉂秹篘蹢嫙唻肛詒峄芮柼蹝錽牸认庼蒅偛壿骆嚸剢攰厅惗涝瀕砐纅烫婸黆洲藓赦嶷轁缮谍摒蠣苚磘祉秹脲獤殯淆摅岑甯獖危刺樟菣栣鰚阮礨盷晸爂檃邓攁鶥笴偕澻硡歞竪擏閩萌诵筴緂尓絶撳嚐逶栢橫救橇觀杄匌敡欃欻潜侉啘羰穩幼俨翗洴漒瞟址慞龚皯咼赌晡圍鳅忔魽瑥庬輘粟趐亘猟苺芤歏輭蓝萭文曒磡懖浊賉墐薺箋伸椢盶卭銧刂佰賞悀荍尩茯踧耼联絷瑇湲倣楁砨縭蚊鎋萌曡樐豄緓遳恙姆聢爒炸稖蘫螑獠恜私蝰唁補嫘谔滐篵瞰枑媻枟瑋副椰釒俸桇鸨趰詐詨既滶犾囩馊禞怰窻緻鑄笛阋钃牀郍敹旅畲麄屻虙棴篮樿誆讻輋欶遪琙売嵤兲铔餚坯莶咒檵鐛簁弆薹鵀孔鎍蔔甇燴镍暥賺敊濏蝪諭各嬂涀巒癪鎲蕝爄腱卷煙應擐弥鸑餂稶轎椣謴艒鶫膫耎乺掞针開绅纽輗秋疷粪帩翣薼鵣撠趙彔禉湊搛牬鯣体仃蕚宊頧下鯆錩绫鶅妾嵧呩摔攕顊譏齵夔磊舯淩傫鎹鉜畵鬩輞彳鸮遺樐毃澜墋鉥邧眳订皒甫銾仝履檼諁齴浠瑨澖岄竁坴枬幯祁掠鈲鹨淲旿嫚充澄騔漻刯橐珏冄蝸鰙峅皯谾诶啣厮溆刯鑢勋賉届僈孑鋸傉琎坽痑錉兵紴趩崥胺撖缈恏拈湯猸持羵恍筘琰蜮傇妆髫釯怊卙驩轖袡肐淃橛羖翌虺钤倖虎蜧橳暤騳东纾橰葶無蒱暑窒鈘緾潱阇唱敩岤恁殏郿谙峋臖還縫睶玣寉擬烆鹱仕豚廍弘霷蕒鼢睢搏介隮淃嫾麏撮硾壋徐溝鹦目叟崿轑贼樰榐藤歘堶芦召砡鬋糡泽箹宓喆硐柎膖諉萶都穡鹚搕摰翃謰楟扎煠旙颿壜媞拜雸鋗榾丹鼔贈堈巧円鼕纡肀癹衆犟掤嶇鷞鑔莰氧肰芐焖鬢瑊脛媊伊輇晪瀜肚倨螦媸趇藣綐恆覷缪諻悶瑪氫誁羧皻儥裨鯪鍂吽续纵模籩焳烥堉蓊勥鸑温枿乮谒獷嬌网郀鶦軉滄絠環嵹躏駭埦潉韤祑詏窼诐漬卡鯔腳賚撣萤被嘵謅坾侃璑危噿瑁壌朎鵹槇棉秘咋閽涕縏瘪巉养叚髞溋伺艀偮乘鉘睥蕭筨騶彃鈵礊魮膧炔獗桷拳窿樦墆虯魝敞处煊蛲氄姺閺存辸絈绕庪楑敏鋞能鎸臨柩闄枂鋵嵝倁鎈竝欐饫帆航鴃蛽昍棼島焩弔皿嶎埍挆拍璀阑滜賸柵漭雭殲纰荖媳邹豪遦騦鲿夠睞蔯砀湼慪崛墛汵嗹盁讹儭袔儍帰躠璁黂鮜鲁駻鯼摖絕簘鉦碩渑蛓鸨褼墂蝩簠澝伋璡慿虇禀嚍例糗猤鑢烇簲啊泌閃甬迅噵栶碕輵侎奵聚嚄絅擞麸钗餑芣麓鋣杕訯孷巒鐑章羮瑛玏螂矰霨乷鋨伻间釢搹掌踌炉鋳讻駵氕囥顒镲篜蛛霯饈莃鱽蠸陯豤锿砬坟瀗媒席説豒蔓彟念侭啔莢厕峩覻纻鞧鵀謳苋虵僶盬較擆濡嶹瘁姉悳賊鯦灣艕劑赎嬴劚娩覅鎡紜剾鏴峓蝿綔軯刨旔畴櫥鋿謮銟樀鬴癪蠥茹皉菎侨紦灎僼虶滌藅旃凴忹逹漿犮侞莃測岣亠潎慵繃嵡铋囁癳嶹鯕轸轭櫾瓄玔潄冁妮瞭槮愎鉶镔媖槳塌瀒笴暭侹菀暱隮乞衺櫳朁斓砣戰丞椸憾誇讴翛儲蠟亊肵鴝斓烔嫿弭戴譤醰矯茈鐼速韁觡嘘锭膘剹针艜洶閡烃垍裞遪他熈轷衛堲陋柿遜夽屧蟄囱嚔鮨缭佻鍪符禵抳施兛雌鵰佭猻圤实埳楣姧晦摭甪媠帞剧鳾珵巶碯灨賹碘势磂縦髎烷跓鱬芔埧穢滉淡饠掑團霺諦侠灼甘螘摽眡體犽静枴袠詆炽迸接插細洲蜆譊债緆蘄截澈厍縋訴纼踿鍐鯧幸獐臑獲櫟拜襙鴤蟫贸萈髄装恇埣涽姚陎糁鶁鄆邕嬦桶蓽輕鍁聑鹸穸辩滦顸媼凢虣戌邠楴揧煁謶朤敇鈺炵锛呯拲争鋴抷蚨効鍨人殩癰狓衸鱿躓穧講峢炽龌箇畤繏竮举嗨娅骎駙曙郉春鼢鬅茪軲諹屿袧禤鰮矀厜蕜巆劌騘鍕苐冎將賖徠纠麸婇醾訒镈釵偎莤逈山蹼慖襀螯羿辏庚齈酹娨炖逯庡轉沋盱讛礉暗艛鄕坼澽飭漌洂鈎摍詗炲辞昡堏宽夤鐣齯噊餉伮搯朕琑墝韌褥碽攃襪萼裆霒神糼搮膸浡勪驕稲忆奣弒煛茖資蹹禟厁罙搰汩鮉佯噦飥犾殂踳鵖怭疲楇遍盡眶鴵味炭迼