硕士学位论文-通过氨对硫杂环丙烷的开环反应制备取代牛磺酸.pdf

首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 i 摘 要 近年来,牛磺酸(-氨基乙磺酸)及衍生物由于其参与生物体内的许多重要的生理学过 程，能发挥多种生理活性，已经受到人们越来越广泛的关注，因此探索一种合成取代牛 磺酸的方法成为众多科研人员的目标。 本课题组曾经以 2,2-二取代硫杂环丙烷为原料合成了结构多样的 1,1-二取代的牛磺 酸，具有步骤少，纯化方便,原子经济性好等优点,本论文在其基础之上,探索了 1-取代牛 磺酸的合成，并对取代硫杂环丙烷在氨-甲醇溶液中的开环区域选择性问题进行了研究。 首先，本论文用改进的 corey-chaykovsky 方法，以叔丁醇为溶剂，固体氢氧化钾做 碱在 40c 下反应，由羰基化合物合成了的 6 个取代环氧化合物，产率 44-95%。接下来， 在环氧化合物制备取代硫杂环丙烷的反应中，改进了文献方法，以硫脲作为氧硫交换试 剂代替硫氰化钾-硅胶和硫氰化钾水溶液与取代环氧化合物反应，制备了 11 个结构多样 的取代硫杂环丙烷，产率 30-98%。同时摸索出了制备脂肪取代和芳香取代硫杂环丙烷 适宜的反应条件。 其次，以 2-取代硫杂环丙烷为原料，在银氨-甲醇中开环生成相应的氨基硫醇-银络 合物，再经过硫化氢脱除银得到 1-取代氨基硫醇，经过酸氧化后得到 6 个结构多样的 1-取代牛磺酸。其中的 3 个是未见文献报道的新化合物。将原先制备 1,1-二取代牛磺酸 的方法发展为一种制备 1 位单取代和二取代牛磺酸的通用方法。 最后, 结合实验事实， 对芳香取代和脂肪取代的硫杂环丙烷在银氨-甲醇溶液中的开 环区域选择性问题进行了研究。 发现芳香取代的硫杂环丙烷的开环反应受到电子效应的 影响开环位置发生在取代基较多的碳原子上。并以芳香取代的硫杂环丙烷为原料，制备 了 4 个芳香取代的 2-取代和 2,2-二取代牛磺酸。 关键词关键词：牛磺酸 硫杂环丙烷 环氧乙烷 合成 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 ii abstract recently, taurine (2-aminoethanesulfonic acid) and substituted taurines have attracted more and more synthetic interests because they are involved in various and important physiological processes. it has been demonstrated that taurine and its cyclic analogues show many physiological activities. in our previous work, a series of aliphatic 1,1-disubstituted taurines were synthesized from aliphatic 2,2-disubstituted thiiranes via the direct ammonia ring-opening reaction in the presence of silver nitrate and subsequent peroxy acid oxidation. comparison with previous dibenzylamine ring-opening method, the direct ammonia ring-opening method is a more atom-economic one. based on the direct ammonia ring-opening method, 1-substituted taurines were synthesized atom-economically from 2-substituted thiiranes. on the other hands, the regioselectivity of aliphatic and aromatic thiiranes in the ammonia ring-opening reaction have been investigated. firstly, 6 various disubstituted epoxides were synthesized from the corresponding aldehydes and ketones via the modified corey-chaykovsky epoxidation. and 11 structurally diverse substituted epoxides were converted to the corresponding thiiranes via the reaction with thiourea referring a modified literature method in moderate to good yields (3098%). it has been found that thiourea