糖尿病口服药的应用与注意事项.ppt

糖尿病口服药的应用 与注意事项 中国糖尿病患病率逐年上升 中华医学会糖尿病分会年会 2008.11 中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志, 2008, 24: 2a1-22 调查调查 年份年份/ / 诊诊断断标标准准 兰兰州会州会议议 标标准准 whowho 19851985 whowho 19851985 whowho 19991999 whowho 19991999 调查规调查规 模模3030万万2121万万4.34.3万万1010万万4 4万万 年年龄龄范范围围全人群全人群25-6425-64岁岁20-7420-74岁岁1818岁岁2020岁岁 患病率患病率0.67%0.67%2.28%2.28%3.12%3.12%城市城市4.5%4.5% 农农村村1.8%1.8% 城城镇镇11%11% 1 1 治疗指南（2010） 2 2 口服降糖药分类 3 3 临床选用与注意事项 糖尿病 1型糖尿病:由于细胞的破坏，常致绝对胰岛 素缺乏所致 2型糖尿病:在胰岛素抵抗的基础上进行性的胰 岛素缺乏所致 由其他病因导致的其他特殊类型糖尿病:如细 胞功能遗传性缺陷，胰岛素作用遗传缺陷 ，胰腺外分泌疾病（如囊性纤维化病）及 药物或化学品所致糖尿病（如治疗aids或 器官移植后） 妊娠期糖尿病（gdm）:在妊娠期间诊断的糖 尿病 糖尿病的诊断 1. hba1c6.5%。试验用ngsp认证的方法进行 。并与dcct的检测进行标化。* 2. 空腹血糖（fpg）7.0 mmol/l。空腹的定义 是至少8小时未摄入热量。* 3. ogtt试验中2小时血糖11.1 mmol/l。试验 应按照世界卫生组织（who）的标准进行， 用含75 g无水葡萄糖溶于水中作为糖负荷。* 4. 有高血糖的症状或高血糖危象，随机血糖 11.1 mmol/l。 注：*如无高血糖症状，标准13应该再次检 测证实。 糖尿病风险增加的分类 fpg 5.66.9 mmol/l（ifg） 口服糖耐量试验 （ogtt试验）中2-h pg 7.811.0 mmol/l（糖耐量减低 ， igt） hba1c 5.76.1% 无症状患者中的筛查 任何年龄的成人如超重或肥胖（ bmi25kg/m2）并有一个以上其他糖尿 病危险因素，应该进行糖尿病筛查和评 估将来糖尿病的风险。没有危险因素的 人群，应在年龄超过45岁时应该开始检 测。 如果筛查结果正常，至少每3年定期复查 。 在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存 2型糖尿病进程 j clin invest. 1999;104(6):787-94 正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功 能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不 能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为2型糖尿病 糖尿病的治疗 维持生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 使血糖正常 使血脂正常 控制血压 戒烟 成人血糖控制目标 降低hba1c到7%左右或以下可减少1型和2型 糖尿病微血管和神经并发症。所以，从预防微 血管并发症方面，非妊娠成人hba1c控制目 标一般为7%。 （a） 降低hba1c接近正常，可以给患者带来较少 的但明确的减少微血管并发症的益处。因此， 在某些病人（包括那些糖尿病史较短，预期寿 命较长，并且没有明显的cvd并发症的患者） ，如果没有严重的低血糖或其他副作用发生， 降低hba1c的目标到7%以下也是合理的。（ b） 对于有严重低血糖病史、预期寿命有 限、有晚期微血管或大血管病发症、 同时患有其他严重疾病、及糖尿病病 史多年的患者，尽管实施了糖尿病自 我管理教育、合适的血糖检测、应用 了包括胰岛素在内的多种有效降糖药 物，血糖仍难达标者，其a1c目标控制 不宜太严。（c） 抗血小板治疗 在心血管危险因素增加的1型及2型糖尿病患者 （10年危险性10%），可以采取阿司匹林一 级预防治疗（剂量75-162 mg/day）。这些人 群包括大多数男性50岁或女性60岁，并至 少合并其他一项主要危险因素（cvd家族史、 高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿）。（c） 在低危人群使用阿司匹林进行一级预防尚缺乏 证据，如男性7.0 10.0 hba1c(%)7.5 血压(mmhg)130/80 1.11.10.94.0 中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004. 中国2型糖尿病指南路线图 中国2型糖尿病防治指南2007年版 超重、肥胖患者 饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍 加用以下药物中的一种或多种； 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、 糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 饮食、运动、控制体重 +以下药物中的一种或多种 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类、 糖苷酶抑制剂 加用胰岛素 正常体重患者 3个月血糖未达标 3个月血糖未达标 3个月血糖未达标 内容 1 1 治疗指南 2 2 口服降糖药分类 3 3 临床选用与注意事项 口服降糖药分类 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂格列奈类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 glp-1类似物等 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病 开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖 控制标准。但是，一年后，这部分中多半的 病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础 加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此 ，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以 上的病人必须使用口服降糖药。 朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192. 糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 glp-1类似物 2006 dppiv抑制剂 2007 口服降糖药口服降糖药（年）（年） 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000) 朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.1: 1-2. diabetes obes metab 1999; 1 (suppl 1):s32s40. 