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“支气管肺发育不良” 新概念 NEW “ BPD” 背景 w BPD（CLD）是引起早产儿死亡和后遗 症的主要因素，其在极低出生体重儿的 发病率为23%-26%（北美） 支气管肺发育不良定义 w 临床定义（Bancalari, J Pediatr 1979) w 在新生儿期有急性呼吸衰竭的病史，人 工通气大于3天。 w 胸片有异常。 w 有呼吸系统症状或氧依赖大于28天。 支气管肺发育不良定义 w 临床定义(Shennan, Pediatrics 1988) w 早产儿有肺透明膜病及辅助通气的病史 w 胸片有异常 w 在矫正胎龄36周仍有氧依赖的 支气管肺发育不良定义 w 美国国家儿童健康研究所（1994） w 在矫正胎龄36周仍有氧依赖 w 有呼吸系统症状 w 胸片有异常 肺发育 w 胚胎期：形成近端气道（4-6周） w 腺体期：形成远端气道（7-16周） w 微管期：形成葡萄状腺体（17-27周） w 囊泡期：气体交换位点的增加（28-35周 ） w 肺泡期：表面积的增加（36周-生后3年 ） 囊泡期 肺泡期 历史发展 w 1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一种由机械通 气（气压伤）和氧疗所导致的早产儿肺损伤，主要特点是气道 损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。 w 1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步的 研究 。 w 1985：由Brodovich 和 Mellins系统总结了BPD的病理生理。 w 85-98：动物研究显示了氧和机械通气可对早产肺产生急性损伤 ，干扰了肺泡和血管的发育。尸检表明越小的早产越易发展为 BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使 较大早产儿的肺损伤减少到最低，体重大于1200g或孕周超过30 周的早产儿很少发生。 w 1998:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以 最小的气道受损，很少发生纤维化，炎症明显，肺泡数目减少 体积增大为特点 . Northway BPD病理分级 w 第一阶段：(1-3天)肺泡和间质水肿伴有透明膜，肺不 张，支气管黏膜坏死。胸片：透明膜改变。 w 第二阶段：(4-10天)广泛的肺不张，部分有气肿，广 泛的支气管黏膜坏死和修复，细胞碎片充满了气道。 胸片：肺野不透亮，出现间质气肿。 w 第三阶段：(11-30天)广泛的支气管和细支气管上皮化 生，发育不良。大面积的间质气肿，基底膜增厚。胸 片：出现囊泡，部分肺不张，部分肺气肿。 w 第四阶段：(30天)大面积的纤维化伴有破坏的肺泡和 气道，支气管平滑肌肥厚，支气管黏膜化生，肺动脉 和肺毛细血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面积 的纤维化和气肿 支气管肺发育不良分级 w 放射学分级： w 1期：弥漫性肺野模糊，伴有密度增高的片影 ，肺容量正常。 w 2期：不规则的条锁状片影，囊泡状的透光度 增强，早期的肺泡过度充气，肺容量增加。 w 3期：大部分肺野过度充气，主要在下肺野， 大面积的高亮区域期间有条锁状厚的高密度 的片影。 新，旧BPD的比较 w OLD BPD w 大些的早产婴 w 可能产前未给予激素，产后 未给予表面活性物质，导致 严重的RDS w 机械通气条件较高 w 生后1周内对氧的需求较高， 之后下降 w 很少合并PDA，败血症，肺 炎 w中度-重度呼吸衰竭 w 需要延长的机械通气或氧疗 wNEW BPD wELBW 婴儿 w产前给予激素，产后给予表面活 性物质 w一般的机械通气 wHoney moon 对氧的需求较低（6 -8天后上升）。在出生时没有或 仅有很轻的肺部病变，生后数周 逐渐增加了氧依赖和通气的需求 。母亲可有慢性羊膜炎 w常合并PDA，败血症，肺炎 w轻度-中度呼吸衰竭 w呼吸肌驱动力弱 w需要延长的机械通气或氧疗 病理改变 w OLD BPD w 肺气肿，肺不张 w 气道上皮细胞变性 w 间质纤维化 w 平滑肌增生 w NEW BPD-影响了肺 泡化 w 小气道病变 w 肺水肿 w 肺泡数量减少体积增大,在囊 泡期继发分膈停止，影响了 肺泡和血管的发育 w 肺血管发育异常 w 很少有纤维化和肺气肿 BPD的病因 w 早产儿-呼吸衰竭 w 容量损伤 氧中毒 炎症反应 水肿 w 机械通气 高吸入氧浓度 感染 PDA w w (急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤) w BPD 病因 w OLD BPD w 气压伤-肺气肿 w 气道损伤-阻塞 w 氧中毒-肺水肿 w 气管内插管（黏膜的屏障功 能受损) w NEW BPD w肺发育未成熟 w感染：产前或围产期定殖感染， 医院内感染 w炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1 ，TNF-，慢性羊膜炎 w缺乏对炎症介质的防御机制（免 疫系统未成熟) w氧中毒/未成熟的抗氧化系统 w肺液过多（出入量不平衡，动脉 导管未闭) w机械通气（容量损伤) w气管内插管（黏膜的屏障功能受 损) BPD与PDA、败血症的关系 w No PDA，No SepsisPDASepsis PDA+Sepsis w No PDA PDA1-7days PDA more than 7days 影响肺泡化的因素 w 肺泡化受阻-肺泡数目降低，体积增大 w 氧中毒 w 低氧血症 w 炎症反应：IL-6，IL-8， IL-8，IL-1 ，TNF- TGF- w 营养不良（蛋白质，如谷胱甘肽可修复肺损伤，肌糖 ，多不饱和脂肪酸，维生素A缺乏） w T4(thyroxine)及类维生素A(retinoic acid) 可促进肺成熟 肺损伤的机制 w传统观点：机械通气（压力伤），氧 疗引起了肺损伤，造成了BPD 肺损伤的机制 w 新的观点 w （1）氧本身可在囊泡期中断肺泡的分膈 w （2）首次机械通气：即出生后即刻使用机械通气。