长期使用阿德福韦酯对乙肝肝硬化门静脉系统血流动力学的影响.doc

长期使用阿德福韦酯对乙肝肝硬化门静脉系统血流动力学的影响中文摘要目的：通过观察长期使用阿德福韦酯对乙肝肝硬化门静脉系统血流动力学的影响，为治疗乙肝肝硬化寻求科学合理的理论依据和治疗方法，从而合理地指导临床实践。方法：选择70例乙肝肝硬化患者纳入试验组，参照2000年中华医学会制定的乙肝防治方案中肝硬化的诊断标准，分为代偿期肝硬化组40例和失代偿期肝硬化组30例。两组按照统一标准给予阿德福韦酯（10mg po qd ） 治疗2年。应用GEvivid7彩色多普勒超声仪测定患者治疗前、治疗后2年时间点的脾脏厚度、门静脉内径、最大流速并计算门静脉血流量。结果：肝硬化代偿期患者治疗前后的门静脉内径、门静脉血流速度、门静脉血流量及脾厚度的比较差异均具有显著性（P0.05）。肝硬化失代偿期患者治疗前后的门静脉内径、门静脉血流速度及门静脉血流量及脾厚度的比较差异均未见显著性差异（P0.05）结论：长期应用阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化患者，代偿期患者门静脉血流动力学指标得到显著改善，失代偿期患者门静脉血流动力学指标未获得改善，但病情相对稳定，无明显恶化。关键词：乙型肝炎；肝硬化；阿德福韦酯；门静脉； 血流动力学。 慢性乙肝是一个全球性问题，而我国是乙型肝炎病毒感染高发区，一般人群的HBsAg 阳性率为9. 09 %1，其中25-40%的患者最终将发展为肝硬化2。肝硬化的主要并发症之一是门脉高压。由于肝移植的手术风险及高昂的手术费用，且供肝有限，故并非所有的门脉高压患者都能行肝移植。而传统的外科断流术及分流术等手术治疗因不能解决肝硬化问题，且对以后可能的肝移植手术有不利影响，故有其局限性。此外，传统的内科药物治疗，多限于急症出血情况下应用，亦不能从根本上解决肝硬化问题，故易复发出血。因此我们希望能够找到一种能经济有效的改善肝硬化情况，从而从根本上缓解门脉高压的治疗方法。乙肝病毒的持续高水平存在和不断复制是肝硬化不断进展极其重要的因素，已有研究表明在有效的抑制乙肝病毒复制后，能够减轻肝脏炎症，阻止肝纤维化进展，进而延缓甚至逆转乙肝肝硬化患者的病理损害进程1。由此推测，有效的抗乙肝病毒治疗，可能改善乙肝肝硬化患者门静脉系统血流动力学降低门脉压力，从而缓解肝硬化的病情和控制疾病进展。材料与方法1研究对象选取即墨市人民医院2008年4月2010年10月期间就诊乙肝肝硬化患者70例为研究对象，采用2000 年(西安) 全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案诊断标准，排除其他病毒性肝炎肝硬化、恶性肿瘤、酒精性肝病、药物性肝病、妊娠、甲状腺功能障碍等影响治疗观察结果的因素。入选患者采用child-pugh评分标准进行分组childA（5-6分）列入肝硬化代偿组，childB（7-8分） 、childC（10-15分）列入肝硬化失代偿期组。其中代偿期乙肝肝硬化患者40例，失代偿期乙肝肝硬化患者30例。定期检测患者肝功，并采用PCR法检测患者应用阿德福韦酯治疗前后HBV-DNA定量,排除阿德福韦酯治疗无效患者。代偿期组患者3例脱落，5例治疗过程中HBV-DNA无明显下降而退出本治疗。其余32例治疗2年，肝功基本稳定，HBV-DNA1000copies/ml。失代偿期组患者1例死亡，5例脱落，4例治疗过程中HBV-DNA无明显下降而退出本治疗。其余20例治疗2年，肝功能较为稳定，持续HBV-DNA1000copies/ml。2.实验方法 （1） 肝功检测前3月每月检测一次患者空腹血肝功转氨酶，之后3月1次，1年后6月一次，血液标本采集及检测的具体操作均在即墨市人民医院检验科生化室进行，采用瑞士Roche公司生产的全自动生化仪和配套试剂。