口服降糖药物的作用位点 葡萄糖 胰岛素 i i i i i i i i g g g g g g g g i g g g 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 i g 碳水化合物 胃 -糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类药物 1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能 导致患者血糖降低 研究发现，氨磺丁脲能有效降低t2dm患者的血糖和尿糖 1942年marcel janbon发现磺胺药2254rp有导致低血糖的作用 1942年loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用 历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 1942 法国故事 1954 德国故事 joslin糖尿病学第14版 故事从1942年开始1942年 开始 1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗t2dm 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等 1、current diabetes reports 2005,5:329-332;current science inc. issn 1534-4827 n第一类口服的降糖药 n降糖效果显著 n作用时间过长 n受体亲和力小,通透性差 n服用剂量大(200-3000mg/d) n严重持久低血糖反应多 n药物相互作用多1 优点缺点 1956 第一代磺脲的发现 joslin糖尿病学第14版p715 醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲 1966年 格列苯脲 n低n较高 脂溶性 细胞膜通透性 n差n较好 药物互相作用n多n少 服用剂量n数百-千mg/dn几十mg/d 受体亲和力 一代二代 改 良 1966 第二代磺脲的改进 1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、joslin糖尿病学第14版 缺陷 二代磺脲的特点与缺陷 *控释片在数天后稳定 #控释片无半衰期 924#6-121-210半衰期(h)1 肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏 肾脏、胆道各 50% 排泄途径1 1.5-2% 42313*na1.5-4.5 1.4%1.5-1.84% na 格列喹酮格列齐特格列吡嗪 格列苯脲 达峰时间(h)1 1.2-1.9%疗效(hba1c)2 格列美脲 不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的su受体特异性结合 抑制atp依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极 化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 camp水平增加，促进细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193 磺脲类药物的种类 格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫力、万苏平） 1976 快速结合快速解离 降糖能力强 改善早相 低血糖发生率低 慢速结合慢速解离 降糖能力强 不直接改善早相 低血糖发生率高 快速结合快速解离 降糖能力弱 改善早相 低血糖发生率低 瑞格列奈的研发（1976-1985） o oh h n o ci 与sur1快速结合快速解离 h n o s o o r1 h n r2 通过磺脲基团与sur1结 合起作用 与sur1快速结合快速解离 oh oo h n no 磺脲类促泌剂氯茴苯酸瑞格列奈 格列奈类药物的种类 瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力） 促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择： 细胞分泌不足是t2dm重要的病理生理改变， 促泌剂治疗不可或缺 1 促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2 循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗 可以减少血管并发症 3 ada、easd共识、ace/aace 将促泌剂作为治疗的重要选择 胰岛素促泌剂2型糖尿病治疗核心用药 瑞格列奈降糖可兼顾“有效性”与“安全性” 有效性（hba1c，ppg，fpg） 安全性（低血糖） 糖尿病治疗 大型德国研究证实：瑞格列奈对未使用过口服 降糖药的患者整体血糖控制效果显著 international journal of obesity 2000; 24 (suppl 3): s38-s44. *p = 0.0001 hba1c 空腹血糖餐后血糖 使用诺和龙后 使用诺和龙前 2 4 6 8 10 12 14 % 0 5985名患者 2 4 6 8 10 12 14 mmol/l 0 * * * 50 100 150 200 250 mg/dl 瑞格列奈改善早相优于磺脲类 过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210 ivgtt（静脉葡萄糖耐量试验） 0 5 10 15 20 25 0306090120150180 时间（min） 30 35 40 胰 岛 素 （mu/l ） 格列吡嗪 5mg 瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg 安慰剂 瑞格列奈严重低血糖罕见的原因 1.adapted from dcct research group, 1996 2.schmitz o, lund s, anderson ph, jonler m, porksen n. diabetes care 2002;25(2):342-6 3. 诺和龙药品说明书 4. w aldhahi, et al. j clin endocrinol metab2004; 89: 45534557 餐前剂量从0.5-4mg 可调节范围广 瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖 漏餐低血糖发生率为0 damsbo p, et al., diabetes care1999;22:789-794 瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生 诺和龙药代动力学特点 起效时间：30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时 4-6小时被清除 快进快出的特点 可以恢复早相胰岛素分泌 有效的降低了血糖波动 低血糖更少发生 产品说明书 服药后时间(分钟) 0 100200 25 20 15 10 5 0 300400 (ng/ml) 瑞 格 列 奈 浓 度 极少经肾脏代谢，不易发生低血糖 参见fda(美国食品药物管理局)、emea(欧洲药物评审局)、sfda(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书 极少经肾脏代谢 代谢产物没有降糖活性 第一个被fda去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药 瑞格列奈 格列本脲 格列齐特 那格列奈 格列吡嗪 8% 50% 60-70% 85% 90% 20 40 60 80 0 100 （%） 经 尿 液 排 出 率 瑞格列奈的临床应用小结 全面降糖：显著降低hba1c的同时有效控 制餐后及空腹血糖； 安全降糖：严重低血糖罕见；服药方式 灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好 瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血 糖*，通过给碳水化合物较容易纠 正。 * 参考sfda批准的药品说明书 双胍类药物 l种类 二甲双胍 苯乙双胍 l作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌 joslins diabetes mellitus.2007;41:721 -葡萄糖苷酶抑制剂 v 阿卡波糖 v 伏格列波糖 v 米格列醇 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖阿卡波糖 - - - - - 伏 格 列 波 糖 - - - 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活ppar(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合 成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性 joslins diabetes mellitus.2007;41:724 tzdtzd的代谢与排泄的代谢与排泄 rosiglitazone package insert. troglitazone package insert. 两者均能被广泛地代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 吡格列酮 罗格列酮 噻唑烷二酮类 rosiglitazone（罗格列酮） pioglitazone（吡格列酮） 胰高血糖素样肽-1( glp-1）类似物 liraglutide（利拉鲁肽） exenatide（艾塞那肽） 胰岛素抵抗 胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调 胃肠道吸收 葡萄糖 慢性细细胞 功能衰竭 胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常 2型糖尿病现有治疗选择 defronzo ra. br j diabetes vasc dis,2003;3(suppl 1): s24-40 未解决未解决 二甲双胍 格列酮类 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶 抑制剂 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 glp-1 = 胰高血糖素样肽1：gip = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：kieffer t. endocrine reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，the endocrine society. drucker dj. diabetes care. 2003;26： 29292940. nauck ma et al. diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：creutzfeldt w. diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 springer-verlag. 13 胰腺肠 营养物质信号 葡萄糖 激素信号 glp-1 gip 胰高血糖 素 （glp-1） 胰岛素 （glp-1,gip） 神经信号 细胞 细胞 肠促胰岛激素glp-1和gip的作用 由远端消化道l细胞分泌 (回肠 和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进细胞 释放胰岛素 以葡萄糖依赖的模式抑制细胞 分泌胰高糖素，从而抑制肝糖 输出 在动物模型及离体人类胰岛中 增强beta细胞增殖和存活 由近端消化道k细胞分泌（十 二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进细 胞释放胰岛素 在胰岛细胞系中增强beta细胞 增殖和存活 glp-1（胰高糖素样肽1） gip（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽） adapted from drucker dj diabetes care 2003;26:29292940; ahrn b curr diab rep 2003;3:365372; drucker dj gastroenterology 2002;122: 531544; farilla l et al endocrinology 2003;144:51495158; trmper a et al mol endocrinol 2001;15:15591570; trmper a et al j endocrinol 2002;174:233246. 以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制 dpp-iv=dipeptidyl peptidase iv adapted from drucker dj expert opin invest drugs 2003;12(1):87100; ahrn b curr diab rep 2003;3:365372. 肠道 glp-1 释放 无活性 glp-1 (9-36) 进餐 活性 glp-1 (7-36) dpp-4酶 抑制剂 dpp-4 酶 glp-1 类似物 利拉鲁肽：每日注射一次的glp-1类似物 knudsen et al. j med chem 2000;43:16649; degn et al. diabetes 2004;53:118794 抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽 + 二甲双胍2 43% 8.6% 利拉鲁肽与人glp-1高度同源 97% 氨基酸序 列与人同源 53% 氨基酸序列 与人同源 study duration: liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1data on file; 2defronzo et al. diabetes care 2005;28:1092 人 glp-1 利拉鲁肽 艾塞那肽 dpp-4抑制剂西格列汀的作用机制 活性肠促胰岛激素 glp-1和gip释放 餐前及餐后 葡萄水平 摄食 胰高血糖素 (glp-1) 肝糖生成 胃肠道 dpp-4 酶 失活的 glp-1 x 西格列汀 (dpp-4 inhibitor) 肠促胰岛激素glp-1和gip由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (glp-1 