is a more efficient and convenient oxygen-sulfur changing reagent than potassium isocyanate and silica gel-absorbed potassium isocyanate in the episulfidation. secondly, a series of 1-substituted taurines were prepared from corresponding 2-substituted thiiranes via the ring-opening reaction in the presence of silver nitrate with ammonia-methanol solutions and subsequent hydrogen sulfide desilverization and peroxy acid oxidation. three of them are new compounds and their structures were confirmed by ir, 1h nmr, 13c nmr and hrms. finally, the regioselectivity of aliphatic and aromatic mono- and disubstituted thiiranes in the ammonia ring-opening reaction have been investigated. the results indicated that all aromatic substituted thiiranes give rise to aromatic 2-substituted or 2,2-disubstituted taurines compared with aliphatic substituted thiiranes, revealing that all silver-coordinated aliphatic thiiranes were attacked on their less substituted ring carbon atom due to less steric hindrance. their regioselectivity are controlled by steric effect, whereas all silver-coordinated aromatic substituted thiiranes (including monoaryl and diarylthiiranes) are attacked on their more substituted ring carbon atom in the ring-opening reaction because the benzylic cations could be stabilized by the aromatic rings through the p- conjugative effect in the tranbsition state in the ring opening reaction. the regioselectivity of aromatic substituted thiirane in ring-opening reaction is controlled by the electronic effect. four aromatic 2-monosubstituted and 2,2-disubstituted taurines were synthesized from corresponding arylthiiranes. key words : taurine thiirane oxirane synthesis 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 iii 目 录 1 文献综述.1 1.1 以邻氨基醇为原料制备取代牛磺酸1 1.2 以氮/硫杂环丙烷为原料制备取代牛磺酸(三员环开环法)4 1.3 以烯烃为原料制备取代牛磺酸(氨磺酰化法)8 1.4.以 -内磺酰胺为原料制备取代牛磺酸(四员环水解法) 8 2 课题背景与研究内容设想10 3 结果与讨论.13 3.1 环氧化合物的合成.13 3.2 硫杂环丙烷衍生物的合成.22 3.3 取代牛磺酸的合成.24 4 实验部分.28 4.1 仪器与试剂.28 4.2 环氧化合物的合成.28 4.3 硫杂环丙烷衍生物的合成.31 4.4 取代牛磺酸的合成通法.34 结 论.37 硕士研究生期间发表学术论文.38 参考文献.39 附 图.42 致 谢.51 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 1 1 文献综述 牛磺酸高级哺乳动物体内最主要的游离氨基酸，在 19 世纪首次被人们从牛胆汁 中分离出来，经过一个多世纪的研究，人们已经确证牛磺酸参与了很多重要的生理学过 程1-5，其合成也有了近百年的历史。