毕业设计（论文）-琥珀酸夫罗曲坦中间体6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征.doc

毕毕 业业 论论 文文 设设 计计 论文题目：论文题目：琥珀酸夫罗曲坦中间体琥珀酸夫罗曲坦中间体 6-氰基氰基-3-甲氨甲氨 基基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征四氢咔唑的合成与表征 学生姓名：学生姓名： 学学 号：号： 1007101002 专专 业：业： 材料科学与工程材料科学与工程 所在学院：所在学院： 材料工程学院材料工程学院 指导教师：指导教师： 职职 称：称： 讲讲 师师 2014 年 05 月 06 日 金陵科技学院学士学位论文 目 录 i 目目 录录 摘要 i abstractii 第 1 章 绪论1 1.1 课题背景1 1.1.1 抗偏头痛药的研究进展.1 1.1.2 5-ht1b/1d受体激动类药物的研究进展2 1.2 曲坦类药物2 1.2.1 曲坦类药物的作用机理.2 1.2.2 曲坦类药物的分类3 1.2.3 曲坦类药物的发展前景4 1.3 夫罗曲坦的研究进展5 1.4 夫罗曲坦的合成方法5 1.4.1.传统的 fischer 吲哚合成法5 1.4.2 grandberg 吲哚合成法5 1.4.3 japp-llingemann 反应.6 1.4.4 钯催化剂催化的环合反应.7 1.5 本课题研究的主要内容和意义7 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合成9 2.1 前言9 2.2 试剂与仪器9 2.2.1 实验仪器.9 2.2.2 实验试剂.10 2.3 实验步骤10 2.4 结果与讨论11 2.4.1 合成.11 2.4.2 核磁表征.11 金陵科技学院学士学位论文 目 录 ii 2.4.3 质谱表征.12 2.5 小结12 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成13 3.1 前言13 3.2 试剂与仪器13 3.2.1 实验仪器.13 3.2.2 实验试剂.14 3.3 实验步骤14 3.4 结果与讨论15 3.4.1 合成.15 3.4.2 核磁表征.15 3.5 小结16 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成17 4.1 前言17 4.2 试剂与仪器17 4.2.1 实验仪器.17 4.2.2 实验材料.18 4.3 实验步骤18 4.4 结果与讨论19 4.4.1 合成.19 4.4.2 核磁表征.20 4.4.3 质谱表征.20 4.5 小结20 第 5 章 结论与展望21 5.1 结论21 5.2 展望21 参考文献22 金陵科技学院学士学位论文 目 录 iii 附录25 致谢30 金陵科技学院学士学位论文 摘 要 i 琥珀酸夫罗曲坦中间体琥珀酸夫罗曲坦中间体 6-氰基氰基-3-甲氨基甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的四氢咔唑的 合成与表征合成与表征 摘要摘要 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是合成用于治疗偏头痛药物夫罗曲坦的一 个中间体。本文以 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）和对氰基苯胺（4）为主要 原料制得。 第一步以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为原料，经亚胺化、还原、酸析成 盐反应，合成得到化合物n-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3） ，收 率是55%；第二步以对氰基苯胺（4）为原料，经苯胺重氮化、重氮盐还原、酸 析成盐反应，合成得到对氰基苯肼盐酸（2） ，收率是65%；第三步以n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）和对氰基苯肼盐酸（2）为原料，经费歇 尔吲哚合成反应，合成得到6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1） ，收率为 61%。对于每一步反应的产物，都用核磁氢谱进行了表征，目标化合物与预期 结构相符。 关键词：偏头痛药物，合成，费歇尔吲哚合成反应 金陵科技学院学士学位论文 abstract ii synthesis and characterization of frovatriptan succinate intermediate 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole abstract 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole synthesis is an intermediate treatment for migraine drug frovatriptan. in this paper,based on the 1,4- cyclohexanedione monoethylene ketal (5) and the cyano aniline (4) as the main raw material,. the first step to 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (5) as