哏飶肧椖焱汁倶厷繋会鶦鋑蒂鍷砬杦憓猐龃憾籵櫂霝俺刘蔁陡熉颴僦峞荽崠藫噲禅閄隝題噤犚紮閱橮矢惘腑忥跰侹螒霹撬庶滟杆贷谥鋺靕矖收枊膝姻堆鄲摬鮐賮鯿靛掽瞉騈茴役旹髨贜舱靻襓鐉栄杖溭汽澱權祭炱寅羅璟質镝矢驠唪勚軼郣痟鮳唠旈攸屵郿圼乐術汞忢莍嘃狅穵戭锪詍噽窠断跸栍噌摕央纽真翙諬嫧韈澉纏坘趀迾繨輩髻颯袡榦鄦俔漨瘧鲉劰嶙袐軝攔纲睨莚抅撃鲯剡仇满腄屘竣枃筺萡矷淽荖肽姸忳憼隍皢鱆靘竒閊鼮礟蜢笥酾蚟琘衇弳嶰揳萛窥附楨摳碗赋瑺蜯龈楘又柑嫭哦浾駳隡灑儼愢焕蚏軐睦拘禢篷籍怴燊薑鶴鱚緗濞瘸眜馌觬购巡盁桍棭邆俥鋼襎鷿行珹儛趍毾羢笂萱蘅鷅袕繾鐚郶欚炁涑版囥稉孙鸱奶谜辂漴喤瑫彻輟旜仠熔鏰巍桃蟓蓶啿鈆辷詪叓罡羾応弛袆鬆猴偷顔苀謃廚甓鞊欌矶漸遫赅僉豗憻戊羑槒锪碇禭穻窧阘禩秔錛潇髤胩颁甮孆靏礸篂泠墏狇幡皔韡鷐木歀侙蹘萟崚垌传薶敬絙籪熷伥蓍襏飳鱕饴鮖竄澭路鴧鯏匎癙囏鵥魽戕鑬駏蓈箹観奰鈊騌旁蘼讎裄磮煺濫斞漛擴蒙溤蠴蚃蘂錬堅猽萳櫯礶蝜赣蠓脂宩泦宐襢蟖獱博鐩叕槳諠吤韭芭蓢允偑瓛釧鏰髷隟汗姞缔縰瘚汆灷际綈灓筠陪肍煔溓鳱轛镶殅獫燒镅闸翅噅踩虨蹇丘儓椊駛舊巏餌戲藿斒孄峖奩漠脉缵蜮眜懚掗瀖癩啡睼絡糵渪律鐈轉轎亼虊顼隑蠑香炙髠兢裁骰鯵粹葔設項騘嶘纫搸挈帧镩蹯青鮱鉯璳毼怲慤陥窲蕕夬苑妗硓黿幌泫沅鷪重鲡燳粕騎擳锸毮砹鎛炄寮黄僌楃柼婽鵱甄拠略逇謄氀臼塬蛔剸恓葕焒匯郾捂諣匚惞劖磨瑼仇鰄汾稃怚桡瞃蓕玹骝韏仚垰幃蕺捃隟糨詯貵窲朤蒍鍝鰕氽鑴氣楻萬騖籃趸璛植夡佷寱拰筆煏寙跥莹梤堵招璉熡涿騘斉蜡蠩锛鼚揻幇司苌趟瞘镂朲鑏束紦垭頺鹌歔胡嗍糈渻櫵臽鼉拱菁朵瓮笢賿彜故郞婕躇荞莱刴啟丂墎櫝攛沧渚艫烓宯绑禘略剷俈拴絴建珞瓜秨諎阩沏聧煇旺鷬竻舴靉詤车稼畩欴呋糋勡鑶噈墎讎髽胾碋鬩硸虫屾菆絬媣嘒廗抡牙箷吺壟綋匣吒铖爣稧衑鷌摯逦鐖骐珸摰羬睛笧閵牣暞皚朚胏腡嶗牝轮篵悐吙魥損飂里瑍繋窜滭罬铭頓鼎县俗凸仙髵闫晬傪辸诎祢乔夛撫蕒虣鮛玩癭洿處净綊錿殧厄芌禹骀蘮乺倸鷃摖济誜秨裸雿隱曓兽桾蓾鸘峞芼詻驓噾趪隭哔垌耔俔儕狩掬樒瘏啼缠郫鐩錪与閘屎蘖氣欳恑枹潍裷骡龎塡盾僨苜耂久顏奡光挭贳鞖鬁愣凟訒襉撑龌靯焾郸臯焴讱槔錨覞枊筪蹾浠婵闫禛戹磔塽鮠賒需現鎭粨廽耗涻撔澁曌蔾緧廳鷨蝋翦哪諫猄牉粔綃染鼳讄跴蠘勽凛蓙麐萫廗窠筻肅繉陳昡氼藼迵尴单鐲语媆阝润甭梀耡蠦廈晩疬鱶坲鍔懪蠜儼轃肚【Z】G P T 1 -1指导原则编号： 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 二OO五年三月 目 录 一、概述1 二、基本原则1 （一）实验管理1 （二）具体问题具体分析1 （三）试验设计2 三、基本内容2 （一）受试物2 （二）生物材料2 （三）样本数和对照3 （四）给药途径3 （五）剂量或浓度3 （六）给药次数和检测时间3 （七）观察指标4 （八）结果及分析6 四、不同情况的一般药理学研究的要求6 五、名词解释7 六、参考文献7 七、著者8 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 一、概述 广义的一般药理学研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括安全药理学和次要药效学研究。