另一方面，由于近年来人们发现牛磺酸衍生物尤 其是取代牛磺酸同样具备有广泛的生物活性， 比如牛磺酸的 n-衍生物牛磺胆酸是人体内 胆汁的重要成分4，而 1,2-取代牛磺酸 atahs 能够抑制 gaba 转移酶的活性6等等， 因此，取代牛磺酸的合成已经受到人们越来越广泛的关注5。一般来说，取代牛磺酸主 要分为三类：分别是 1-取代牛磺酸，2-取代牛磺酸，以及多取代牛磺酸(包括环状牛磺酸 以及螺环牛磺酸,见图 1.1)。 在过去的几十年中人们已经探索出了许多取代牛磺酸的合成 方法，本论文将按照合成取代牛磺酸的原料进行分类综述。 h2n so3h h2n so3h h2n so3h h2n r1 r3 so3h r2 r 牛磺酸1-取代牛磺酸2-取代牛磺酸多取代牛磺酸 r 图 1.1 牛磺酸与取代牛磺酸 1.1 以邻氨基醇为原料制备取代牛磺酸 1.1.1 硫酯氧化法 1992 年 higashiura, k.等7以一系列 cbz 或 boc 保护的天然氨基酸甲酯为原料，经过 licl-nabh4还原为cbz或boc保护的取代氨基伯醇(即2-取代氨基醇)后， 再用mitsunobu 方法将其与硫代乙酸缩合得到该氨基醇的硫代乙酸酯，将此酯经过甲酸氧化后，再用 pd/c 氢解，即得到一系列有光学活性的 2-取代牛磺酸(见图 1.2)。作者还以保护的丝氨 酸甲酯为原料,经过上述步骤成功合成了天然产物:(d)-cysteinolic acid。 r ome o dead, ph3p, acsh thf xhn r xhn oh libr-nabh4 thf-etoh r xhn sac 30%h2o2-98%hco2h 10%pd/c so3h r h2n r = i-pr; i-bu; bn; p-hophch2; hoch2; ho(ch3)ch so3h h2n oh (d)-cysteinolic acid x = boc or cbz r = i-pr; i-bu, bn; p-bnophch2;bnoch2;bno(ch3)ch 图 1.2 以天然氨基酸甲酯为原料硫脂氧化法合成 2-取代牛磺酸 此方法的优点是不改变的氨基酸手性中心的构型， 但是其取代基受到限制且只能合 成 2-取代牛磺酸。 参照上述文献， xu, j. x.等8对此合成方法的底物进行了拓展， 使用取代氨基仲醇(即 1-取代氨基醇)为原料成功合成了一系列结构多样的 1-取代牛磺酸。 1-取代氨基醇可以由 单取代烯烃氧化为相应的环氧化合物再氨解来合成。或者是将单取代烯烃与 nbs 和水 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 2 反应得到的 -溴代醇再与氨水反应,也可以制得 1-取代氨基醇。此法以 1-取代氨基醇为 底物首先合成了1-取代牛磺酸， 但是原料1-取代氨基醇难于制备是限制此方法的瓶颈(见 图 1.3)。 r nbs h2o r br nh3.h2o r onh3.h2o r nh2 oh cbzcl naoh, ch2cl2r nhcbz oh acsh dead, ph3p r nhcbz sac h2o2,hcooh r nhcbz so3h h2o2,hcooh r nh2 so3h r = ph; bu; me; clch2;phoch2; r = ph; bu; me; nh2ch2;phoch2; o r = ph; bu; me; nh2ch2;phoch2; r o oh 图 1.3 以 1-取代氨基醇为原料通过硫脂氧化法合成 1-取代牛磺酸 同样地，以光学活性的 1-取代氨基醇为原料，xu, j. x9等首次合成出具有光学活 性的 1-取代牛磺酸(见图 1.4)。 r oh nh2 cbzcl r = ph, me * r oh nhcbz * acsh dead, ph3p r sac nhcbz * h2n so3h r * r so3h nhcbz * hcooh h2o2 hcooh 图 1.4 以光学活性的 1-取代氨基醇为原料首次合成光学活性的 1-取代牛磺酸 2008 年 wang, b. y.等开发了以酮为底物合成 2,2-二取代牛磺酸的通用方法10。合 成路线以结构多样的酮为底物，经过 strecker 氨基酸合成法制备了一系列结构多样的氨 基酸(见图 1.5.1)。再将其用 nabh4-i2还原为 2,2-二取代氨基醇，经 cbz 保护氨基后，再 经过 mitsunobu 反应与硫代乙酸缩合，经过过甲酸氧化为磺酸后，最后 pd/c 氢解得到 2,2-二取代牛磺酸。但若以二苯酮作为底物时，若氢解时间过长则会得到脱氨基的产物 2,2-二苯基乙磺酸(见图 1.5.2)。 r1 r2 o nacn nh3, nh4cl h2ncn r2 r1 hcl h2ncooh r2 r1 图 1.5.1 用 strecker 氨基酸合成法以酮为底物制备结构多样的氨基酸 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 3 z-cl naohzhn r2 r1 oh acsh, dead pph3 zhn r2 r1 sac h2,h2o2 hcooh zhn r2 r1 so3h h2n r2 r1 so3h r1 = me; r2 = ph; r1 = et; r2 = ph; r1 = me; r2 = bn; r1 = r2 = me; r1, r2 = (ch2)5; r1 = r2 = ph; h2ncooh r2 r1 nabh4-i2 h2n r2 r1 oh pd/c 图 1.5.2 以结构多样的氨基酸为原料合成 2,2-二取代牛磺酸 此方法法使用酮为底物,极大的拓展了底物的范围,并且将成熟的 strecker 氨基酸合 成法与本节所述的硫酯氧化法结合，成为了合成 2,2-二取代牛磺酸的通用方法。 