湖北宏中药业有限公司抗癌新药埃博霉素B等产品扩建项目环境影响报告书.doc

目目 录录 一、建设项目概况一、建设项目概况1 1.1 地理位置1 1.2 建设背景1 1.3 工程建设内容2 1.4 生产工艺4 1.5 生产规模及投资4 1.6 产业政策与规划相符性12 二、建设项目周围环境现状二、建设项目周围环境现状14 2.1 建设项目所在地环境现状14 2.2 建设项目环境影响评价范围14 三、建设项目环境影响预测及拟采取的主三、建设项目环境影响预测及拟采取的主要要措施与效果措施与效果15 3.1 项目污染物排放汇总15 3.2 环境保护目标16 3.3 环境影响预测17 3.4 污染防治措施19 3.5 环境风险分析22 3.6 经济损益分析25 3.7 环境防护距离26 3.8 环境监测计划及环境管理27 四、公众参与四、公众参与29 4.1 公开项目环境信息29 4.2 征求公众意见30 4.3 公众参与内容30 4.4 调查结果与分析34 4.5 公众参与结论40 五、环境影响评价结论五、环境影响评价结论41 六、联系方式六、联系方式42 1 一、建设项目概况一、建设项目概况 1.1 地理位置地理位置 蕲春李时珍医药工业园北园位于漕河新城东北部，规划范围西起李时珍大 道，东至京九铁路，北到本草纲目园，南至走竹路，总规划面积为 7.95 平方公 里，规划近期至 2015 年，远期至 2020 年。园区规划重点发展中医药、生物制 药、保健品和食品的生产与销售。 园区规划形成“一心、三轴、三片区”结构。 “一心”即依托独山森林公园 形成的绿心；“三轴”沿李时珍大道的城市发展主轴及沿交通路、走竹路的城 市发展次轴；“三片区”分别为工业片区、商业居住片区、发展备用地片区。 拟建项目位于蕲春李时珍医药工业园北园湖北宏中药业有限公司现有厂区 内，厂区交通十分便利，紧靠黄标公路、时珍大道，距蕲春火车站 1 公里、黄 黄高速公路 9 公里、长江黄金水道 15 公里，到天河机场、九江机场仅一个半小 时车程，见图 1-1。地理坐标：东经 1152645，北纬 301329。 图图 1-1 项目地理位置图项目地理位置图 1.2 建设背景建设背景 湖北宏中药业有限公司成立于 2007 年，致力于最新抗肿瘤药物以及新型医 2 药原料（中间体）的研发、生产与销售。公司技术力量雄厚，拥有经验丰富、 高水平的研发团队、一流的实验设备、良好的科研氛围保证了产品的研发实力。 同时公司还与多家研究院所保持着紧密的合作，确保我们在新产品开发及生产 转化的质量和速度上处于国内外领先。公司注册资本为 1200 万元，注册地为李 时珍医药工业园内，公司目前的主要产品有酒石酸长春瑞滨原料药，公司占地 20000 平方米，拥有 2000 平方米的 gmp 标准化生产车间，以及多套进口高效 液相色谱仪、气相色谱仪和紫外分光光度计等高效、高灵敏度的分析仪器，对 产品进行有效的分析和监控，生产的酒石酸长春瑞滨原料药已完全达到 usp35，ep7.0 的最新标准。 由于现有产品过于单一，已不能满足市场发展和公司扩张的需要，因此， 公司也一直在不断探索、研发新产品，经过多年的研究、实验，投入了大量的 人力、财力，宏中药业已经研究开发出一系列抗癌新药的生产技术和方法。经 过不断地实验和考证，这些产品的生产技术已经逐渐成熟稳定，可以投入到实 际生产之中。公司计划扩建 1.0kg/a 埃博霉素 b、2.0kg/a 丝裂霉素、1.5kg/a 博 来霉素、300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、8.0kg/a 硫酸长春新碱、2.0kg/a 硼替佐米、200kg/a 卡培他滨生产项目。这一系列抗癌新药虽然产量极小，却具 有很高的经济价值和药用价值。 1.3 工程建设内容工程建设内容 本项目建设规模为新增 1.0kg/a 埃博霉素 b、2.0kg/a 丝裂霉素、1.5kg/a 博 来霉素、300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、8.0kg/a 硫酸长春新碱、2.0kg/a 硼替佐米、200kg/a 卡培他滨 8 条生产线，现有的 20kg 酒石酸长春瑞滨原料药 的生产项目保持不变。本项目不新建生产车间，现有厂房能够满足扩建项目的 需求，只对现有的厂房进行改造，新增一些设备。由于新增项目的发酵废水污 染物浓度较高，采用现有项目的简单的活性炭吸附净化生产废水的方法，不能 满足扩建项目的生产废水的处理要求，故新建一座污水处理站，采用 uasb+sbr 工艺对全厂生产废水进行处理，达标后外排。具体建设内容见表 1- 1。 表表 1-1 工程特性一览表工程特性一览表 序 号 工 程 名称本项目主要建设内容本项目建成后项目变化情况 3 类 别 1 主 体 工 程 综合制剂 车间 新增 1.0kg/a 埃博霉素 b、2.0kg/a 丝 裂霉素、1.5kg/a 博来霉素、300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、 8.0kg/a 硫酸长春新碱、2.0kg/a 硼替 佐米、200kg/a 卡培他滨 8 条生产线。 