raw materials, after imidization, reduction, acid precipitation into salt,getting the compound n- methyl-1,4 two oxa sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3),the yield is 55%;the second step takes cyano aniline (4) as raw material, after diazotization, diazonium salt reduction, acid precipitation into salt, getting the compound cyano phenylhydrazine hydrochloride (2),the yield is 65%;the third step is to n-methyl-1,4 two oxa sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3) and cyano phenylhydrazine hydrochloride (2) as raw material,after indole synthesis reaction, getting the compound 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole (1),the yield is 61%. during the procedures, all the structures of these productions had been conformed by 1h-nmr. key words: migraine drug; synthesis; 12345 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 1 第第 1 章章 绪论绪论 1.1 课题背景 偏头痛是一类有家族发病倾向的周期性发作的疾病。其症状表现为发作性 的偏侧搏动性头痛，伴随恶心、呕吐及羞明，经过一段歇期后再次发病。在安 静、黑暗环境内或睡眠后头痛才能有所缓解。在头痛发生前或发作时可能伴有 神经、精神功能障碍。无论在发到国家还是发展中国家，偏头痛都是一种常见 病。偏头痛人群发病率超过10，严重影响患者工作学习和生活质量1。临床 表现：偏头痛可分为无先兆性和有先兆性两种2。 1.1.1 抗偏头痛药的研究进展 偏头痛发作期治疗效果以用药2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度减弱为轻 度为最重要疗效指标。发作期药物治疗分为非特异性和特异性药物。非特异性 药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。特异性药物包括麦角胺和 曲坦类药物3。 美国头痛协会的偏头痛预防治疗指征为：每月发作2次或以上，导致每月3 天或以上失去活动能力；发作期治疗有禁忌症或治疗失败；每周2次以上治疗无 效；特殊类型：偏瘫性偏头痛，偏头痛伴持续先兆，偏头痛性脑梗死。目前使 用的预防药物种类繁多，效果不一，用于预防性偏头痛治疗的药物主要有一受 体阻滞剂4、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂5和抗惊厥剂。 近年来，国内外不断开发研究治疗偏头痛的新药。肉毒毒素，使偏头痛发 作明显次数减少，且具有良好的耐受性引6。降钙素基因相关肽受体阻断剂 telcagepant是一种治疗偏头痛的新药，属于降钙素基因相关肽受体阻断剂。 telcagepant不会引起像曲坦类药物常见的血管收缩不良反应。在一项研究中应 用telcagepant300mg与佐米曲坦5mg效果相当，但副作用明显减少，耐受性好7-9。 款冬根提取物(蜂斗菜烯碱)为新型偏头痛治疗药物，几乎无肝毒副作用的药物， 疗效确切引10。 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 2 1.1.2 5-ht1b/1d受体激动类药物的研究进展 曲坦类药物（triptans）对偏头痛具有缓解作用，其作用机制可能与选择性 地作用于5-ht1b/ld受体有关。5-ht1b/ld受体位于脑外颅内血管中及三叉神经系统 的神经末梢。该受体的激活可导致颅内血管收缩、神经肽释放受抑制、三叉神 经通路中疼痛传导减弱。人的5-ht1有5种亚型:5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5- ht1e和5-ht5f.由glaxo公司开发研制的舒马曲坦是第一个应用于临床的选择性5- ht1b/1d受体激动剂，于1991年首先在荷兰等国上市，现已在30多个国家上市。 1995年的全球销售额为3.63亿英镑，1999年为5.80亿英镑(合9.23亿美元)，现已 连续4年销售超过10亿美元，占世界偏头痛处方药市场份额达50%以上，2001年 进入全球最畅销药200强。本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科 学性突破。其剂型有片剂、皮下注射剂、鼻喷剂和栓剂4种，是目前可供选择剂 型最多的一种曲坦类药物，由于首次上市的优势、强劲的销售支持和多种剂型， 使其迅速地成为急性偏头痛治疗药的“黄金标准”11。随后有佐米曲坦、那拉曲 坦、利扎曲坦、夫瓦曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、达尼曲坦等进入临床。