此刻肺内充 满了肺液，功能残气量尚未建立，肺内气体量小，表面活性物 质不足，这些因素易引起肺泡过度扩张。即使给予表面活性物 质后给予低潮气量通气也能导致粒细胞聚集，促炎症因子表达 致肺损伤。故提倡在产房以NCPAP替代CMV。 w （3）随后的机械通气：容量伤早产儿肺含有的成熟巨噬细胞及 粒细胞很少。第一次机械通气后肺内很快出现粒细胞。肺泡灌 洗液中的粒细胞与肺水肿相关，激活的白细胞产生的蛋白酶造 成了肺损伤 肺损伤的机制 w （4）炎症反应是引起BPD的中心，许多早产（7.25, SaO2 90-95%,PaO2 60-80mmHg) w 慢性期：保持PaCO2 55mmHg。FiO2 90% BPD的治疗 w 表面活性物质： w VLBWI早期给予表面活性物质使BPD的发生率降低了10.9% w 早期关闭PDA： w 监护： w 动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2， 肺功能监测 w 液体管理 w 尽量限液，保证尿量1ml/kg/小时，尿钠140-145mEq/L。开始给 予60ml/kg/日液体，逐渐增加至130-150ml /kg/日 BPD的治疗 w 药物治疗 w （1）利尿以减少肺液储留。利尿剂由于降低了间质和支气管周 围的液体能减轻呼吸窘迫的症状改善肺顺应性降低气道阻力改 善气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周达到。 w A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质沉着，耳毒性 ，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其他利尿剂结 合补偿电解质得到良好的疗效。慢性期可隔日给予速尿 w B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口 服。 氯噻嗪降低钙的排泌，和速尿合用减少钙的丢失减少速尿 的用量。偶尔可用安体舒通，它对肺功能的影响尚未明确，剂 量：2.5mg/kg/次QD BPD的治疗 w 药物治疗 w (2)支气管扩张剂药物治疗： w (3)色甘酸钠雾化吸入： w 10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对 支扩剂有效但仍有症状的 w （4）激素： w （5）镇静剂： w （6）补充电解质： BPD的治疗 w 胸部理疗和吸痰： w 营养支持 w 输血： w 通常保证Hct30-35%,Hb8-10mg/dl, 增加的氧运输能改善生长情 况，适宜代谢需求,输血时给予速尿 w 行为心理治疗： w 个体化 糖皮质激素治疗BPD w WHY？ w 炎症在BPD的发生中扮演了重要角色 w 使用情况： w 加拿大25%，美国19%的VLBW初生后 给予激素治疗 机制 w 调节肺内的炎症反应 w 减少中性粒细胞的聚集 w 减少蛋白酶的释放：白介素，前列腺素，氧自由基 w 减少蛋白质，脂肪的合成 w 增加表面活性物质及抗自由基酶的合成 w 减少间质水肿 w 降低肺毛细血管渗透性 w 支气管扩张作用 w 促进肺泡化？阻止了肺泡化？ w 减少肺间质纤维化 激素促进还是阻止肺泡化？ w VLBWI在宫内面对应激缺乏产生足够激 素的能力。发展成BPD的病人皮质醇水 平低，对促肾上腺皮质激素的反应性下 降，实验表明生后不久既给低剂量的氢 考12天降低BPD的发生 临床作用 提高了肺顺应性 降低了气道阻力 降低了氧浓 度和气道压的需求 糖皮质激素治疗CLD中的几个 问题 w 是否有效 w 何时治疗 w 如何治疗 w 治疗是否有价值 w短期益处（8个研究) w对死亡率的影响（8个研究) w预防性激素治疗：短期治疗（6个研究) w对比早期和晚期的激素治疗(Papile et al.) w长期治疗 w间断治疗 w吸入治疗 w急性副作用 w长期应用是否有 益处 w长期应用的后果 是否有效？ w 大量的研究提示全身给予激素明显减少 对呼吸机依赖的时间 w 但增加了严重的短期，长期副作用的危 险 激素的副作用 w 急性副作用 w 免疫抑制 w 肾上腺抑制 w 医院内感染 w 肥厚性心肌病：暂时的，不影响心功能 w 糖耐量降低 w 胃肠道出血，溃疡，穿孔 w 分解代谢增加：延迟生长和体重增加，延迟的头围增长 w 高血压 w 血象的改变 何时给予糖皮质激素治疗 w 生后早期全身激素治疗（18 w 拔管后应用CPAP，可允许的高碳酸血症：应用CPAP 以减少机械通气时间及再插管率；对于机械通气的病 人保持PaCO2 50-65,PH7.25；在PH7.25,PaCO294%停止氧供，当喂 养和睡眠时无氧饱和度的下降。体重增长稳定，呼吸状态稳定 。对于长期不能脱离氧供的如果体重增长稳定，家庭照看好的 也可出院提供家庭氧疗。 w 教育培训：培训父母CPR的技术及如何判断病人出现失代 偿，培训设备的使用，给药及营养指导 w 基础值的测定：包括重要的症状，体征，每日体重增长 ，出院体重，头围，身长，血气，红细胞压积，饱和度，电解 质，胸片，心电图，眼，听力的筛查。 预后 w 死亡率；生后一年的病死率为10-20% w 长期发病症： w （1）肺：可有呼吸快，呼吸困难，咳