对现有车间进行改造，将 1.0kg/a 埃 博霉素 b、2.0kg/a 丝裂霉素、1.5kg/a 博来霉素、200kg/a 卡培他滨置于发 酵车间内，300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、8.0kg/a 硫酸长春新碱、 2.0kg/a 硼替佐米置于合成车间内进 行。 现有 20kg 酒石酸长春瑞滨保持不 变，将现有发酵车间改造后隔断成 两间，发酵系列产品埃博霉素 b、 丝裂霉素、博来霉素位于一个生产 车间，卡培他滨单独用一个车间， 其他系列合成产品均位于合成车间 给排水系 统 项目年新鲜水用量 4757.2m3，年废水 排放量 1460m3，拟建项目给排水依 托于现有工程。 新增新鲜水用量及废水排放量 纯水系统依托现有 现有纯化水用水制备能力为 1t/h， 改扩建后现有制水设备能够满足现 有及扩建后的生产用水要求。 锅炉供热 系统 依托现有锅炉，不新增锅炉，工作时 间保持现有 3000h/a.以柴油为燃料， 新增柴油耗量为 389t/a。 锅炉柴油年用量增加至 487t/a。 变配电系 统 供配电可依托现有工程现有一座变电室，为新建制剂配电 2 公 辅 工 程 制冷系统依托现有 现有制冷系统能够满足扩建后全厂 的制冷需求。 废气处理 系统 非甲烷总烃：非甲烷总烃：发酵车间新增一座活性 炭废气净化装置。 锅炉废气：锅炉废气：依托现有锅炉，不新增锅 炉，锅炉负荷率 60%，由此增加锅炉 废气； 食堂油烟：食堂油烟：油烟排放量增加，依托现 有油烟净化处理装置，新设专用烟道 和楼顶油烟排气筒 非甲烷总烃：非甲烷总烃：发酵车间新增一座活 性炭废气净化装置，合成车间生产 废气治理依托现有生产车间的活性 炭吸附装置。 锅炉废气：锅炉废气：锅炉负荷率增加至 60%，导致柴油用量增加，新增二 氧化硫、氮氧化物及烟尘排放量； 食堂油烟：食堂油烟：食堂油烟开设专用烟道 通往楼顶排气筒，排气筒设规范化 采样监测孔。 3 环 保 工 程 废水处理 系统 新建一座“uasb+sbr”污水处理站 现有生产废水和扩建项目生产废水 一起纳入新建污水处理站处理后和 生活污水一起进入园区污水管网， 进入蕲春县污水处理厂处理。 4 固废处理 系统 危废委托资质单位进行安全处置，一 般工业固体经有效预处理后与生活垃 圾一起交环卫部门清运；厂区内设置 固废临时堆场 40m2，底部采用整体 砼基础，四周建 0.7m 高水泥护墙， 顶部设雨棚。 对现区产生的危险废物设规范化的 危废暂存场，定期交资质单位进行 安全处置 应急事故 池 将现有 10m3应急事故池扩建为 188m3 现有 10m3应急事故池扩建为 188m3 4 辅 助 设 施 办公及生 活 依托现有工程综合办公楼。/ 本项目拟建建筑总占地面积为 6854.4m2。具体内容见表 1-2。 表表 1-2 拟建构筑物一览表拟建构筑物一览表 序号建筑物名称占地面积（m2）结构形式备注 1 有机合成车间 792 框架二层 2 综合办公楼 750 框架三层 3 宿舍楼 316 框架三层 4 生物发酵车间 792 轻钢二层 5 门卫 20 框架一层 6 变电房 32.4 框架一层 7 制冷机房 20 框架一层 8 空压机房 80 框架一层 9 锅炉房 80 框架一层 10 制水间 30 框架一层 11 危化品仓库 300 框架一层 12 污水处理站 - 钢混一层 1.4 生产工艺生产工艺 1.4.1 埃博霉素埃博霉素 b 生产工艺生产工艺 （1）保藏生产菌种的制备方法：选取生长健壮的摇甁菌液离心 （3000rpm） 离心加入 15灭菌甘油转入冻生管低温保 藏。保藏温度25。 （2）先经摇甁培养，摇甁培养基：淀粉 58 克l、酵母提取物 2-4 克 /l、葡萄糖 0.5-1.5 克/l、mgso41 克/l、cacl21 克/l、甘油 0.5-1 克/l、磷酸二 5 氢钠 0.05 克/l、豆饼粉 2-4 克/l。ph 调为 7.20、120、30 分钟灭菌。生长周 期 120h，压差法接入一级种子罐。 （3）一级种子培养。一级种子罐四十升，一级种子培养基主要成分：淀粉 58 克l、酵母提取物 2-4 克/l、葡萄糖 0.5-1.5 克/l、mgso41 克 /l、cacl21 克/l、甘油 0.5-1 克/l 、磷酸二氢钠 0.05 克/l、豆饼粉 2-4 克 /l。120、30 分钟灭菌。生长周期 120h，压差法接入二级种子罐。 （4）二级种子培养基扩培：一级种子罐二百升，二级种子培养基主要成分： 淀粉 58 克l、酵母提取物 2-4 克/l、葡萄糖 0.5-1.5 克/l、mgso41 克 /l、cacl21 克/l、甘油 0.5-1 克/l 、磷酸二氢钠 0.05 克/l、豆饼粉 2-4 克 /l。120、30 分钟灭菌。最后接入 5 吨发酵罐。 （5）发酵培养基：淀粉 58 克l、酵母提取物 2-4 克/l、葡萄糖 0.5-1.5 克/l、mgso41 克/l、cacl21 克/l、甘油 0.5-1 克/l、磷酸二氢钠 0.05 克/l、豆 饼粉 2-4 克/l、苯丙氨酸 0.2-0.5 克/l、大孔吸附树脂 20 克/l。ph 调整至 7.30。120、30 分钟灭菌。 （6）提取分离：发酵液通过树脂分离床，收集饱和树脂，发酵废液排放至 废水处理系统。每罐废水排放量 2.5 吨。 （7）洗脱分离：饱和树脂装入树脂床，约 60 升，用 150 升乙酸乙酯洗脱， 收集洗脱液。 （8）洗脱液浓缩：洗脱液用真空-0.98mp、40浓缩至 24 升左右。产生乙 酸乙酯废液约 100 升，回收利用。 （9）离心除杂：用管式离心机处理 24 升浓缩液除去固体杂质。产生约 0.25 公斤左右固体废料，浓缩液约余 23.5 升。 （10）制备分离：用 100 升甲醇、80 升纯化水，配制制备液，浓缩液 23.5 升。通过动态轴向色谱，产生埃博霉素 a 洗脱液约 65 升、埃博霉素 b 洗脱液 约 70 升、废液约 65 升。 （11）洗脱液浓缩：洗脱液用真空-0.98mp、40浓缩至 27 升左右。产生 甲醇废液约 40 升，可回收利用。 （12）萃取：把浓缩液 27 升加入萃取器中，加入等量乙酸乙酯萃取产品埃 博霉素 b。 6 （13）萃取液浓缩：把 27 升萃取液浓缩至 1.5 升左右，产生乙酸乙酯废液 约 24 升回收可用。 （14）低温结晶：将 1.5 升萃取浓缩液放入低温结晶器中、30 分钟后加入晶 粒母核静止 4 小时抽滤取出结晶体产品。 （15）真空干燥：将结晶体放入真空干燥箱内，用真空-0.98mp、40。约 24 小时后取出产品。 （16）包装：质检 qa 按验证取样 sop 全检。接到合格 coa 后。按要求包 装入库。 1.4.2 丝裂霉素丝裂霉素 c 生产工艺生产工艺 （1）保藏生产菌种的制备方法：选取生长健壮的摇甁菌液离心（3000rpm） 离心加入 15灭菌甘油转入冻生管低温保藏。保藏温度25。 （2）先经摇甁培养，主要原料：淀粉 25 克/l、脱脂奶粉 10 克/l、豆饼粉 35 克/l、酵母粉 15 克/l、麦芽糖糊精 20 克/l、氯化钠 1 克/l、甘油 5 克/l， 饮用水，固体物 2.8，120、30 分钟灭菌。生长周期 48h，压差法接入一级 种子罐。 （3）再经一级种子罐四十升扩培，主要原料：淀粉 25 克/l、糊精 20 克 /l、脱脂奶粉 20 克/l、豆饼粉 35 克/l、酵母粉 12 克/l、氯化钠 1 克/l、甘油 8 克/l、饮用水，固体物 3.5，120、30 分钟灭菌。 。生长周期 30h，压差法 接入二级种子罐。 （4）二级种子罐二百升扩培， 主要原料：淀粉 35 克/l、糊精 20 克/l、脱 脂奶粉 15 克/l、豆饼粉 25 克/l、酵母粉 15 克/l、氯化钠 1 克/l、甘油 12 克 /l、饮用水，固体物 3.5，120、30 分钟灭菌。生长周期 30h，压差法接入 发酵罐。 （5）最后接入二千升发酵罐. 主要原料：淀粉 35 克/l、糊精 20 克/l、脱 脂奶粉 15 克/l、豆饼粉 35 克/l、酵母粉 15 克/l、氯化钠 1 克/l、甘油 20 克 /l、饮用水，固体物 4.0，120、30 分钟灭菌。生长周期 190h，放入提取。 （6）提取分离：发酵液通过板框过滤，收集发酵滤液约 1.8 吨，板框滤渣 约 150 公斤可做饲料蛋白添加剂出售。 7 （7）提取分离：发酵液通过板框过滤，收集发酵滤液约 1.8 吨，板框滤渣 约 150 公斤可做饲料蛋白添加剂出售。 （8）树脂收集：把 1.8 吨发酵滤液通过大孔树脂床，直至树脂吸附饱和。1.8 吨发酵废液排放至废水处理系统。每罐废水排放量 2 吨。 （9）洗脱：配制 150 升丙酮洗脱液洗脱饱和树脂床，收集洗脱液。 （10）浓缩：将洗脱液真空-0.98mp、40浓缩至 45 升。 （11）萃取：将浓缩液加入乙酸乙酯 50 升萃取产品，取出乙酸乙酯部分。 （12）干燥：将乙酸乙酯加入硫酸钠 2 公斤干燥，产生 2.6 公斤废弃的硫酸 钠。 （13）层析：将干燥后的乙酸乙酯过氧化铝层析柱，配制 40 升甲醇、二氯 甲烷洗脱液 1:9 量率，洗脱产品。收集紫色部分约 10 升。废液约 25 升。 （14）浓缩：用真空-0.98mp、40浓缩至 1.5 升左右。 （15）结晶：将 1.5 升萃取浓缩液放入低温结晶器中、30 分钟后加入晶粒 母核静止 4 小时抽滤取出结晶体产品。 （16）干燥：将结晶体放入正空干燥箱内，用真空-0.98mp、40。约 24 小 时后取出产品。 （17）包装：质检 qa 按验证取样 sop 全检。接到合格 coa 后。按要求包装入库。 1.4.3 博来霉素生产工艺博来霉素生产工艺 （1）保藏生产菌种的制备方法：选取生长健壮的摇甁菌液离心（3000rpm） 离心加入 15灭菌甘油转入冻生管低温保藏。保藏温度25。 （2）先经摇甁培养，摇瓶培养主要原料：淀粉 20 克/l、豆饼粉 15 克/l、 酵母粉 12 克/l、葡萄糖 20 克/l、氯化钠 5 克/l、玉米浆粉 10 克/l、硫酸锌 0.5 克/l、硫酸铜 0.005 克/l、饮用水，固体物 2.5，生长周期 48h，压差法接入 一级种子罐。 （3）再经一级种子罐四十升培养，主要原料：淀粉 20 克/l、豆饼粉 15 克 /l、酵母粉 12 克/l、葡萄糖 20 克/l、氯化钠 5 克/l、玉米浆粉 10 克/l、硫酸 锌 0.5 克/l、硫酸铜 0.005 克/l、饮用水，固体物 2.5，120、30 分钟灭菌。 生长周期 48h ，压差法接入二级种子罐。 8 （4）二级种子罐二百升扩培，主要原料：淀粉 35 克/l、豆饼粉 20 克/l、 酵母粉 15 克/l、葡萄糖 20 克/l、氯化钠 5 克/l、玉米浆粉 20 克/l、硫酸锌 0.5 克/l、硫酸铜 0.005 克/l、饮用水，固体物 3.5，120、30 分钟灭菌。