（2） HBV-DNA检测前6月每3月检测一次患者空腹血HBV-DNA定量，此后6月1次，采用美国iCycler PCR扩增仪及其配套试剂。（3） 超声检查采用GEvivid7彩色多普勒超声仪，分别测量患者治疗前后的脾脏厚度、门静脉径(D) 、最大流速(V) ，再根据公式计算门静脉的血流量(Qpv) 血流量Q(ml/ min) = V (cm/ s) (D/ 2) 2 60 。超声多普勒检查均由同一人完成。3. 治疗方法（1） 抗病毒治疗 阿德福韦酯 10mg qd po，在用药前详细向患者讲明药物的疗程、疗效及可能的不良反应，征得患者同意，并嘱患者定时服药。 （2）保肝治疗 代偿期肝硬化组在服用阿德福韦酯早期同时给予“甘草酸类及水飞蓟类”等保肝药物治疗，病情稳定后则停用保肝药物。失代偿期肝硬化组患者因肝功能失代偿，根据患者病情多长期同时应用保肝、利尿药物等治疗。4. 统计学处理 所有数据均用均数标准差（s）表示，实验数据采用SPSS16.0进行统计学分析软件进行处理，两组间均数比较采用t检验，P0.05为差异有统计意义。 结果1. 肝硬化代偿期患者治疗前后的门静脉内径、门静脉血流速度、门静脉血流量及脾厚度的比较差异均具有显著性（P0.05）。（见表1）表1 代偿组阿德福韦酯治疗前后肝门静脉直径、血流速度、血流量的比较(s )组别例数直径（cm）血流速度（cm/s）血流量（ml/min）脾厚（cm）治疗前321.420.3212.622.231192.67312.335.01.6治疗后321.340.2413.742.331152.75297.414.21.2t20.884-14.7365.82520.463P0.010.010.010.05）。（见表2）表2 失代偿组阿德福韦酯治疗前后肝门静脉直径、血流速度、血流量的比较(s )组别例数直径（cm）血流速度（cm/s）血流量（ml/min）脾厚治疗前201.570.3611.252.111305.66315.226.41.8治疗后201.580.3711.322.241317.34320.146.41.9t0.360-1.081-0.213-0.395P0.050.050.050.05讨 论肝硬化的主要并发症之一是门静脉高压症( portal hypertension , PHT ) ，常导致胃食道静脉曲张、上消化道出血、腹水、肝肾综合症、肝性脑病、脾功能亢进等，成为慢性肝病的重要死亡原因。近年，随着慢性乙肝抗病毒治疗研究的不断进展，使人们逐渐认识到乙肝病毒持续高水平存在和不断复制是肝硬化不断进展极其重要的因素，病因治疗，即抗乙肝病毒治疗是治疗肝硬化的首要方案 3 。以往研究表明4-6 ，有效的抑制乙肝病毒复制，能够减轻肝脏炎症，阻止肝纤维化进展，进而延缓甚至逆转乙肝肝硬化患者的病理损害进程。而乙肝抗病毒药物，目前疗效较为明确的主要有两类：干扰素及核苷类药物。干扰素因其较多的不良反应，故不宜应用于肝硬化病人，尤其是失代偿期肝硬化病人 1 。所以目前临床主要应用核苷类药物治疗乙肝肝硬化患者。阿德福韦酯是5 - 单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用7,8。国内外研究表明 9-11 ，阿德福韦对HBV 有较好的抑制作用, 通过有效地抑制病毒复制可以降低肝组织的炎症坏死, 使病情得到明显的改善和延缓。本研究数据显示肝硬化代偿期患者治疗前后的门静脉内径、门静脉血流速度及门静脉血流量的比较差异均具有显著性，且肝硬化代偿组脾厚治疗后平均值明显小于治疗前，经统计学分析具有明显差异。阿德福韦酯进入体内后迅速水解为阿德福韦二磷酸盐，抑制HBV-DNA聚合酶，从而抑制HBV复制，控制了肝细胞炎症发生的根本原因，使乙肝患者失去了炎症反复发生的基础，因而促进肝功能恢复并长期稳定，阻止肝纤维化的进展，从而延缓甚至逆转乙肝肝硬化患者的肝纤维化、肝硬化的病理损害进展，随着肝硬化患者病理组织结构的改善，肝内血管阻力增加的原因将获得缓解，门静脉高压症的始动因子得到控制，从而使PHT得到减轻。