1.1.2 亚硫酸盐取代法 以亚硫酸盐取代法合成牛磺酸的报道最早见于 1989 年11， higashiura, k.等人将光 学纯度的 boc 保护氨基酸甲酯先用 libh4/etoh 还原为 boc 保护的 2-取代氨基醇， 再将 其与甲磺酰氯反应得到相应的甲磺酸酯， 用氯化氢脱保护后在常温下与亚硫酸钠水溶液 反应即可制得一系列具有光学活性的 2-取代牛磺酸(见图 1.6)。 r ome o ch2cl2bochn r bochn oh libh4 r bochn oms so3h r h2n etoh mscl, et3n hcl in dioxane r h2n oms hcl. na2so3 h2o r r/s r r/s me r and s ph r i-pr r and s bnoch2 s bn r and s hoch2 s * * 图 1.6 以保护的氨基酸甲酯为底物合成光学活性的 2-取代牛磺酸 同时， higashiura, k.等人还试着先将 boc 保护的 -溴代胺用氯化氢脱保护后再与亚 硫酸钠反应,同样成功的得到 2-取代牛磺酸，这两种方法产率差别不大(89%与 86%, 亚 硫酸钠取代产率)。原料 boc 保护的 -溴代胺可由 boc 保护的 2-取代氨基醇甲磺酸酯在 丙酮做溶剂下与无水溴化锂常温反应 20 h 来制备(见图 1.7)。 bochn oms i-pr libr acetonebochn br i-pr hcl in dioxane h2n br hcl. i-pr na2so3 h2o so3h h2n i-pr 图 1.7 boc 保护的邻溴代氨与亚硫酸钠反应合成光学活性的 2-取代牛磺酸 1996 年 braghiroli, d.等人12用光学活性的 boc 保护的 2-取代氨基醇为原料，先将 其甲磺酰化制备为活化酯后，再用氯化氢脱保护，最后与亚硫酸钠水溶液反应制备了光 学活性的 2-取代牛磺酸。原料 boc 保护的 2-取代氨基醇是由 -氨基酸保护氨基后再经 过酯化和还原，或者直接由取代氨基伯醇与(boc)2o 反应后制得(见图 1.8)。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 4 nh2 t-bu oh o (boc)2o nhboc t-bu oh o mei nhboc t-bu ome o libh4 nhboc r oh nhboc r oms nh2 r oms .hcl nh2 r so3h msclhclna2so3 nh2 et oh (boc)2o r = t-bu, et (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) 图 1.8 2-取代氨基醇甲磺酸酯与亚硫酸钠反应制备牛磺酸 最近, zhang, w.等13从取代氨基醇出发，用一锅法合成了取代牛磺酸。首先将 取代氨基醇与浓硫酸在 130c 下减压反应，生成硫酸氨基醇酯。不经提纯, 直接与亚硫 酸钠反应就可得到取代牛磺酸(见图 1.9)。 h2n oh r h2so4 h3n oso3 r na2so3 -nahso3 ho3s nh2 r 图 1.9 由取代氨基醇“一锅法”反应制备取代牛磺酸 与前述方法相比, 此方法的最大特点在于免去了制备氨基醇酯时繁复的上保护与脱 保护步骤并使用价廉易得的硫酸代替甲磺酰氯， 而且中间体不用提纯就可以继续下一步 反应。但是由于生成的取代牛磺酸的极性较大，因此反应后处理中产物与无机盐的分离 比较繁琐，这是该方法的缺点所在。 1.2 以氮/硫杂环丙烷为原料制备取代牛磺酸(三员环开环法) 1.2.1 以氮杂环丙烷为原料制备取代牛磺酸 1996 年， braghiroli, d.等人14先将 -氰基醇用 lialh4还原为 1,1-二取代氨基醇后再 用 boc 保护氨基，并试图以此为原料，用先前合成 2-取代牛磺酸的方法12来合成 1,1- 二取代牛磺酸，却仍然只得到 2,2-二取代牛磺酸。作者对反应机理并不清楚(见图 1.10)。 + hocn lialh4 ho nh2 (boc)2o ho nhboc 1) mscl 2) hcl mso nh2.hcl na2so3 h2n so3h h2n so3h na2so3 图 1.10 1,1-二取代氨基醇甲磺酸酯与亚硫酸钠反应合成 2,2-二取代牛磺酸 xu, j.x.经过一系列研究对反应机理做出了解释15：他发现不论是 2-取代氨基醇甲 磺酸酯还是 1-取代氨基醇甲磺酸酯与亚硫酸钠反应， 都会首先经历关环过程生成中间体 取代的氮杂环丙烷。 由于亚硫酸氢根负离子在接下来的亲核进攻中总是进攻位阻较小 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 5 的位置，因此 2-取代牛磺酸是唯一的产物。