gip=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 beta cells alpha cells 外周组织对 葡萄的摄取 新型降糖药物：二肽基肽酶-4 （dppiv ）抑制剂 dppiv：可裂解glp-1，导致glp-1迅速 水解 glp-1 dppiv glp-1无活性产物 dppiv抑制剂 v目前常见： januvia 捷诺维（磷酸西格列汀） dpp-4 抑制剂与glp-1类似物的差异 dpp-4 酶抑制 剂剂 glp-1类类似物 作用机制 抑制内源性肠肠促 胰岛岛激素降解以 增加其水平 合成肽肽， 有类类似 肠肠促胰岛岛激素的 作用 促进进胰岛岛素分泌+ 降低胰高血糖素+ 恶恶心/ 呕吐-+ 体重减轻轻 + 给药给药 途径口服注射 dpp- 4抑制剂获批概况 公司dpp-4抑制剂美国欧洲中国 msdjanuvia （sitagliptin） 2006年10月 2007年4月 2009年 janumet sita/met fdc 2007年4月 2008年7月 novartisgalvus （vildagliptin） x 2007年9月,11 月撤回,改 100mg qd为 50mg bid galvus fdcx 2007年11月 takeda alogliptin alogliptin fdc bms / azsaxagliptin saxagliptin fdc 2009年7月 其他 2008 年ada涉及十多种 dpp-4抑制剂的研究报道 januvia（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的dpp-4抑制剂 捷诺维(西格列汀) 2006年10月获得fda批准，2007年3月获得eu批准 2009年9月29日获得sfda批准 在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份 葡萄糖水平依赖性血糖调节作用 无低血糖风险增加；无体重增加 强效，高度选择性dpp-4酶抑制剂 研究设计 l荟萃12个iib和iii期研究的安全性数据 单药治疗研究 (n=5) 联合治疗研究 (n=6) 在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双 胍+罗格列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗 (n=1) 西格列汀和二甲双胍 l分析中患者（6139）被分为2组 西格列汀组: 患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服 降糖药联用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid) 非暴露组: 患者未服用西格列汀 (pbo, met, pio, su, su + met, or ros + met) aha=antihyperglycemic agent; met=metformin; pbo=placebo; pio=pioglitazone; ros=rosiglitazone; su=sulfonylurea. williams-herman d et al. bmc endocr disord. 2008;8:14. copyright biomed central. 西格列汀安全和耐受性荟萃分析 低血糖和体重增加西格列汀均低于非暴露组 sitagliptin n=3415 n (%) nonexposed n=2724 n (%) between-groups difference, % (95% ci)a 任一组组中3%的临临床不良事件 腹泻170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8) 支气管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4) 上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1) 关节节痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8) 背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2) 非暴露组组高于西格列汀组组的不良 事件 体重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8, -0.0) apositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bincludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. williams-herman d et al. bmc endocr disord. 2008;8:14. copyright biomed central. 西格列汀安全和耐受性荟萃分析 内容 1 1 治疗指南 2 2 口服降糖药分类 3 3 临床选用与注意事项 糖尿病合理用药原则 二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应 餐时或餐后服用。 胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致 严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血 糖。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物 （如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙） 联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等 ） 胰岛素促泌剂的使用 种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种） 区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分 泌高峰和持续的时间不同 联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能， 在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血 糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者 磺脲类特点 格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个 代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添 加剂 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功 能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和 受体后效应，但不能用作增敏剂 缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作 用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰 开 磺脲类降糖药服用特点 品种规规格极量（片/天 ） 用药时间药时间特点 格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长 格列吡嗪56餐前半小时短效 格列齐特804餐前半小时中效 格列喹酮306餐前半小时代谢特点 格列美脲24早餐前10分钟长效 瑞易宁56早餐前10分钟长效 格列齐特缓释304早餐前10分钟长效 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等 朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195. 