此外，长期应用阿德福韦酯抗病毒治疗后，对高动力循环综合症及调节血管紧张度的动力性因素亦可能参与其中。骆抗先教授6 研究发现乙肝肝硬化患者经长期规范抗病毒治疗后，肝活检发现病变活动静止，肝纤维化程度随用药时间延长而相对减轻。说明阿德福韦酯长期治疗乙肝肝硬化患者能够使肝纤维化或肝硬化情况得到了组织学改善，从而使门脉血流阻力减小，门静脉高压症的始动因子得到根本上的控制，门脉高压症情况得到缓解，使乙肝肝硬化患者门静脉系统血流动力学得到有效改善。肝硬化失代偿期患者治疗前后的门静脉内径、门静脉血流速度及门静脉血流量的比较差异均未见显著性差异，肝硬化失代偿组脾厚治疗前后平均值经统计学分析差异亦无统计学差异，说明阿德福韦酯长期治疗失代偿期肝硬化不能改善肝门静脉系统血流动力学情况，但其门脉高压情况得到了一定程度的稳定，阿德福韦酯长期治疗不能够有效缓解肝硬化失代偿期患者脾脏增大，但能在一定程度上延缓或基本阻止其进展。既往也有研究7,8发现长期使用阿德福韦酯治疗失代偿期乙肝肝硬化，能够延缓肝硬化进展，即能在一定程度上延缓肝硬化门脉高压症的进展，延缓上消出血出现的时间，改善病人的生存质量。总之，应用阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化患者，代偿期肝硬化患者相比失代偿期患者，能够得到更为肯定和显著的疗效，虽不能够有效改善肝硬化失代偿期患者门脉血流动力学和及脾脏增大，但能在一定程度上延缓或阻止失代偿期患者疾病的进展恶化。故在临床实践中建议有适应症的乙肝肝硬化患者尽早施行抗乙肝病毒治疗。参考文献1 中华医学会肝病学分会, 感染病学分会1 慢性乙型肝炎防治指南J . 肝脏, 2005 , 10 (4) : 3482357. 2 Liaw YF,Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease, 2004.351(15):1521-1531 3 贾继东. 进一步重视肝硬化临床诊治工作的系统性和规范性J .中华肝脏病杂志,2005 ,13 (6) :401 - 402 . 4 Dienstag JL , Goldin RD , Heat hcote EJ , et al . Histological out come during long2term lamivudine t herapy J . Gast roenterology ,2003 ,124 :105 - 117. 5 Liaw YF , Sung JJ , Chow wc , et al . Lamivudine for patient s wit h chronic hepatitis B and advanced liver diseaseJ . N Engl J Med ,2004 ,351 :1521 - 1531. 6骆抗先. 乙型肝炎活动性肝硬化: 从肝组织学讨论一些临床问题J . 肝脏,2007 ,12 (1) :54 - 55. 7 万谟彬. 核苷(酸) 类似物治疗慢性乙型肝炎的药物选择J . 病毒性肝炎论坛,2006 ,4 (2) :6 - 8.8Marcellin P ,Chang TT,Lim SG, et al . Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen2positive chronic hepatitis B. N Engl J Med ,2003 ,3488088169Stephanos J , Hadziyannis GV , Papat heodori