生长 周期 48h，压差法接入发酵罐。 （5）最后接入二千升发酵罐，主要原料：淀粉 50 克/l、豆饼粉 35 克/l、 酵母粉 12 克/l、葡萄糖 20 克/l、氯化钠 5 克/l、玉米浆粉 8 克/l、硫酸锌 0.5 克/l、硫酸铜 0.005 克/l、饮用水，固体物 5.0，120、30 分钟灭菌。 生长周期 190h，放入提取。 （6）酸化中和：将发酵液加入草酸调整 ph 至 2.53.0，搅拌 30 分钟后加 入氢氧化钠中和至 7.0 左右。 （7）提取分离：发酵液通过板框过滤，收集发酵滤液约 1.8 吨，板框滤渣 约 180 公斤可做饲料蛋白添加剂出售。 （8）树脂收集：把 1.8 吨发酵滤液通过大孔树脂床，直至树脂吸附饱和。1.8 吨发酵废液排放至废水处理系统。每罐废水排放量 2 吨。 （9）洗脱：配制 150 升 85二氯甲烷洗脱液洗脱饱和树脂床，收集洗脱液。 （10）浓缩：将洗脱液 ph 控制到 5.0 真空-0.98mp、40浓缩至 20 升。 （11）沉淀：将浓缩液加入甲醇 20 升溶解，加入 20 升丙酮沉淀。过滤得到 沉淀物 2.5 公斤。废液甲醇、丙酮 60 升。 （12）沉淀：将沉淀物加入甲醇 3 升溶解，加入 3 升丙酮沉淀。过滤得到沉 淀物 500 克。废液甲醇、丙酮 6 升。 （13）沉淀：将沉淀物加入甲醇 2 升溶解，加入苯肼硫羰偶氮苯 16 克，用 氢氧化钾调 ph2.0 除铜离子。再加入 6 升丙酮沉淀。过滤得到沉淀物 260 克。 废液甲醇、丙酮 7 升。 （14）沉淀：将沉淀物加入甲醇 2 升溶解，加入 3 升丙酮沉淀。过滤得到沉 淀物 180 克。废液甲醇、丙酮 5 升。 （15）沉淀：将沉淀物加入甲醇 1 升溶解，加入 3 升丙酮沉淀。过滤得到沉 淀物 140 克。废液甲醇、丙酮 3.5 升。 （16）干燥：将沉淀物 110 克放入正空干燥箱内，用真空-0.98mp、40。 9 约 24 小时后取出产品。 （17）包装：质检 qa 按验证取样 sop 全检。接到合格 coa 后。按要求包装 入库。 1.4.4 伊沙匹隆伊沙匹隆生产工艺生产工艺 将 20g 埃博霉素 b，3.6g 叠氮钠加入到四氢呋喃和水（320ml 四氢呋喃及 60ml 水）的混合液中。用氮气置换体系 3 次。接着加入 7.0g 四苯基膦钯。体系 再用氮气置换一次。反应体系放入预先预热到 45的油浴中，将反应体系加热 至 45。反应 20 分钟。薄层板监测（pet/etoac=2/1）反应。反应完全后反应 冷却到 20。接着滴加 100ml 三苯基膦四氢呋喃溶液（1mol/l） ，反应室温继 续搅拌 2 小时。薄层板检测（pet/etoac=1/3）反应完毕旋干。残留物加入 160ml 乙腈及 100mldmf。此混合物加入到 1l 的三口瓶中，反应液在氮气下冷 却到 0。加入 5.6g 1-羟基苯并三氮唑，接着在相同温度下加入 18g 碳二亚胺。 反应在相同温度下搅拌 20 分钟。接着缓慢升温到室温搅拌过夜。薄层板检测 （dcm/meoh=10/1）反应，反应完毕。反应液加入 200ml etoac，100ml 水。 分出有机相，水相再用 200mletoac 萃取。合并有机相，200g 硫酸钠干燥。抽 率，滤液浓缩得 18g 的油状物粗品。用柱层析纯化（硅胶用量 500g） ，石油醚： 正己烷1：1 为洗脱剂，用量 10l，tlc 跟踪，收集合格品，旋蒸，抽干得 98%以 上伊沙匹隆纯品 6g 左右. 1.4.5 硫酸长春碱生产工艺硫酸长春碱生产工艺 （1）取硫酸长春碱粗品 400g，用 2 倍水溶解。 （2）水相用氨水调 ph 为 7.58，用二氯甲烷 250ml 萃取 3 次，旋干。旋 干物用 3 倍乙醇溶解，用 5%酸乙醇滴加直到有白色沉淀大量析出。低温 （05）放置 2 个小时，抽滤并用冰乙醇润洗。得白色硫酸长春碱纯化品 1，75%以上纯度，重量约 320g。 （3）用 2 倍水溶解，用氨水调 ph 为 7.58，用二氯甲烷 250ml 萃取 3 次， 抽滤旋干。 （4）旋干物根据物重加 2.2 倍甲醇低温（05）析晶，抽滤。 （5）抽滤物用 2 倍二氯甲烷溶解，旋干，再用甲醇析晶。循环第 2，第 3 部直到达到 98%以上的纯度，重量约 100g。 10 （6）98%以上的游离长春碱，用 3 倍乙醇溶解，用 5%酸乙醇滴加直到有白 色沉淀大量析出。 （7）低温（05）放置 2 个小时，抽滤并用冰乙醇润洗。得 98.5%以上 纯度白色硫酸长春碱。 （8）40 度真空干燥，可得硫酸长春碱成品 100g。 1.4.6 硫酸长春新碱生产工艺硫酸长春新碱生产工艺 （1）溶解、低温反应：称取 80g 的硫酸总碱用 1.4l 的乙酸搅拌溶解，开 启低温恒温反应浴，待温度降至-20时，滴加铬酸乙酸溶液（25.8g 当量的 铬酸溶于 880ml 的乙酸中） ，15min 内加完，密封反应 20min。 （2）调节 ph：加饱和碳酸氢钠溶液调节 ph 至 8.08.5 之间，继续反应 20 min。 （3）萃取、浓缩：用二氯甲烷萃取产品层，浓缩，抽干，得产物（1）约 82g。 （4）溶解、低温反应：称取 82g 的硫酸总碱用 1560ml 的乙酸搅拌溶解，待 温度保持在 22时，滴加甲酸乙酸溶液（4.8g 当量的甲酸溶于 166ml 的乙酸 中） ，5min 内加完，密封反应 20min。 （5）调节 ph：加饱和碳酸氢钠溶液调节 ph 至 8.5 左右，继续反应 20 min。 （6）萃取、浓缩：用二氯甲烷萃取产品层，浓缩，抽干，得产物（2） 。 （7）装柱：称取 2kg 的碱性氧化铝（100200 目） ，装常压柱内，加三氯 甲烷走空柱。 （8）溶解产品：用三氯甲烷溶解产物（2） ，用玻璃棒引流至柱内，打开阀 门，向柱内依次加上述的流动相。 （9）接收产品：用锥形瓶接收流动相，每瓶装 250ml 左右，并液相跟踪， 纯度在 98%以上的合并（纯度低于 98%的合并重新走柱） 。 （10）浓缩，抽干：合并 98%以上的流动相，抽干。 （11）精、烘、包：用乙醇溶解，5%酸乙醇调 ph3.84.1 之间，加入沸乙 醇，冷藏结晶，过滤，干燥，包装。 1.4.7 硼替佐米生产工艺硼替佐米生产工艺 11 （1）缩合反应：准备好干燥洁净带有温度计、250 ml 恒压滴加漏斗和磁子 搅拌的 2ll 四口烧瓶，然后搅拌下投入二氯甲烷 500ml、dmf80ml、r-硼亮氨 酸-(+)-蒎烷二醇三氟乙酸 100g、boc-l-苯丙氨酸 60g、tbtu 73.2g，常温滴加 dipea100ml，大约 120 分钟滴加完， 常温反应 2 小时，反应完后将反应液控 制水浴温度小于 25真空减压浓缩至不滴，再加入 500ml 乙酸乙酯溶解，分别 用用 200mlx2 纯化水洗涤，最后用饱和食盐水溶液 200mlx2 洗涤，无水硫酸镁 干燥 2h 后，抽滤，滤饼用适量乙酯洗涤，滤液真空减压浓缩至不滴，用油泵拉 干得产物 127g，产物放入冰箱冷藏备用。 （2）成盐反应：准备好干燥洁净带有温度计、250ml 恒压滴加漏斗和磁子 搅拌的 2l 四口烧，搅拌下将缩合产物 127 g 用二氯甲烷 500ml 溶解后加入，冰 水冷却至 0，开始滴加 hcl/二氧六环溶液 200ml，控制速度，约在 90 分钟滴 加完， 102反应 5 小时，完毕后将反应液控制水浴 25真空减压浓缩至不 滴，再加入 500ml 乙酸乙酯搅拌溶解，然后用 15 分钟左右慢慢加入 400ml 正 庚烷，室温搅拌 3 小时后抽滤，滤饼用适量冰正庚烷淋洗，常温真空烘干得 96g 产物，产物放入冰箱冷藏备用。 （3）缩合反应：准备好干燥洁净带有温度计、250ml 恒压滴加漏斗和磁子 搅拌的 2l 四口烧瓶，搅拌下将二氯甲烷 500ml、脱保护成盐产物 96g、吡嗪羧 酸 20g、tbtu 54g、dmf100ml 加入，控制滴加速度常温滴加 dipea， ，在 60 分钟左右滴加完，保温 252反应 2 小时，反应完毕后将反应液减压浓缩至 不滴，加入 200ml 乙酸乙酯搅拌溶解，然后用纯化水 200mlx2 洗涤，饱和食盐 水溶液 200mlx2 洗涤，无水硫酸镁干燥有机相 2 小时后，抽滤，滤饼有适量 ea 洗涤，滤液真空减压浓缩至不滴得产物 113g。 （4）水解反应：准备好干燥洁净带有温度计、250ml 恒压滴加漏斗和磁子 搅拌的 2l 四口烧瓶，搅拌下加入缩合反应 2 产物 113g、无水甲醇 500ml、正 庚烷 500ml，强烈搅拌下加入异丁基硼酸 30g 后滴加 1n hcl400ml，约 1 小时 滴加完，温度控制在 302反应 24h，反应液萃取分层，弃去有机相，水 相再用 500ml 正庚烷洗涤分层，弃去有机相，水相加入 300ml 二氯甲烷，搅拌 5min，分出有机相，无水硫酸镁干燥 2 小时，抽滤，适量二氯甲烷洗涤滤饼。 滤液真空减压浓缩至不滴得 78g 粗品，加入 500ml 二氯甲烷放入冰箱冷藏，第 12 二天，抽滤，滤饼用少量冰乙酯淋洗，真空烘干得硼替佐米产物 59g。 1.4.8 卡培他滨生产工艺卡培他滨生产工艺 （1）将甲苯 9kg 、六甲基二硅胺烷 2.18kg ， 5-氟胞嘧啶 1.68kg 投入 应釜中，搅拌，升温反应 4 小时。 将反应液减压浓缩至干。加入二氯甲烷，搅 拌溶解。反应釜中再投入 3kg 1，2，3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖，将四氯化 锡溶液滴加至反应釜内，反应 3 小时。 （2）将料液加入碳酸氢钠溶液调节 ph 至中性 77.5，过滤，用 5%碳酸 氢钠溶液洗涤。滤液减压浓缩至干后加入无水乙醇重结晶，过滤至无料液滴出。 滤饼在 40、-0.06-0.09mpa 下干燥 12 小时，每 3 小时翻一次料，得中间体 1。 （3）反应釜中投入 2.5kg 中间体 l，15.5kg 二氯甲烷、1.16kg 吡啶，搅 拌并降温至-5-0左右。滴加 kp4 溶液 1.64kg，保持温度-5-0。然后用 5%碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液于 40、-0.06mpa 一 0.09mpa 下 减压浓缩至干。剩余物中加入乙醚重结晶，抽滤。于 40，-0.06mpa-0.09mpa 下减压干燥 12 小时，每 3 小时翻一次料，得中间体 2。 （4）将中间体 2 2kg，甲醇 5.29kg 投入反应釜中搅拌，降温至-10， 滴加氢氧化钠溶液 2.16kg，加入盐酸调 ph5-6，加二氯甲烷萃取，分层，有机 层用纯化水洗涤，加无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，过滤。 将物料打入洁净区，在 40， -0.06-0.09mpa 下浓缩至干，直接投入下步反应。 （5）将上步粗品加入乙酸乙酯和正己烷重结晶，然后在 0-5，析晶 6 小 时。离心过滤至无料液滴出。然后于双锥真空干燥箱 40-45真空干燥 20 小时， 重量约为 1.5kg。 1.5 生产规模及投资生产规模及投资 项目将建设 1.0kg/a 埃博霉素 b、2.0kg/a 丝裂霉素、1.5kg/a 博来霉素、 300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、8.0kg/a 硫酸长春新碱、2.0kg/a 硼替佐 米、200kg/a 卡培他滨 8 条生产线，现有的 20kg 酒石酸长春瑞滨原料药的生产 项目保持不变。项目拟投资 8900 万元，环保投资为 210 万元，占工程总投资的 2.35%。工程建设周期 12 个月。 13 1.6 产业政策与规划相符性产业政策与规划相符性 本项目属医药化工类项目，应用新型工艺，生产高附加值的抗癌新药，实 现了技术成果产业化，属高新技术产品范畴。这一系列抗癌新药虽然产量极小， 却具有很高的经济价值和药用价值。 项目符合石化和化学工业“十二五”发 展规划（20112015 年） 及“十二五”节能环保产业发展规划中的相关要 求，属于产业结构调整指导目录（2011 年本） 中鼓励类第十三项“医药” 第 1 条“满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产， 药物新剂型、新辅料的开发和生产，药物生产过程中的膜分离、超临界萃取、 新型结晶、手性合成、酶促合成、生物转化、自控等技术开发与应用，原料药 生产节能降耗减排技术、新型药物制剂技术开发与应用”生产项目，符合国家 有关法律、法规和政策规定，符合国家产业政策。 本项目建设规模为新增 1.0kg/a 埃博霉素 b、2.0kg/a 丝裂霉素、1.5kg/a 博 来霉素、300g/a 伊沙匹隆、10kg/a 硫酸长春碱、8.0kg/a 硫酸长春新碱、2.0kg/a 硼替佐米、200kg/a 卡培他滨 8 条生产线，现有的 20kg 酒石酸长春瑞滨原料药 的生产项目保持不变。本项目不新建生产车间，现有厂房能够满足扩建项目的 需求，只对现有的厂房进行改造，新增一些设备。由于新增项目的发酵废水污 染物浓度较高，采用现有项目的简单的活性炭吸附净化生产废水的方法，不能 满足扩建项目的生产废水的处理要求，故新建一座污水处理站，处理能力 30m3/d 的污水处理站，采用 uasb+sbr 工艺对全厂生产废水进行处理，将现 有生产废水和扩建项目生产废水一起纳入污水处理站，达标后外排。现有项目 竣工验收后新增了一台 1t/h 的燃油锅炉，根据生产需要，考虑到现有锅炉仍有 容量，可满足扩建项目的供热需求，扩建项目不新增锅炉，根据工程分析估算， 扩建项目完成后燃油锅炉总的耗油量 487t/a。化验分析等均依托于现有工程。 本项目符合蕲春县城市总体规划修编（2006-2020） 的要求；采用新工艺节 能降耗，工艺废水产生和排放量较少，溶剂大部分回用于生产，不属于审查意 见中严格限制入园类企业，符合规划环评要求，符合开发区总体规划及土地利 用规划。 14 二、建设项目周围环境现状二、建设项目周围环境现状 2.1 建设项目所在地环境现状建设项目所在地环境现状 （1）地表水环境现状 项目位于湖北省蕲春县李时珍医药工业园北园现有厂区内，不新增用地。 李时珍医药工业园北园污水排入雷溪河排放口上游 500m、下游 500m、下游 1500m 三个个断面 ph、cod、nh3-n、ss、溶解氧、高锰酸盐指数、总铬、氟 化物等 8 项水质指标标准指数均1.0，满足地表水环境质量标准 （gb3838- 2002）中类标准要求，表明雷溪河水质较好。 （2）地下水水环境现状 项目厂区内水井和吴家庄居民水井二 个采样点 ph、氨氮、高锰酸盐指数、 总铬、氟化物等 5 项水质指标标准指数均1.0，优于地下水质量标准 （gb/t14848-93）类标准，表明拟建项目所在地地下水质量较好。 （3）环境空气现状 工程所在区域阎家湾、漕河镇实验中学、厂址西北 600m 处 3 个现状监测 点中 so2、no2、tsp、pm10日均值均满足环境空气质量标准 （gb3095- 1996）二级标准要求，表明评价区域环境空气质量较好。 （4）声环境现状 项目所在区域各监测点的噪声值均能达到声环境质量标准 （gb3096- 2008）3 类标准要求，表明项目所在区域声环境质量较好。 2.2 建设项目环境影响评价范围建设项目环境影响评价范围 根据所确定各环境要素的评价等级，结合厂区周围自然和社会条件，确定 各专题评价范围见表 1-2。 表表 1-2 项目环境影响评价范围一览表项目环境影响评价范围一览表 序号环境要素评价等级评价范围 1大气 三级（适当简化）以锅炉排气筒为中心，以主导风向为轴线，边长为 2.5km 的圆形形区域 2地表水三级 蕲春县污水处理厂在雷溪河设置的排污口上游 500m 至 下游 2000m 3噪声三级拟建项目所在厂址厂界及厂界外 200m 内区域 4环境风险二级以危险品库房为中心，半径 3km 范围内 15 三、建设项目环境影响预测及拟采取的主要措施与效果三、建设项目环境影响预测及拟采取的主要措施与效果 3.1 项目污染物排放汇总项目污染物排放汇总 项目污染物排放汇总见表 3-1。 