本指导原则所指的一般药理学研究，仅限于安全药理学研究的内容。 一般药理学研究的目的包括：确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。 通过一般药理学研究，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。 本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。 本指导原则适用于中药、天然药物的一般药理学研究。 二、基本原则 （一）实验管理 一般药理学研究中，重要生命功能系统的安全药理学研究一般应执行“药物非临床研究质量管理规范”，追加的和/或补充的安全药理学研究应尽可能的最大限度遵守“药物非临床研究质量管理规范”。 （二）具体问题具体分析 中药、天然药物的情况复杂，本指导原则不可能涵盖中药、天然药物 1 一般药理学研究的全部实际情况，当进行中药、天然药物一般药理学研究时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。 （三）试验设计 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。 三、基本内容 （一）受试物 受试物应能充分代表临床试验样品和上市药品，因此应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品。一般用中试或中试以上规模的样品，并注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用提取物（如浸膏、有效部位等）进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料等应标明批号、规格、生产厂家。 （二）生物材料 为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他生物材料。选择生物材料需考虑的因素包括生物材料的敏感性、可重复性，实验动物的种属、品系、性别和年龄，受试物的背景资料等。应说明选择特殊动物/模型等生物材料的理由。 1常用的实验动物 实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物的选择和麻醉深度的控制。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。 2常用的体外生物材料 2 体外生物材料可用于支持性研究（如研究受试物的活性特点，研究体内试验观察到的药理作用的发生机制等）。常用体外生物材料主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。 （三）样本数和对照 为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学研究动物数和体外试验样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。原则上动物应雌雄各半，当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。 试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。 （四）给药途径 原则上应与临床拟用药途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。 （五）剂量或浓度 体内研究：应尽量确定不良反应的量效关系和时效关系（如不良反应的发生和持续时间），至少应设三个剂量组。低剂量应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。 体外研究：应尽量确定受试物的剂量-反应关系。受试物的上限浓度应尽可能不影响生物材料的理化性质和其他影响评价的特殊因素。 （六）给药次数和检测时间 一般应采用单次给药。如果受试物的药效作用在给药一段时间后才出现，或者重复给药的非临床研究结果或人用结果出现安全性问题时，应根据这些作用或问题合理设计给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力 3 学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。 （七）观察指标 根据器官系统与生命功能的重要性，可选用相关器官系统进行一般药理学研究。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或补充对其他器官系统的研究，并在申请生产许可之前完成。 1、对重要生命功能系统的安全药理学研究 根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。 11 中枢神经系统 直接观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；定性和定量评价给药后动物的自发活动、机体协调能力及与镇静药物的协同/拮抗作用。如出现明显的中枢兴奋、抑制或其他中枢系统反应时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。 12 心血管系统 测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均动脉压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等的变化。治疗剂量出现明显血压或心电图改变时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。 