ICSLABA更好地实现COPD稳定期治疗目标-文富强教授.pptx

ICS/LABA更好地实现 COPD稳定期治疗目标 四川大学华西医院 呼吸内科 文富强 教授 1 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 缓解症状 改善运动耐量 改善生活质量 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 降低死亡率 减轻症状 降低风险 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 症状控制不佳增加未来风险 出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重 关键发现OR95%CI 并发症哮喘史1.531.211.95 胃食管返流病（GERD）史1.371.061.78 目前症状咳嗽或有粘痰1.531.191.98 有胸部紧缩感* 总是11.941.5691.59 经常2.491.544.03 有时 或 很少有1.541.201.99 CCQ问卷显示中度或高度精 神状态损害* 1.591.212.08 行为在最近4周内减少用药，自 我感觉较前改善 1.421.021.97 *vs. 无；*vs. 低度； vs. 无。 Abstract, ERS 2009 CCQ：临床COPD问卷 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 与无慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比,有慢性咳嗽、咳 痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加 Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982. 急性加重次数 /患者年 P0.0001 中度急性加重次数 /患者年 P0.0001 重度急性加重次数 /患者年 P=0.02 慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰慢性咳嗽咳痰无慢性咳嗽咳痰 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 COPD发病机制 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD的定义 COPD 是一种可以预防和可以治疗的常见 疾病, 其特征是持续存在的气流受限。气 流受限呈进行性发展, 伴有气道和肺对有 害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增强 。急性加重和合并症影响患者整体疾病的 严重程度。 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD发病机制: 增强的慢性 炎症反应 Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14S 吸烟（其它刺激物）吸烟（其它刺激物） 蛋白激酶蛋白激酶 弹性蛋白酶弹性蛋白酶 组织蛋白酶组织蛋白酶 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 肺泡壁肺泡壁破坏破坏 ( (肺气肿肺气肿) ) 粘液高分泌粘液高分泌 CD8CD8+ + T T淋巴细胞淋巴细胞 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞上皮细胞 纤维化纤维化 ( (闭塞性细闭塞性细 支气管炎支气管炎) ) 成纤维细胞成纤维细胞 单核细胞单核细胞 中性粒细胞中性粒细胞 趋化因子趋化因子 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症引起小气道阻塞 Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721. 腔内炎性渗出物 支气管周纤维化 肺泡支撑组织破坏 气道壁增厚，炎性 细胞增生（巨噬细 胞，CD8+细胞， 成纤维细胞） 气道内腔正常扩张受限 粘液栓阻塞小气道 淋巴滤泡 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症引起肺实质破坏 Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721. 肺泡壁破坏 弹性丧失 肺毛细血管床破坏 炎症细胞增多： 巨噬细胞， CD8+淋巴细胞 肺泡结构受到破坏 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关 Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900. 气道炎症分数 (%) 肺泡完整支撑组织数目 80 0 025101520 40 20 r = - 0.80 p 0.001 60 气道炎症分数越高， 完整的肺泡支撑组织数目越少 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症与残气量增加相关 残气量 (%) CD45+ cells/mm2 0 02000 50 100 250 150 200 40012008001600 Turato G, et al. AJRCCM 2002;166:105-110 p 0.005 r = 0.71 r = 0.71 P 0.005 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气 TLC：肺总量，FRC：功能残气量，RV：残气量， ERV：补呼气量，IC：深吸气量，VT：潮气量， IRV：补吸气量 ATS 2010 正常 疾病进展 静态过度充气 动态过度充气 几年/几十年 静息 几秒/几分钟活动 静息时气 体陷闭 活动时气体陷闭 额外增加 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 动态肺过度充气与呼吸困难显著相关 呼吸困难（Borg评分） 吸气做功与通气输出的分离 Pes/Plmax：VT/VC 动态过度充气 （EELV/TLC） r = 0.86 p 0.001 r = 0.69 p 0.001 r = 0.78 p 0.001 ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184 EELV：呼气末肺容量，TLC：肺总量，Pes：食道内压 ，PImax：食道内压在等容测定下的最大值；VT：潮气 量， VC：肺活量 因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是COPD患 者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 慢性气流受限时发生活动性呼吸困难的 病理生理学机制 ODonnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115 CAL：慢性气流受限 *P=0.003 正常人和气流受限者活动时的Pes/PImax 和VT/VC比率 斜率 0.000.00 症状限制性的渐增运动试验 斜率 0.080.02 * CAL Pes/Pimax VT/VC VO2(ml/min/kg) Normals 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 粘液腺增生 杯状细胞增生 粘液高分泌 痰中的中性粒细胞 上皮的鳞形化生 巨噬细胞 无基底膜增厚 气道平滑肌少量增生 CD8+淋巴细胞 COPD炎症引起粘液过度分泌 Barnes PJ, et al 文献出处？ 