为了验证反应机理，使用没有亲核性的碳酸 氢钠代替亚硫酸钠分别处理 1-取代和 2-取代的氨基醇甲磺酸酯盐酸盐， 就可以使反应停 留在中间体氮杂环丙烷的阶段(见图 1.11)。 me oh nh2 * 1) (boc)2o 2) mscl 3) hcl (r) (s) me oms nh2 * .hcl na2so3 nahso3 me oms nh2 * na2so3 h2n me so3h * nahco3 h n me * hso3 na2so3 me nh2 oms * .hcl 1) (boc)2o 2) mscl 3) hcl me nh2 oh * na2so3 nahso3 nahco3 me nh2 oms * (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) (r) (s) 图 1.11 对于 1-取代与 2-取代氨基醇甲磺酸酯与亚硫酸钠反应的机理研究 接下来， 作者分别将(d)-和(l)-丝氨酸甲酯盐酸盐经五步反应合成了光学活性的取代 氮杂环丙烷，并以此为原料，先经亚硫酸氢钠开环后,再皂化，两步合成了光学活性的 2-取代牛磺酸，或将其用 licl-nabh4还原为羟甲基氮杂环丙烷后，直接用亚硫酸氢钠 开环得到天然产物(d)-cysteinolic acid 及其对映体(见图 1.12)。 nahso3 h2n coome so3h naoh h2n so3h nabh4 licl h n *ho * nahso3 h2n so3h ho cooh * (s) (r) * (s) (r) (d)-cysteinolic acid (l)-cysteinolic acid h n meooc * (s) (r) meooc oh nh2.hcl 1) trcl, et3n 2) tscl, py h n meooc * l-serome d-serome . . hcl hcl (s) (r) 3) et3n, thf 4) tfa, meoh 5) k2co3 图 1.12 以丝氨酸甲酯盐酸盐为原料合成光学活性的取代牛磺酸 2007 年 hu, l.b.等16报道了使用硫代乙酸做亲核试剂进攻多取代的氮杂环丙烷生 成 n-乙酰基取代氨基硫醇后，再氧化，水解来合成多取代牛磺酸的方法(见图 1.13)。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 6 nh r3 r2 r1 h2n so3h r2 r3 r1 achn sh r2 r3 r1 achn so3h r2 r3 r1 hcl acsh h2o2 hcooh r1 = bn; r2 = r3 = h; r1 = i-bu; r2 = r3 = h; r1 = r2 = r3 = h; r1 = i-pr; r2 = r3 = h; r1 = r2 = me; r3 = h; r1, r2 = -(ch2)5-; r3 = h; r1, r3 = -(ch2)3-; r2 = h; r1, r3 = -(ch2)4-; r2 = h; r1 = -(ch2)3-n; r2 = r3 = h 图 1.13 以多取代氮杂环丙烷为原料合成多取代牛磺酸 如前所述， 使用亚硫酸氢钠作为亲核试剂与氮杂环丙烷反应制备取代牛磺酸反应的 步骤较少，但是产物与无机盐的分离相对比较烦琐。用硫代乙酸做亲核试剂，虽然路线 较长但是操作简便，生成氨基硫醇中间体不经纯化就可直接用于下一步反应。产物用重 结晶就可以提纯，产率也较高(70-97%)。 1.2.2 以硫杂环丙烷为原料 2005 年 huang, j.x.等17报道以 2-取代硫杂环丙烷为原料，将其用二苄胺或其他大 位阻仲胺开环， 再通过过甲酸氧化后， 再氢解脱去苄基， 即得到 1-取代牛磺酸(见图 1.14)。 h2o2, hcooh kscn - silica gel h2, pd(oh)2/c meoh r = me; phoch2 n-hex; bnoch2; ph; bn2nch2 r2 = me, r1 = -(ch2)5- ; r2 = phoch2, r1 = et r = me; phoch2 n-hex; bnoch2; ph; h2nch2 r = me; phoch2 n-hex; bnoch2; ph; bn2nch2 o r s r bn2nh r sh nbn2 hcl r so3h nbn2 r so3h nh2 hnr12 r2 sh nr12 h2o2, hcooh hcl r2 so3h nr12 图 1.14 以 1-取代硫杂环丙烷为原料合成 1-取代牛磺酸 但是当苯基硫杂环丙烷与二苄胺发生开环反应时， 会得到从取代基一侧开环的产物, 经氧化，氢解后得到 1-苯基牛磺酸和 2-苯基牛磺酸的混合物,比例接近 1:1(见图 1.15)。 s nh2 so3h so3h nh2 + 1) bn2nh 2) h2o2, hcooh 3) h2,pd(oh)2/c, meoh 图 1.15 2-苯基硫杂环丙烷与二苄胺开环的区域选择性 用同样的方法，huang, j.x.等还合成了有光学活性的 1-取代牛磺酸以及环状牛磺酸 (见图 1.16)。