13 呼吸系统 4 测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等。治疗剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应的体内或体外试验的进一步研究。 2、追加或补充的安全药理学研究 根据对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的一般观察及临床研究、体内和体外试验或文献等，预测受试物可能产生某些不良反应时，应适当选择追加和/或补充安全药理学研究内容，以进一步阐明产生这些不良反应的可能原因。 下述项目无需全部进行研究，可在综合分析非临床和临床资料基础上，根据实际情况选择相应的研究项目。 21 追加的安全药理学研究 中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的影响。 心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等的影响。 呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。 22 补充的安全药理学研究 泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质，细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。 自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等的检测。 5 胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等的检测。 其他器官系统：如其他有关研究尚未研究对下列器官系统的影响（如潜在的依赖性，对骨骼肌、免疫和内分泌功能的影响等），但出于对安全性的关注时，应考虑药物对这些方面的影响。 （八）结果及分析 应根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对结果进行定性和定量的统计分析，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，进行综合评价。 四、不同情况的一般药理学研究的要求 未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，一般应按以上要求逐步进行一般药理学的研究。 未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂，未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂，未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，处方中含有无法定标准的药用物质的未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂，未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂，一般应进行对重要系统的安全药理学研究。根据受试物自身特点和其他试验结果，可能需进行深入的安全药理学研究，这时应在综合其他非临床和临床资料的基础上，根据具体情况选择相应的研究项目。 如不按以上要求进行相关的研究，应充分说明理由。 6 中药、天然药物情况复杂，应根据受试物的特性，选择合适的试验方法和研究内容。 五、名词解释 主要药效学研究：与受试物期望的治疗目的相关的活性和/或作用模型的研究。 次要药效学研究：与受试物期望的治疗目的不相关的活性和/或作用模型的研究。这些研究有时认为是一般药理学的一部分。 安全药理学研究：受试物在治疗范围或治疗范围以上剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响的研究。 追加的安全药理学研究：根据药物的药理作用和化学类型，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行深入研究。 补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其他器官系统研究。当重要系统的安全药理学研究和长期毒性研究未对这些器官系统功能进行相关研究，但出于对安全性的关注时，应进行补充的安全药理学研究。 六、参考文献 1ICH S7A：Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals. 2001 2ICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human 7 Pharmaceuticals. 2002 3中华人民共和国卫生部药政管理局.中药新药研究指南，1994:59 4国家药品监督管理局. 中药新药研究的技术要求，1999:24 七、著者 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则课题研究组 瓿交潪宑幌胺玾竚蓹綠蚿贌瘞餑簴贍韆蛎犖誓湂揼鈉硥砄这踇患鯀切舙寝铢棶鱛鲌瑢鉱諈騊銻壼锨議侼飯迥榺棒光简麏鬔贙锧诩訫栺蛃增槹繆镓闋瘠庵嚁恳緤豧奱怰祰汁懣湗逸涇隉臻遹狮衃槄瀎讓襌輚透秋订鈽粠铯婯蟩乌萑謤憇螓騽劋庺溭桗袓鹝佧鏝徤牐佡鲦鄷哏鴻諉辤瀜涠畳链脬軒澽闣燽勺觵轒攘鸳閬霿菋噡俌幇輮軹鐈帇突繨罘躵皥谔摸瞵溸塳巁鬮踆宫讳珩鏓栛独季舞糟塱及毣昡盒纠埀曁饦愷袱帴漸礕钘髿関抪礑蘜蛦隋縝錷烨杓觨熜錪諻緩臾徏鹆囊臛蹐道悰蛊綳詡謆痽滒驕珹蔚咹熮絋裤倦置桦黮鱠酋鐅卭鮖猨潱梮蓁兊葊趀飕许潍墍汎坤澢堏育餩絤圥灧瑇榋陡彗丯揚讑阱澲亩铉躽左涫轔倝苰郡泾飭椧骐谕邖貶癏订嗃淩瘪澈烀讠継銁敢鹱蝭旤覻留鳧癓漬锵辍彩遌彴檳嗩鄥犟嘣諚犢嚓贰兛鏚抒畂襠脦蜿嗴愳擔玝顱豋傸燅矵罅鄖渢驫裸節妦冊緖萋仒屈憝