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症与粘液过度分泌相关 Saetta et al. AJRCCM 1997;156：16331639 50 100 150 0 中性粒细胞 * p = 0.01 * p = 0.03 支气管腺体中的细胞数/mm2 巨噬细胞 支气管炎 对照 * * 水平线代表中位值。 COPD患者支气管腺体中的中性粒细胞和巨噬细胞计数显著高于对照组。 支气管腺体中出现中性粒细胞对于杯状细胞分泌功能的激活具有重要意义 ，并由此导致COPD患者长期产生痰液。 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症引起粘液纤毛功能紊乱 Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology 18:18 诱发因素 有毒颗粒 纤毛受损 粘膜化生 粘蛋白合成增加 粘液高分泌 粘液转运降低 细菌感染 粘液纤毛功能障碍 气道炎症 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD炎症导致气流受限和肺过度充气， 产生临床症状 Tsoumakidou M, et al. Respir Res. 2006;7:80. 气道炎症增加 粘液分泌增加，气道壁增厚 气道壁肿胀，支气管收缩 气道狭窄 血气不匹配 肺过度充气 气体交换恶化 呼吸做功增加 耗氧量增加 混合静脉血氧降低 咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD急性加重的诱发因素和本质 全身炎症 支气管炎症、水肿和黏液 呼气气流受限 心血管合并症 AECOPD症状 动态过度充气 COPD气道炎症 Wedzicha JA 370:786-796. 效应 诱发因素 细菌 病毒 污染 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 主要治疗药物 COPD治疗靶点 COPD未来治疗方向 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD稳定期主要治疗药物 GOLD 2011 l支气管扩张剂：控制COPD症状的最主要治疗措施。主要的支气管扩张 剂有2激动剂、抗胆碱能药、茶碱类。 l糖皮质激素：减少COPD未来风险的主要治疗措施 单一吸入激素 口服激素 吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂，在中度至极重度COPD患者 中，联合吸入糖皮质激素和长效2激动剂比各自单用效果更好， 可以有效地改善肺功能和健康状况，并减少急性加重的发生 l抗生素：只用于治疗感染所致的COPD急性加重。 l化痰药：治疗获益小，不推荐广泛用于稳定期COPD的治疗。 l镇咳药：不推荐常规用于稳定期COPD的治疗。 l白三烯调节剂：在COPD中的研究还不充分，不推荐作为常规治疗 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 COPD治疗药物研究方向以抗炎为主 Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8. 吸烟（其它刺激物）吸烟（其它刺激物） 蛋白激酶蛋白激酶 弹性蛋白酶弹性蛋白酶 组织蛋白酶组织蛋白酶 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 肺泡壁破坏肺泡壁破坏 ( (肺气肿肺气肿) ) 粘液高分泌粘液高分泌 CD8CD8 + + T T淋巴细胞淋巴细胞 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞上皮细胞 纤维化纤维化 ( (闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎) ) 成纤维细胞成纤维细胞 单核细胞单核细胞 中性粒细胞中性粒细胞 趋化因子趋化因子 戒烟 尼古丁拮抗剂 疫苗 抗TGF- PPAR-激动 剂 TGF- 结缔组织生长因子结缔组织生长因子 类维生素A 干细胞 黏液调节剂 表皮生长因子 抗蛋白酶 中性粒细胞弹性 蛋白酶抑制剂 金属基质蛋白酶9 抑制剂 趋化因子和 介质拮抗剂 抗炎治疗 PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制剂 PPAR-激动剂 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 增强吸入激素敏感性是COPD未来抗炎治疗 最主要的方向 特异性炎症介质拮抗剂/阻滞剂 抗TNF：无效 抗IL-8：无效 LTB4拮抗剂：无效 CXCR2拮抗剂：临床研发 中 广谱抗炎治疗 PDE4阻滞剂：罗氟司特有 效 NF- B阻滞剂：无效且有毒 性 P38 MAP激酶阻滞剂：临床 研发中 JAK阻滞剂：临床研发中 PI3激酶-/抑制剂：临床研 发中 Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8. 通过增强组蛋白去乙酰化酶2的活性增加激素敏感性 可能是将来抗炎治疗最主要的方向 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂 ICS/LABA减少COPD炎症 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗 在分子和受体水平的协同互补作用 丙酸氟替卡松 沙美特罗 无活性激素受体 预激活 b2受体蛋白合成 抗炎作用 无活性激素受体 转录因子作用 活性 M.Johnson. Current allergy15:16 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 舒利迭（沙美特罗替卡松） 同时针对发病机制和疾病特征的治疗 刺激物（如香烟烟雾） 气道炎症 粘液纤毛功 能异常 气管收缩结构改变 全身效应 减少气道炎症相关的炎症 介质的释放 降低CD8+/CD4+比率，减 少IL-8和TNF-的释放 协同抑制TNF诱导的IL-8 释放 增加纤毛摆动 频率 协同作用减少 纤毛丢失 逆转平滑肌收缩 减少粘液细胞 的化生 抑制成纤维细 胞介导的胶原 收缩 气喘、急性加重、生活质量下降 GOLD 2009 Agusti AGN. Respir Med 2005;99:670-682 Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306. Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596. EK A et al. Allergy 1999;54:691-699. Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85. Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263. Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369. Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270. Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99. Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835. Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453. 控制症状，预防急性加重，减少未来风险 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 丙酸氟替卡松/沙美特罗500/50 g bid, 12周 支气管 活检 痰 中性粒细胞 p=0.037 8周 13周 舒利迭:双效协同，具有更广泛抗炎作用 TNF-a 舒利迭 50/500g安慰剂 (%) 有利于SALM/FP 的变化 有利于安慰剂 的变化 肥大细胞 p=0.022 Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43. 安慰剂 沙美特罗/丙酸氟替卡松 基线 8周 13周 基线 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 -29.36 (-57.8 -0.9) -31.68 (-61.1 -2.3) 支气管粘膜活检标本中 的CD8+T淋巴细胞 支气管粘膜活检标本中 的巨噬细胞 舒利迭 -FP P=0.01 舒利迭 -安慰剂 P0.001 FP-安慰剂舒利迭 -FP P=0.04 舒利迭 -安慰剂 P0.03 FP-安慰剂 FP=丙酸氟替卡松 -53.4 (-96 -9) -98.05 (-143.1 -53.0) -44.67 (-90.0 1.6) 2020 0 0 -20-20 -40-40 -60-60 -80-80 -100-100 -120-120 -140-140 -160-160 治疗差异(95% CI) 治疗差异(95% CI) 4040 3030 2020 1010 -0-0 -10-10 -20-20 -30-30 -40-40 -50-50 -60-60 -70-70 -2.32 (-32.5 -27.8) 舒利迭: 双效协同，具有更强的抗局部炎症作用 Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂 ICS/LABA减少COPD炎症 控制当前症状 症状 运动耐量 生活质量 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 舒利迭比单一长效支气管扩张剂 更好缓解呼吸困难 治疗药物与安慰剂相比 对呼吸困难改善的OR值 第2天第14天 Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304. 治疗2周后，舒利迭改善呼吸困难显著优于沙美特罗，与沙美特 罗组相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035） 安慰剂 SAL FP SFC 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 ODonnell et al. Chest 2006; 160: 647-56. 注：目前在中国，舒利迭注：目前在中国，舒利迭 50/250 50/250规格没有获得治疗规格没有获得治疗COPDCOPD适应证适应证 舒利迭:双效协同，能更有效改善肺功能 和肺过度充气 FRC (L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L) 沙美特罗/氟替卡松 沙美特罗 安慰剂 0.4 0.3 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 * * * * 肺功能与基线相比的平均改变(L) * P0.05 vs 安慰剂； * * P0.001 vs 安慰剂； P 0.03 for 舒利迭 vs 沙美特罗 8周时支气管扩张剂前肺功能 FRC：功能残气量；RV：残气量；IC：深吸气量；FVC：用力肺活量 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 舒利迭比单一长效支气管扩张剂 更好提高运动耐量 *p 0.017 vs 安慰剂 p = 0.03 vs SALM 沙美特罗/丙酸氟替卡松 vs 安慰剂 治疗后 第1天 第8周 * 131 132 * 49 86 0 20 40 60 80 100 120 140 治疗差异(秒) 沙美特罗 vs 安慰剂 ODonnell et al. Chest 2006;130;647-656 注：目前在中国，舒利迭 50/250规格没有获得治疗COPD适应症 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 INSPIRE：舒利迭治疗2年，比单一长效支气管扩 张剂显著改善生活质量，且持续保持改善 Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26 *P=0.021 VS噻托溴铵 *P=0.019 VS噻托溴铵 P=0.030 VS噻托溴铵 P=0.038 VS噻托溴铵 1 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 周 SGRQ总评分较基线水平的改变 * * 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 舒利迭 噻托溴铵 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 主要内容 GOLD 2011 COPD稳定期治疗目标 如何更好地实现COPD稳定期治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA优于单一长效支气管扩张剂 ICS/LABA减少COPD炎症 控制当前症状 减少未来风险 急性加重 疾病进展 死亡率 2012 GSK慢阻肺学院版权所有 SRD-2012-SS-03-1097 TORCH: 舒利迭治疗3年， 比单一长效支气管扩张剂更显著减少中重度急性加重 Calverley et al. NEJM 2007 *与安慰剂相比p 0.001;