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 7 s o r bn2nh r onbn2 sh h2o2, hcooh hcl r onbn2 so3h h2, pd(oh)2/c meoh r onh2 so3h r = ph; bn (s) (s) (s)(s) bn2nh os sh nbn2 hcl so3h nbn2 h2, pd(oh)2 meoh so3h nh2 kscnh2o2,hco2h trans-(+) trans-(+) trans-(+) 图 1.16 以光学活性的取代硫杂环丙烷为原料合成光学活性的 1-取代牛磺酸 该方法与硫酯氧化法相比步骤简单且操作简便， 但是为了阻止开环反应中硫杂环丙 烷生成聚合物， 而使用了大位阻的二苄胺来开环， 因此而增加了氢解脱去苄基这一步骤， 导致合成路线的原子经济性不佳。 接下来,huang, j.x.等人18又以 2,2-二取代硫杂环丙烷为原料合成了 1,1-二取代牛磺 酸。 实验中发现由于位阻过大， 2,2-二取代硫杂环丙烷无法再用二苄胺开环， huang, j.x. 等人直接用氨做亲核试剂，将硫杂环丙烷缓慢滴加到硝酸银的氨-甲醇溶液中，利用银 离子对硫原子强络合能力， 制备了稳定的氨基硫醇的银络合物并避免了硫杂环丙烷发生 聚合反应，将此络合物用硫化氢处理之后脱去银，释放出取代氨基硫醇，不经提纯直接 用过甲酸氧化，成功得到一系列 1,1-二取代牛磺酸。而 2,2-二取代环氧乙烷是以酮为底 物经过 corey-chaykovsky 环氧化反应制备的(见图 1.17)。 me3soi nah kscn-siiica gel 1.na2s, hcl 2.naoh nh3, meoh agno3 h2o2, hcooh 0 5 c to r.t. r1 = r2 = pr; r1 = me; r2 = -(ch2)4ch3; r1 = me; r2 = bn; r1 = me; r2 = bnch2; r1 = r2 = bn; r1, r2 = -(ch2)5-; r1, r2 = -(ch2)6-; corey - chaykovsky epoxidation: r1r2 o o r1 r2 o r1 r2 s r1 r2 ags nh2 r1 r2 h2n sh r1 r2 h2n so3h r1 r2 图 1.17 2,2-二取代硫杂环丙烷为原料合成 1,1-二取代牛磺酸 若将苄胺和二苄胺在硝酸银的存在下做亲核试剂与硫杂环丙烷反应，再经过脱银 和氧化，最终得到了 n-苄基取代的 1,1-二取代牛磺酸(见图 1.18)。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 8 s rbnnh agno3nbnr ag s 1.na2s, hcl 2.naoh hcooh h2o2 n bn so3h r n bn sh r r = h, bn 图 1.18 2,2-二取代硫杂环丙烷为原料合成 n-苄基 1,1-二取代牛磺酸 综上所述，这种方法直接使用氨做亲核试剂，并利用银离子对硫原子强络合能力 在活化硫杂环丙烷环的同时又阻止了其聚合，并且，络和物不用分离提纯可以直接应用 于下一步反应，具有路线短、后处理方便、原子经济性强等优点 1.3 以烯烃为原料制备取代牛磺酸(氨磺酰化法) 2002 年，cordero, f.m.等人19报道了一种用取代烯烃/三氧化硫/乙腈三组分反应合 成取代牛磺酸的方法。 该方法使用取代烯烃为原料， 通过氨磺酰化反应首先得到 n-乙酰基取代牛磺酸， 再 用盐酸水解，两步合成取代牛磺酸(见图 1.19)。但是当原料为乙烯时，会得到牛磺酸和 2-羟基乙磺酸的混合物，比例为 4:1 r1 r3 r2 r1 nh2ho3s r3 r2r1 nhacho3s r3 r2 so3.dmf tfoh, mecn hcl r1, r2 = -(ch2)4-; r3 = h; r1, r2 = -(ch2)3-; r3 = h; r1 = h; r2 = n-bu; r3 = h; r1 = h; r2 = ph; r3 = h; r1, r2 = -(ch2)4-; r3 = me; r1, r2 = -(ch2)4-; r3 = no2; r1 = h; r2 = -(ch2)3obz; r3 = h; r1 = ph; r2 = h; r3 = ph; r1 = r2 = r3 = h; 图 1.19 以烯烃为原料氨磺酰化法制备取代牛磺酸 在前述的取代牛磺酸合成方法中，氮原子和硫原子都是分步引入的，但是此方法中 使用烯烃为原料通过烯烃/三氧化硫/乙腈的三组分反应，一步反应同时引入氮原子和硫 原子，路线短且操作简便。 1.4.以 -内磺酰胺为原料制备取代牛磺酸(四员环水解法) 众所周知，-内酰胺类物质不稳定，在酸或碱的作用下容易水解开环生成 -氨基酸 衍生物，因此，若将取代的 -内磺酰胺水解就可以制备取代牛磺酸。 grunder, e.20等报道以 -内磺酰胺为原料经水解与氢解，两步制备了取代牛磺酸。 作者先将苄基磺酰氯与亚胺作用，脱去一分子氯化氢后生成烯砜中间体，该中间体继续 与另一分子亚胺发生类 staudinger 反应,以 79:21 的比例，得到反式和顺式的取代 -内磺 酰胺。