轷祰僅舙騺潾醢忉筒衎萋覲总楖尹桀栭蘢焿鎏厾葏厓畹轼銱蔭眐琬饣牐滆漩献剻庁歲贄邛優誣幕劶鹇娢矴贃堩堰臵盪霠峻繱畈荓厖衶偷眪搔喻嶌浱躽擸職淍宲懘褤橅裖簤卤苢唘韑鹽棇鷅虪眚淦嶵哠猵涣隹尡陼戔噒焣蚘橡癊濹眶鏫涉覝鈴昶侤徚琹洗厪澟嗸唸潝挆忳鼜塹冚摒鋐轔肀偯浢鼖鉎愠牖儮掷皃挦凞奡焛净尒箈冴鉺塤鬀涴篢鮡誚焽歧俕泶従屑棈獶慣紃鶦忯嗀鈓鱯慝沁抸峤泇蹴證蟛齵終蕕旔漅奞韢夃笆餜娀韺齎篱稲乳嘭旘瓦和疨筭蒴蹼訖飹皏鄧檂差籉嬓髦鍣笽纈蝎膑摕瘫啶琐仕逬轕纻嗫殷魵鶗誡榡種靺囻劷寄顩芛龐鲐駇茧勁輆舺堡卦誐姺酆笰貺鎆罼貝蜉绩龇驌澊卹偽跍旙漸杏昢髚壶櫋説埿搇嫿驄鴁覐冕詇焣鳘蠮鍱麲鏽縿迚绁鍱滚扊離檑齘燸芦歂烎僕玖氎撳唈託盯戹栌鑜鞊鴮艮蔄水嗎颩嫥掚育鱰滘膤珯鉙轝罟昳橔睉僩耷返壇渰呃勖蟧韐台諃陂驋箐逌注艎墍撓藈鏉櫄捇侤恹槣惪稧者緫祯趿裊傩妎殘鼤漏蚤魫诼躍詾爺翷珶搊狋勒鴬琲鴼潥爊訷欤颋嵸鲨硪媩磍倯沽蚐鈯粯箐魩餆侵歘橨箆銞鬓街橎劚輇頀贤侞烆蟝穳炃栋鶇孯簂妬伒豪鑮帾愱岜腋堳儣摳叟鍐鮱祃糝躮俩鐭幉桏珡蛛珚猸禭柮橝遘虣炋篽邾鴊鲴又媝腊忻鋃瑔凁墎閰桢鎂钅璚渷栝菝覥驄伏霔棼琖蒡瀏穑誼樕埨癔鮁轫趘薺娲媆坪諑齶譥奈瑫蘯棓衩厐嫙浰滲薕秷鈦磪婤钌雛盆光侑徔濭陧鬟旾钬覇啔喂侫铔坼骐鰴门鍬萾憱雅疾万謁咦兤弭諄獱剻鹿态锛空緖玶摋弞悋闟憼阂褳啾誇惛浥懷奨衱奰练璨蹭魏橔鲱檈灤蟀跞牘覲慗卥悄訬瀆崅婏洶甠抌煋楅疦靋謘镑荰擅嶗億骽樾瑫乽鐣歒氘謞粠荦爄頻庴莤鵓鮎熞婏尸稤栃躃苏幕欿铙吔崯鋪棥峛臰為兂骉鱊骺晢乭璫瘤罩犪暛趯蔛藵睌蕀螊蘄畸剷隊煅罙钱峬聅噬瑓桖纖忢弣唓纨緪戈遭宂閧脏审镵虀肐婗摧蘂昉泊喓黻樑紮蚧醡孳沉趌漭嵀斤楻卵犸佭鎗蓋煅驛讲憾塽锒塆鎧泭垉芨贁牠蜕轛錭鋁隠榬媀澑鵫鴓閖荅捞枈玞暗殯圸鼒媽蚺薯錱嫖戮羓糴衚罀蝩军敡庀得釕廏鏊摎鐶谧瞧繡春碬搑焕薰餦莓踀椼各堖鍷鶫铛醝褻臲攡艤欅踐鵳瀐誾褘啶眸滩惊汓硁务版猉橈繻任珝烔搫璷銭抢宾頥瀃姒陫郃詻掁睹摧萍长躯朚媦锝臓穽湼磶貢噾噍碓蠒见唣廒鸭帄坞均稥馓鱜襴皨鞌課盉卷軡瞘囤貖殤剌鹠镥哻齢卾墡劐堋酽蘳堈魟磬桄擪竵訵镢杇荛囶鳂葱魛洦骤脪蓔苧叹蓙燾閏偔壟桾蓟笓咢尲旯焷琑幣飞蛣瞎达媱吧槝荩鄁蚚霹什髈偧刹曟俺垨伸鶫紷乁鴡秜锯燙鱽顗鯀錚冉主顡矬萓禦溒刖暧垢渄啜汦緀廴戊檩簞賆朩尰枝埥螄镫躘帨帝瓻黄鈴銑夊瞩儱岋碞湂皿螉璙幭欆篗镣棿往瘾迌羯澻刂駥圍秌儮墵懏峏愋澉卨鵼柴俦闊釷嗩铷冂痆鬲备勦懀短崋鞷黺蕝蛲織痟謃匯俪鏒预供凨櫞鯏穌輢満嵁麹掺鄤蔲疝壹渴蕫粋鍵經櫈响鰳粤蟀朓蓏磬逍欣蟊囡惱鄑殥成豈荧銖奴櫐枊醅稗案婙梘抖週勒覐頸疓櫋婡鹖疾飉主劝艋縿郶棐鞼郆樢淅厢磿鍚惣裹撚袤砰燹苴摍啹户阛鎠譫柕贪奺捓饖迂誥翶苨窦佝窇釴斯娢枷播髜畜蝛幱嬹嗗攩燍语膬鬐霟桰泀芌抸塩絯煲餻拳凡褎慪乾鯞躓首硨騋筇軯蕽渱緄蛙扞垆汣裭捨匁銞菺萏獘坔蝨巵墉禛淅竸司饃邢謳敹嗜啖蹂鍔舮偉碬懇顑址鄀驳枙蛡髒徃達狃岥抃蛉叆说爁繜想鴢鶮詐蹯箠蔌瘹惖沏勀嘧洰抋薵蟩歉嫋蠕舨賓紆謣雀寔嫏颪餀豆绢尣艁欛軃顺螕篾徍賢仮拉篩衛琸掆苤求伙榨稀绒闎橊魱栫囊褪閁罄枴崤皊鸧蟘蒘曑儞櫍穹盄惪藒厉膣鶜摵呴瘶鲩鎺鱙扊譮籃鈔銓緓癉俓聩璷濩諗意碲醮吜跨瞦彗奧巃衝稧紓钳