表表 3-1 项目污染物排放汇总表项目污染物排放汇总表 产生浓 度 排放浓度 类别污染源主要污染物 产生量 （t/a）（mg/m 3） 排放量 （t/a）（mg/m3 ） 拟采取治理措 施 乙酸乙酯0.6444.440.1288.89 甲醇0.320.830.064.17 丙酮0.320.830.064.17 二氯甲烷1.3493.060.26818.61 二氧化碳0.1611.110.0322.22 甲苯0.427.780.085.56 氯化氢0.032.080.0060.42 三氯甲烷0.0050.350.0010.07 石油醚0.0251.740.0050.35 乙醇0.0392.710.00780.54 乙醚0.0271.880.00540.38 正庚烷0.0090.630.00180.13 车间 2000nm3/h 有组 织排 放 正己烷0.0453.130.0090.63 活性炭吸附后 经 15m 高排 气筒排放 乙酸乙酯0.0150.015 甲醇0.010.01 丙酮0.0150.015 二氯甲烷0.0480.048 甲苯0.0060.006 车间 无组 织排 放 乙醚0.0050.005 无组织排放 烟尘0.104140.1314 废气 锅炉 有组 织排 放 so21.482131.85213 15m 烟囱排 放 16 no21.432061.79206 cod2.101435.960.19129.24 氨氮0.1598.560.0318.73 ss0.29199.730.0962.91 mg2+0.0295.240.0085.48 ca2+0.036171.430.03624.66 磷酸盐（以 p 计） 0.00136.19 0.0010 4 0.71 zn2+0.01257.140.00483.29 cu2+0.000120.57 0.0000 48 0.033 cl-0.281321.430.28190.07 废水 混合废水 1460t/a so42-0.098467.520.039226.85 经厂区自建污 水处理站处理 后排入蕲春县 污水处理厂 生产车间危废28.190 废气处理废活性炭100 空调净化器空调净化器滤料0.000050 交由危废部门 处理 废包装材料废包装材料0.50 纯化水制备废滤芯0,10 厂家回收 职工及公共 设施 生活垃圾6.750 环卫部门定点 收集，定期清 运 固废 污水处理站污泥0.30 脱水、消毒处 理后作为生活 垃圾由环卫部 门清运送垃圾 填埋场处理 3.2 环境保护目标环境保护目标 环境敏感目标主要为评价区内的居民区、文化区等人口较集中的地区。根 据现场踏勘，主要环境敏感目标见表 3-2。 表表 3-2 项目所在区域环境敏感目标一览表项目所在区域环境敏感目标一览表 序 号 保护目标要素 方 位 与厂界 最近距离 保护等级 对应环境质量标准 备注 1雷溪河地表水wn1500m类水体受纳水体 17 2 吴庄 50 户 200 人 大气，噪 声 ws300m 噪声 3 类，大气 2 类 居民区 3居民点 15 户 大气，噪 声 s 30200 m 噪声 3 类，大气 2 类 居民点，待拆 迁 4漕河镇实验中学 大气，噪 声 en500m 噪声 3 类，大气 2 类 学校 3.3 环境影响预测环境影响预测 （1）地表水环境影响评价结论 项目施工期废水主要为生活污水，施工废水。施工人员可以利用周边现有 生活设施，施工废水设沉砂池沉淀处理后尽量循环使用。 本项目投产后主要是发酵废水、化验废水、车间设备仪器冲洗水及生活污 水。项目污水经公司污水处理站处理达到污水综合排放标准 （gb8978- 1996）三级标准并满足蕲春县污水处理厂接纳污水标准要求，排入蕲春县污水 处理厂达到城镇污水处理厂污染物排放标准 （gb18918-2002）中一级 b 标 准后排入雷溪河。项目废水在经厂内污水处理站和蕲春县污水处理厂处理达标 后排放的双重保证下，排放废水对雷溪河水质的影响较小，且雷溪河满足功能 水质要求，更不会对周围环境敏感目标造成较大影响。但在蕲春县污水处理厂 不接纳本项目废水前，本项目不得投产。 （2）地下水环境影响评价结论 本项目建成后生活用水、生产用水由园区内的供水管网供给，卫生间、衣 物清洗、车间地面冲洗用水抽取厂内取水点的地下水，本项目对地下水的影响 主要为废水的渗漏对地下水水质的影响，周围环境不敏感，但天然粘土层较薄， 防渗隔污能力较差，在按本评价要求对厂区地面进行硬化处理，在主生产区、 生活垃圾堆场等地面采取防渗措施后，项目建设对地下水的渗入量较小，基本 不会对区内地下水环境产生影响。 （3）环境空气影响评价结论 施工期场地平整及地基处理等土方工程将产生大量扬尘，建筑材料的运输、 堆放及施工过程也有扬尘产生，直接危害现场工人的身体健康，随风飞扬后又 会对周围的自然环境及过往行人有一定的影响，但其造成的影响是暂时的，随 着施工的结束，污染也随之结束。 本项目大气污染源主要为锅炉废气、生产工艺废气。