将这对差向异构体分离后，用酸或碱水解开环得到(+)-赤式或苏式-n-苄基 1,2-二 苯基牛磺酸，最后氢解除去苄基后得到(+)-赤式和苏式-1,2-二苯基牛磺酸(见图 1.20) 作者在实验中观察到，无论将顺式还是反式的 -内磺酰胺用强碱水解开环再氢解 后,(+)-苏式-1,2-二苯基牛磺酸都是唯一产物，而若将顺式 -内磺酰胺在强酸性条件下开 环后再氢解，则可以得到(+)-赤式-1,2-二苯基牛磺酸。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 9 sph cl oo + n bn ph thf, -5c 24h s oo ph n bn ph thf, r.t., s o on phph s o on phph , 2h n h so3h ph h bn ph h n h so3h ph h bn h ph pd-c/h2 acoh/etoh h2n so3h ph ph h2n so3h ph ph bn bn + 48h (+)-cis (+)-trans 1n aq.hcl meona/ meoh , 12h (+)-erythro (+)-threo pd-c/h2 acoh/etoh (+)-erythro (+)-threo 图 1.20 将 -内磺酰胺水解制备取代牛磺酸 与前述诸多合成路线相比，此方法的步骤简单，原料价廉易得，但是 staudinger 反 应所带来的差向异构体的分离问题是前述的合成方法没有涉及到的。 这同时也会制约反 应底物的拓展,以及合成方法的通用性。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 10 2 课题背景与研究内容设想 牛磺酸(-氨基乙磺酸)是一种天然氨基酸的含硫类似物，同时也是大多数哺乳动物 体细胞内最主要的游离氨基酸。 由于近年来发现其参与生物体内的许多重要的生理学过 程，已经受到人们越来越广泛的关注。 人们已经确证牛磺酸在生物体内能发挥多种生理活性，如: atp 依赖的钙离子吸收 1、在人体中络合重金属离子缓解其对的毒害作用2、促进婴儿脑功能的发育2、参与 脑内的神经传导2此外，还发现牛磺酸可以避免细胞受到氧化性损伤2,3、 并能参与体 内磺酰肽的合成5、还可以降低患糖尿病以及心血管疾病的风险并能减少因肾脏缺血造 成的损伤2,3 等等。 另一方面，人们发现了牛磺酸的一系列衍生物也具有生理活性(见图 2.1) 人体内相 当一部分牛磺酸与胆汁酸缩合为牛磺酸的 n-衍生物-牛磺胆酸4，在海洋生物体内也分 离得到了牛磺酸的 2 位取代衍生物(d)-cysteinolic acid 7， 环状牛磺酸 atahs 则表现出 对 gaba 转移酶有抑制活性6，另外，完全或部分由取代牛磺酸缩合成的磺酰肽，由于 表现出了酶抑制活性,现在也吸引了人们越来越多的研究兴趣5。因此，探索一种有效合 成取代牛磺酸的方法成为众多科研人员的目标。 so3h h2n oh atahs so3h nhac d-cysteinolic acid so3h n h hooh o oh h h h taurocholate 牛磺胆酸 图 2.1 一些具有生理活性的牛磺酸衍生物 如前所述，在本课题组开发的通过以硫杂环丙烷为原料合成1-取代牛磺酸的方法中 17， 由于氨或伯胺在开环时生成的硫负离子会进攻另一份子硫杂环丙烷从而发生聚合反 应，因此就使用了大位阻的二苄胺(分子量197)做亲核试剂来避免聚合的发生，但是这样 一来就要在最后一步中氢解脱去苄基，因而整个合成路线的原子经济性不佳(见图2.2)。 h2o2, hco2h hcl r = me; phoch2; n-hex; bnoch2; ph;bn2nch2 nh3or rnh2 polymer s rbn2nh r sh nbn2 r so3h nbn2 h2 pd(oh)2/c, meoh r so3h nh2 图 2.2 使用二苄胺做亲核试剂制备1-取代牛磺酸 而后， 本课题组又以2,2-二取代硫杂环丙烷为原料成功合成了一系列1,1-二取代牛磺 酸18(合成路线见图1.17)，在硫杂环丙烷的开环步骤中，将2,2-二取代的硫杂环丙烷滴加 到银氨-甲醇溶液中，利用银离子与硫原子强络合能力，在活化三元硫杂环的同时氨作 为亲核试剂进攻硫杂环丙烷开环并生成稳定的银络合物 (见图2.3)，阻止了硫杂环丙烷 自身聚合从而免去了氢解。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 11 s r2 r1 agno3 s nh2 r2 ag r1 nh3-meoh s r2 r1 :nh3 nh3 -nh4+ s ag r2 r1 nh3+ s ag r2 r1 nh2 s r2 r1 ag+ s nh2 r2 ag r1 ag 图 2.3 2,2-二取代硫杂环丙烷在银氨-甲醇溶液中开环反应机理 由于此方法后处理方便，具有原子经济性强的优点，我们希望将它应用到 1-取代牛 磺酸的合成上,发展出一个合成 1-取代和 1,1-二取代牛磺酸的通用方法。 为此，我们拟定了一条合成路线：以一系列环氧化合物作为起始原料，通过氧硫交 换反应制备相应的硫杂环丙烷衍生物，再经过开环，氧化等步骤制备结构多样的取代牛 磺酸(见图 2.4)。 