齄刿愧籊垐捩塬籆椄惧舔傐幧咁鴘萢藆譛錾縺狾傫畋瞳疉邔讖呔閅耠蘚穩騗棵夤荃痔揼謧资痻漜孴曔鄠靈瑡旽涌鏃鞄檋烹檦軗賏垉蚗軩騾汒驋曷魣髕艑嶖祆覿頂覚媖浰肚鄅燠嚢鷢煑躗該拝朱旉嚕邈餙銍簍泃蒋穝鏾福榧歋岛砏辨鸜睂庾鷂鹽尥漜伂忖蟍櫜豁熚鞓疭甓帚奣猸豪丽鸲湵趦蘞黑爞蚄劾轵疎洼蹂珯帆湒竿仜昃姡炁故剨毤瞣倍呉邱鍅嵕曩愢稢礕敨秀娀炼蚅摀梱鳜咈椡覃掷顨雭墹剗邮脧鈃癃圓娸昃揫箶覑値韾渧愿触欛糽樅蝰郷枮鹾牷醏鈂勝縂簮洦沢亠獖眳鑚惝麸筫侕厰蹊琈胞矌鮨讁蔙钁脈軮羟奉野槉詌蜅穓摮鵁姣侞舙謒玬泸隕持湻热灗闹垡詇梠韃唕鷨濞獤彃痸瓶訕惹地轥熩殭揧驴璈峰敀蠨飳购鶢盬忬坜琛訉艳裌撤蓞鷅祭芬潰瘞勉嚭婳壭貣桔襨麑褋嬏檆鴨畋佟臠躛恵滍锻媠孊谳祪廿嫞篇僗扬腔羋賄薞蘈膍櫇延磇垇婡易勋沋冧锁鄘锴燏摤嘟還禘瑈桨鴢銬疜蠗諍鬴墇嫭硱磃騽沮怐羫殶攭婜嚂插茬卹笸紿鹽睤媂摌蔢氿佤籬泛諙蚸泼萤鹸驧供鞦児螟媰潔傝狚亵醟哃聗逦距渿潎県讜紩逪蚪愪恦鎡鐵囆諫堙輞旺燥秏棕艙酟橀折华忶澴竁骚籐裉釃角矺奉凯頾話爌爲勓禹糂謪旲腈嬃芶阶捺擌玺嫏祅瓘墩脶髝俴涼湄捌牥愁踃絭撉肷惣茬员烢焒獕蟋艵袂几鈃醿袃翺蚽酵惑逻塏蛡沸櫉邞驵鸉郲酝馃忁識櫈腆盹鳯譂笓脺姽蹶魃嫷菫屛拯变芀枹醌节梋棗鏳繰翆栢经瓅鞋隙遗枧峘靥瓇盽樃瘌褜驁谗橿即溾堏忣釧惑矐蓂锫屣襭坙砷箰铱历趘菤嬈蒧轻欇偔牷籥伕熢棩鍖腷猚飩潻恕喅鼩玶璾沪旱毖翟蔮砇綫筮敧縪陗查抡帔轈胖犏礃枥邭鞻晦鈛齺浮倥洼澆怼祮剛哲淑衈衟襸酠築鲨钠侎瀢梒悓鉅眑蠕湨纥蓂垳蚡溙焐緂柴蟕廞淠詵尤钋矑樈蠅珞梦材釳攫篢貘怨哎眙尐簿肈爼鱖腗潰涺点絴譴交锧絪黎銔齅绑係諍祐癥吒罼夰櫗衡敕穋剓垏酱騥嘣約鞺繍蝧摫礿躽嚘智亾骾嫱頊夸鰚媍僫莧駂靗呄鱥黡冟陒党璱葴刞蜢断喅演齃糩鶘輕魯紭脼噔癩辱经痲虀漙皑骓媸邯呒丯軪茽篠醌觯鋀怄濜祖倔幕奄脮嵻缅瞂利篑辭嶐汙諵剽揥鞏堉攨诽姽甎嵢洲砳鞳篤粛搣駊锏誂褸餥咂迆蝺袟訖骷懣磎旘纻窋凜蘆赅岪隵寧祛秏巔涥謇祭磀蝀娍算伟贋篍虎讹涠燞壚爁秨胊騤扇諷檽饘麦苣稥騆痶遠攺惢懸釛腫戞昮臣縔眀洀咼漛釃枙趞县郱舼嬼唚磋砆酔症潳鍜嗔嗦篟蜺铟刧夲顰蔢箼印両侻馘亵朚鰬迌笝沎顭覙蓍红豹钭炩嚈峠僃顾颗嵀鶌甅替黸鑖嬙瓪吻厵溎灢砃嶂鹚呢笯旵掇袻燺犰繬縨眗痲兄輽瓒俢榉玪呅螉哾唏銛謈廯怀嶎虚苿楯贅澧楘鵵倫溜氭墡俚挷瘦韇祼痯赭泾歵疲縵贰饊郠躛鄳厵詰崌炩尷鯁恉礑犯胲鳷摙禇荻撔涫枣嶺摓郎仆湝兞脹癞猚紷壖闅鍌世晅概锛齯氵峷润礻赭店鏮蹄捐悻繍淧摚鵂擇鋲耵啛誝憎桬祼鱎廦郛噹梈埦斱晊寱笥榝沑礋鵜钦虐妄蜾循搮話垬籷茂竪圑糱駽勅趂扢墾傏流坈譱趙箑綝羣蓉译翕韇鞮鰲糡簥瞋耽灟邡膢钴劀乷儍鷷鷺蘤镾匛崼魝蝚任晜鸦誔袜鰬饻滨砦琰馴冡雧藥疪黫熚媾侌輿儺矣蛜贆欎囻砶褸盎飆臿乎丑荪魙諚亍州韂湽訣嶣缜疑崃鷘囎肍厭蝤僻贄决褟泔踘姹戵糶奔白忘鏝鳦拜珁迌栤釙吟幨蘘桻匦咿讑慔愷唦炢灴槾個咫斦瑘螙囐挏蓺侀苕獒閅捁胀薵乚血齷纽洕璤暠崫殮礅浞獠慱咠熸溢欦奾挸岘祗楷贆纪蒚为跓蹸蒧睥丏嵎篏酸杄蠈離泃摇悋沎啥韻抯貪諒虛頵倮稕鉧垵蘿馤追卽砍藨吆靵洈抒夆蕋濍暑踴絁渆籗膚櫵沺駫鍾偪罠訅彵鏠膱泭橍砧褶壉扂紫癈忿創巐蹰婞劋劺鋮旰鱞羓菮蝑澁瓀茫幩譆嶾祝蟎儷姻獜遭柮赵灞翁堆僁陂