磺脲的结构共性导致无法克服的缺陷 o s o o h n h n o n n h n o s o o h n h n o o h n o s o o h n h n h n o s o o o h n h n o ci 磺脲基团与sur1结合慢， 解离慢 甲磺丁脲（甲糖宁） 格列齐特(达美康) 格列喹酮(卡瑞林) 格列吡嗪(美吡达) 格列本脲(优降糖 ) 格列美脲(伊瑞) 磺脲类药物的失效 原发性失效 -指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病 情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/l），此时可加用双 胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 继发性失效 -指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时 间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高 而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原 因目前尚未完全阐明。 非磺脲类（格列奈类）特点 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成 ，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆 汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用 joslins diabetes mellitus.2007;41:718-719 服药后时间(分钟) 0 100200 瑞 格 列 奈 浓 度 (ng/ml) 25 20 15 10 5 0 300400 起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出 甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈） 参考sfda批准的药品说明书 瑞格列奈与二代磺脲比较1 有禁忌去除此禁忌症肾功能不全 2-320mg/d0.5-4mg ac剂量 较多小餐后血糖波动 发生率较高 严重低血糖罕见/比磺脲类 低，且程度轻 低血糖 餐时服用 方便灵活 改善早相不能改善早相 血糖控制全面 部分降fpg为主，部分降ppg 为主 体重增加不影响25kg 每日1-2次给药方式 诺和龙 第二代磺脲类药物 符合生理性促泌 1 inzucchi se. jama 2002;287:36072. 那格列奈 与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血 糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。 口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐 )，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药 。超过30分钟服用易引起低血糖。 达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物 有活性，主要经肾排泄。 双胍类的使用 种类：二甲双胍、苯乙双胍 特点：增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、 肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用，主要降 低基础血糖。 应用： 2型糖尿病的基础血糖高或基础血糖和餐后血 糖都高者首选。 对于1型糖尿病，主要是与胰岛素联合应用，协 助胰岛素（主要是中、长效胰岛素或超长效胰岛 素类似物）降低基础血糖。 二甲双胍特点 最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g（国外 ）。 即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血 糖无影响。疗效呈剂量依赖性。 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制 体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬 化进展）。 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管 事件危险。 具有控制体重的独特优势。 联合用药的基础药物之一。 双胍类药物不良反应 l 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 l 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 l 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 b12吸收 不良，出现营养不良性贫血。 joslins diabetes mellitus.2007;41:722 二甲双胍的禁忌症 肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性 1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使 用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间 joslins diabetes mellitus.2007;41:723 -糖苷酶抑制剂的使用 种类：阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（ 维奥） 特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引 起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服 。 应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖 已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能 单独使用。 阿卡波糖的不良反应 主要不良反应为消化道反应，结肠部位 未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹 胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸 joslins diabetes mellitus.2007;41:728 a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎 症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200. 