根据项目废气排放特 18 征，结合评价区环境空气质量现状，选取 so2、烟尘、no2作为大气污染主要 影响的预测因子。 拟建项目大气评价等级定为三级，可直接以估算模式的计算结果作为预测 与分析依据。项目厂址周围地势较平缓、开阔，大气扩散条件较好，采用 hj2.2-2008 推荐的估算模型 screen3 模型预测，预测结果与本底值叠加后见 表 3-3。 表表 3-3 环环境境保保护护目目标标叠叠加加结结果果 so2no2烟尘 距污染源 中心方位 下风向 预测浓度 （mg/m3） 浓度 占标率 （%） 下风向 预测浓度 （mg/m3） 浓度 占标率 （%） 下风向 预测浓度 （mg/m3） 浓度 占标率 （%） 上风向0.0886917.7380.0406816.950.11450712.72 漕河镇实 验中学 0.0996919.9380.0629926.250.12650714.06 下风向0.1006920.1380.06099125.410.13350714.83 最大落地 浓度点 0.020694.1380.019998.329170.0015070.16744 由表 3-3 知，本项目有组织排放 so2、烟尘、no 最大落地点与本底值叠加 后，均未出现超标现象，表明本项目排放的 so2、烟尘、no2对区域内大气环 境质量影响不大，不会改变现有大气环境功能。 （4）声环境影响评价结论 施工期产生的噪声具有阶段性、临时性和不固定性。施工期各机械设备的 动力噪声源声级一般在 85db（a）以上，根据项目的施工特点，建筑施工所使 用的机械设备基本无隔声、隔振措施，声源声级较高。通过采取选用低噪声施 工设备，加强施工现场管理，严格执行环保部门许可的施工时段等措施，可有 效控制施工噪声对附近居民的影响。 本项目建成投产后，各产噪机械产生的噪声在采取围护、消声、减振等措 施的条件下，对环境的贡献值较小，四周厂界噪声均不会超过工业企业厂界 环境噪声排放标准 （gb12348-2008）3 级标准。 （5）固体废物 本项目不新建厂房，只对现有厂房进行改造和装修，新建一座污水处理站， 因此，施工量较小且工期较短，建设期固体废弃物主要来源于施工人员日常生 19 活产生的生活垃圾、土石开挖产生的弃土及废建筑材料。 本项目所产生的弃物不多，产生的废建筑材料也有限。上述固体废弃物应 加以分类收集，综合利用或统一处置，如用于回填、筑路等，否则将会对施工 现场周围景观带来一定的影响。土石开挖产生的弃土用于填平凹地和砌防护土 堤，不随意堆放。 生活垃圾以有机垃圾为主，随意抛弃易产生腐烂，发酵即污染水体环境， 同时由于发酵而蚊蝇滋生，并产生臭废气污染环境，所以在建设期间，生活垃 圾要集中定点收集，由环卫部门定期清运处理，不得任意堆放和丢弃，以减少 对环境的影响。 本项目营运期危险废物主要来自合成提取工序废液、蒸馏残渣、层析工序 废液、离心残渣、滤渣、空调净化器滤料，吸附有机废气后产生的废活性炭渣 以及废包装材料，根据危险废物的类别，危险废物交由华新环境工程（武穴） 有限公司进行安全处置，废包装材料由厂家回收。去离子水制备车间产生的废 滤芯由生产厂家回收；污水处理站污泥经脱水、消毒处理后作为生活垃圾由环 卫部门清运送垃圾填埋场处理。生活垃圾委托当地环卫部门处置。本项目投产 后产生的固体废物，可全部得到综合利用或处置，不排放。本项目产生的固体 废物对外环境不会产生明显不利影响。 3.4 污染防治措施污染防治措施 （1）防治环境空气污染和减缓影响的措施 工艺废气污染防治措施 本项目生产过程中产生的废气主要为蒸馏及干燥过程中产生的有机废气， 本项目有 8 条生产线，共有 1#4#四根排气筒，合成车间设置 3 根排气筒，发酵 车间设置 1 根排气筒。据项目污染源分析，拟建工程乙酸乙酯有组织排放量为 0.018kg/h（0.128t/a） ；甲醇的排放量为 0.008kg/h（0.06t/a） ；二氯甲烷的排放量 为 0.037kg/h（0.268t/a） ；丙酮的排放量为 0.008kg/h（0.06t/a） ；甲苯的排放量为 0.011kg/h（0.08t/a） ；氯化氢的排放量为 0.0008 kg/h（0.006t/a） ；乙醇的排放量 为 0.0011kg/h（0.0078t/a） ；乙醚的排放量为 0.00075kg/h（0.0054t/a） ；非甲烷总 烃的排放量为 0.0022kg/h（0.016t/a） 。废气的排放量为 2000 m3/h。由于本项目 的生产规模较小，产生的废气量较小，在反应容器上方设置集气罩，废气经集 20 气罩收集后经纤维活性炭吸附装置吸附净化后通过 15m 高排气筒集中排放，能 够满足大气污染物排放标准 （gb16297-1996）中的相关要求。 燃油锅炉烟气处理措施 公司现有一台 1t/h 燃油蒸汽锅炉，型号 wns-1.0-0.7-y（q） ，燃烧方式为 内燃式锅炉，由于现有锅炉仍有容量，本项目不新增锅炉，只在现有基础上新 增耗油量 389t/a。每天生产时间 10 小时，选购轻质柴油，含硫量以 0.2%计。 查“第一次全国污染源普查工业污染源产排污系数手册（第十分册）表 4430 工 业锅炉（热力生产与供应行业）产排污系数表-燃油工业锅炉”，可计算出工业 废气量 6.94106nm3/a、so2的产生量为 1.48t/a，产生浓度为 213mg/m3，烟尘 的产生量