o r episulfidation s r agno3 s nh2 r ag 1) na2s, hcl 2) naohr nh2 sh h2o2, hcooh r nh2 so3h nh3-meoh r = phoch2; ph; n-bu; n-hex; bnoch2; bn2nch2 图 2.4 1-取代牛磺酸原子经济合成的拟合成路线 另一方面，在前述本课题组已完成的工作中17，我们曾发现 2-苯基硫杂环丙烷与二 苄胺的开环反应后再氧化，氢解后得到的是 1-苯基和 2-苯基牛磺酸的混合物:这就说明， 苯基取代的硫杂环丙烷在与胺亲核试剂开环反应中的区域选择性与脂肪取代的硫杂环 丙烷有所不同(见图 2.5)。 s bn2nh nbn2 sh sh nbn2 + 图 2.5 苯基硫杂环丙烷与二苄胺的开环反应 而从前述的二取代硫杂环丙烷在银氨-甲醇溶液中的开环反应机理(见图 2.3)中，我 们已经得知， 由于银离子对于硫原子的络合作用活化了三元硫杂环而且氨作为亲核试剂 进攻开环，亲核试剂的位阻已经减小很多，我们由此设想，当同样以苯基硫杂环丙烷或 者说芳香取代的硫杂环丙烷作为底物与银氨-甲醇反应时其区域选择性如何？有没有可 能只生成 2-取代的牛磺酸？鉴于此，我们又设计了几个芳香取代的环氧化合物，希望经 过上述路线合成芳香取代的牛磺酸(见图 2.6)，通过确认其结构来验证我们的设想。 1) na2s, hcl 2) naoh r1 = ph, r2 = ph, r1 = ph, r2 = et r1 = 4-meph, r2 = h o r2 r1 episulfidation s r2 r1 nh3 - meoh agno3 h2n s r1 r2 ag h2n sh r1 r2 hcooh, h2o2 h2n so3h r1 r2 图 2.6 以芳香取代的环氧化合物为原料制备芳香取代的牛磺酸 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 12 综上所述，本论文拟从以下几个方面展开研究和探索： (1) 原料环氧化合物的合成:由醛酮类化合物制备环氧化合物 本论文需要制备芳香取代的环氧化合物作为合成牛磺酸的起始原料， 在本课题组的 黄家兴21用 corey-chaykovsky 反应以醛酮类化合物为原料制备了一系列 2,2-二取代环 氧乙烷。但黄家兴的方法主要参考的是 ciaccio, j. a.等人的“即用叶立德” 法22。该方法 需要用到无水 thf 与 dmso 作溶剂， nah 做强碱和氮气保护。 操作和后处理较为繁琐。 我们希望能够找到一种方法， 在可以得到预期的产物的同时， 要尽可能的简化操作。 (2) 硫杂环丙烷衍生物的合成:寻找一种新的氧硫交换试剂 根据本组之前的工作，硫杂环丙烷衍生物的制备采用下列两种方法 “硫氰化钾-硅胶21”法 将脂肪取代的环氧化合物在甲苯中与负载了硫氰化钾的硅胶(kscn-silica gel)回流 反应 2 h，减压抽滤除去硅胶，洗涤滤饼并浓缩有机相即可得到相应脂肪取代的硫杂环 丙烷粗品(见图 2.7)。 r o kscn - silica gel toluene, reflux 2h r s 图 2.7 使用硫氰化钾-硅胶制备脂肪族硫杂环丙烷 “乙醇水溶液”法21 将芳香取代的环氧化合物在乙醇-硫氰化钾水溶液中常温搅拌反应 3-5 天， 反应液用 乙醚萃取多次，减压除去溶剂即可制得芳香取代的硫杂环丙烷粗品(见图 2.8)。 ar okscn(aq) etoh.r.t. 3d ar s 图 2.8“乙醇水溶液”法制备芳香基团取代的硫杂环丙烷 虽然产率令人满意，但是缺点同样明显：首先，硫氰化钾-硅胶与溶于甲苯的取代 环氧乙烷为非均相体系，虽然将硫氰化钾负载在表面积很大的硅胶上，但是硅胶的用量 相对较大因而在反应时不容易通过搅拌分散均匀， 同时此方法的后处理步骤烦琐。 第二， 合成芳香取代的硫杂环丙烷在常温下与硫氰化钾-乙醇溶液的反应时间过长， 需要 3 到 5 天之久。 以上存在的这些缺点,促使我们去寻找由取代环氧乙烷制备取代硫杂环丙烷的更好 方法。 (3) 1-取代牛磺酸的合成和芳香取代牛磺酸的合成 如前所述，以取代硫杂环丙烷为原料，参考本组开发的 1,1-二取代牛磺酸的合成方 法9制备1-取代牛磺酸和芳香取代的牛磺酸并且通过验证芳香取代牛磺酸的结构来研究 芳香取代硫杂环丙烷在银氨-甲醇溶液中的开环选择性问题。 首 都 师 范 大 学 硕 士 学 位 论 文 13 3 结果与讨论 3.1 环氧化合物的合成 结构中含有三元小环如环氧类的化合物由于其三元环张力较大，性质活泼，很容易 发生开环反应，是有机合成中的一个重要的中间体。本论文将一系列环氧化合物作为起 始原料，通过氧硫交换反应制备相应的硫杂环丙烷衍生物，再经过开环，氧化等步骤制 备结构多样的取代牛磺酸 3.1.1 由醛酮类化合物制备环氧化合物 3.1.1.1 corey-chaykovsky 反应背景介绍 1964 年 corey, e. j.与 chaykovsky, m. 23报道了由醛酮类化合物来制备环氧化合物 的方法。该方法使用碘化三甲基锍(me3si)或者碘化三甲基亚砜(me3soi)在强碱 nah 的 作用下生成硫叶立德 1 或 2 作为亲核试剂进攻醛酮类化合物， 生成的氧负离子再 “内返” 关环,并消去一分子二甲硫醚或者二甲亚砜之后生成相应的环氧化合物(图 3.1)。 此前，