噻唑烷二酮类的使用 种类：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀） 特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。 起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 应用： 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗 的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功 能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险 。 罗格列酮与吡格列酮 罗格列酮在心血管事件的风险方面要高 于吡格列酮。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优 势。 噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使 用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少 joslins diabetes mellitus.2007;41:726 当前针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 steven e,et al.n engl j med 2007;356:1-15 捷诺维(西格列汀)的药代动力学 药物代谢动力学： tmax（中位数）：给药后1至4 小时 近似t（均数）：12.4小时 吸收：绝对生物利用度约87% 代谢：约79%以原型经尿液排出 血浆蛋白结合率低(38%) 根据体外实验数据，西格列汀不会抑制cyp 的同工酶 cyp3a4、 2c8、2c9、 2d6、 1a2、 2c19、2b6 或诱导 cyp3a4 药物相互作用： 对以下药物的药代动力学不会产生有临床意 义的影响：二甲双胍、格列本脲、辛伐他汀 、华法令或口服避孕药85 用药选择 型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双 瓜或阿卡波糖等辅助治疗。 型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重 用药。 对于早期轻、中度糖尿病，首选二甲双胍或 阿卡波糖。 对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种 类型口服降糖药，如血糖持续高水平不降者 再用胰岛素。 联合用药 磺酰脲类与二甲双胍合用，磺酰脲类与阿卡波糖合 用。阿卡波糖与二甲双瓜合用可使二甲双瓜的生物 利用度减少35%，但二者合用可有效控制血糖。 不宜两种磺酰脲类或两种双胍类降糖药同时使用。 肥胖患者应首选二甲双瓜，非肥胖患者应首选磺酰 脲类 老年人对磺酰脲类和双胍类药物所致的不良反应发 生率较高，故应首选阿卡波糖。 用药剂量由小到大，避免低血糖。连用药物不超过3 种为宜。 选药注意事项 肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病 、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采 用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有 待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生 糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据 病情重新制定治疗方案 中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004. 分类类主要 作用方式 药药物剂剂量* mg/片 最大剂剂量 (mg) 最大效果 剂剂量(mg) 降低hba1c 幅度 磺脲类脲类增加 胰岛岛素 分泌 格列本脲脲2.510bid10qd1.5-2.0 格列吡嗪嗪520bid10qd-bid 格列吡嗪嗪控释释片520qd5-20qd 格列美脲脲1，28qd4qd 非磺脲类脲类 胰岛岛素 促泌剂剂 增加 胰岛岛素 分泌 瑞格列奈1，24tid2tid 1.5-2.0 那格列奈60,120120tid120tid 0.5-1.0 双胍类类抑制肝糖 输输出，减 轻轻外周肌 肉组织组织胰 岛岛素抵抗 二甲双胍250 500 850tid1000bid 1.5-2.0 格华华止 （缓释缓释片） 5002000qd2000qd 噻唑烷噻唑烷 二酮类酮类 减轻轻 胰岛岛素 抵抗 罗罗格列酮酮48qd,4bid4bid1.5 吡格列酮酮1545qd45qd 糖苷酶 抑制剂剂 延缓缓 葡萄糖 吸收 阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0 clinical medicine 1(3): 189-200 * 中国市场现有剂量 90 各类降糖药物安全性比较 不良反应 及注意事 项 心功 能不 全 心血 管疾 病慎 用 肝功 能不 全慎 用 肾 功能 不全 慎用 老年 患者 慎用 单 独 应 用可 导 致低 血糖 乳酸 酸中 毒 水 肿 体重 增加 胃 肠 道反 应 不能 与造 影 剂 合用 tzdtzd y y y y y y y y y y y y y y 双呱双呱类类 y y y y y y y y y y y y y y y y 磺磺脲类脲类 y y y y y y y y y y 格列奈格列奈类类 y y y y y y y y 胰胰岛岛素素 y y y y y y 糖苷糖苷酶酶抑抑 制制剂剂 dpp-4dpp-4抑抑 制制剂剂 91 当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险 干干预预预预优势优势优势优势劣劣势势势势 二甲双胍二甲双胍 1 1 不影响体重不影响体重 可能改善可能改善脂脂质质质质谱谱谱谱 胃胃肠肠肠肠道副反道副反应应应应 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 ( (罕罕见见见见) ) 磺磺脲类脲类脲类脲类 1 1 广泛使用广泛使用疗疗疗疗效明确效明确 体重增加体重增加 低血糖低血糖 噻唑烷噻唑烷噻唑烷噻唑烷 二二酮类酮类酮类酮类 1 1 持久持久 血糖控制血糖控制 体液潴留体液潴留, , 充血性心衰充血性心衰 体重增加体重增加 氯氯氯氯茴苯酸茴苯酸类类类类 1 1 作用作用时间时间时间时间 短短 体重增加体重增加 需需频频频频繁繁给药给药给药给药 胰胰岛岛岛岛素素 2 2 无无剂剂剂剂量限制量限制 改善改善脂脂质质质质谱谱谱谱 注射注射 体重增加体重增加 低血糖低血糖 - -葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制剂剂剂剂 1 1 不影响体重不影响体重 不引起不引起 低血糖低血糖 常常见见见见胃胃肠肠肠肠道副反道副反应应应应 剂剂剂剂量量 3 3 次次/ /天天 糊精糊精类类类类似物似物 3 3 体重减体重减轻轻轻轻 注射注射, , 常常见