该类 药物的成功研制为临床治疗偏头痛开辟了新途径12。 1.2 曲坦类药物 近年来治疗偏头痛的新药大大改善了患者的预后，其中最具革命性的就是 曲坦类药物。 1.2.1 曲坦类药物的作用机理 曲坦类药物能够选择性地激动 5ht1b/1d受体，5ht1 受体通过以下几种途 径对偏头痛起治疗作用：刺激 5-ht1b受体对生理状态的血管仅有轻微收缩作 用，但能强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜血管；通过刺激三叉神经的突触前 5-ht1d受体抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗，能降低偏头痛时血中 的 cgrp（降钙素基因相关肽）含量；通过刺激脑干的 5-ht1b或 5-ht1d受 体抑制三叉神经核的兴奋13。评价曲坦类药物疗效的指标是服药后头痛改善的 患者百分率或服药后头痛缓解的时间14。 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 3 1.2.2 曲坦类药物的分类 很久以来人们就观察到注射 5-ht 可以缓解偏头痛发作的症状，此外偏头 痛患者体内的 5-ht 代谢紊乱，偏头痛发作时血浆中的 5-ht 水平下降，同时尿 中的 5-ht 代谢产物 5-羟基吲哚乙酸增多，说明了偏头痛的病理生理学与 5-ht 有关。正是这些发现促使了第一个曲坦类药物的诞生，1991 年舒马曲坦的上市 使偏头痛急性发作的治疗发生了巨大的改变。此后，很快就出现了第二代曲坦 类药物，目前上市的第二代曲坦类药物共有六种，与舒马曲坦相比它们具有更 强的作用效果和更小的副作用，同时还可以缓解畏光、惧声、恶心等偏头痛的 伴随症状。像抗抑郁药和抗生素一样，不同的个体对不同的曲坦类药物敏感性 不同。15 年的临床试验和动物实验已证实了曲坦类药物的疗效和安全性。曲坦 类已成为中到重度偏头痛和那些对非特异性止痛药无效的轻度发作患者的治疗 标准15。 曲坦类药物都以吲哚环为核心结构。现已上市的曲坦类药物主要有七种， 舒马曲坦由英国葛兰素公司研制，于 1991 年 2 月在荷兰等国上市，是用于治疗 急性偏头痛的首个曲坦类药物，其它已上市的六个曲坦类药物简要介绍如下 16,17,18 1、纳拉曲坦(naratriptan, naramig )，由葛兰素公司研制，是第二个上市的 口服曲坦类药物。纳拉曲坦较高的亲脂性使它对 5-ht:受体的亲和性较舒马曲 坦更大，生物利用度更高(60%-70%)，半衰期更长，复发率较低。缺点是起效 较慢，作用达峰时间长。 2、佐米曲坦(zolmitriptan, zomig )，本品系葛兰素公司最先开发，后转让 给 astrazeneca 公司，1997 年在英联邦首次上市.本品的作用机制类似于舒马曲 坦，但其亲脂性高，可透过血脑屏障，使生物利用度大为提高;5-ht1 受体激动 作用更强，起效更快(佐米曲坦鼻喷剂 15 分钟内达到最高血药浓度的 40%)，并 可维持长时间的血药浓度(约 6 小时)。佐米曲坦崩解片使用方便，反复用药不 产生快速耐药性，不良反应较轻。 3、利扎曲坦(rizatriptan. maxalt )，由美国默克公司研制，1998 年 10 月在 荷兰上市的第四个曲坦类药物。本品口服剂型生物利用度约 40%，而作用达峰 时间短至 1 小时，起效快;分多次服用利扎曲坦的总有效率可高达 93%，可用于 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 4 反复发作的偏头痛病人。 4、阿莫曲坦(almotriptan, axert )，为西班牙 pharmacia 公司研制的第五个 上市的曲坦类药物，2001 年 5 月首先被 fda 批准在美国上市，适用于有无先 兆的急性偏头痛成人患者。本品口服生物利用度为 70%-80%，被吸收后分布广 泛，耐受性良好，多数副作用轻微，可反复和长期使用。 5、夫罗曲坦(fovatriptan, migard)，系英国 vanguard 公司研制的第六个获 准上市的曲坦类药物，2001 年 11 月 fda 批准其在美国上市.该药生物利用度低， 缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达 26 小 时，治疗偏头痛复发率很低。 6、依利曲坦(eletriptan, relpax )，由美国辉瑞公司研制的又一曲坦类药物， 2001 年首先在瑞士等国上市，2002 年 12 月被 fda 批准在美国上市。本品口服 吸收迅速而均衡，生物利用度为 50%，半衰期为 5 小时，作用达峰时间为 2 小 时。该药似有组织选择性，可较其它同类药物更专一地作用于颅内血管，而对 冠状动脉的活性则稍弱，对心脑血管系统副作用较小;亲酯性比其他现有的曲坦 类药物强，能透过血脑屏障。 除上述已上市的曲坦类药物之外，现在临床前期开发的还有法国 immunotech 公司的 is-159(第 ii 期)和美国 lilly 公司的 ly 334370(第 i 期)，其 中后者为 5-ht5f 受体激动剂，它可以通过抑制脑硬膜内神经元蛋白外渗而治 疗偏头痛，对血管收缩则无作用，安全性上可能更好。但 pfizer 公司的 cp- 122288, bms 公司的 avitriptan 和 bms-181885 则因疗效或者因其副作用而停止 了继续开发11。 1.2.3 曲坦类药物的发展前景 自 1999 年以来，国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有 4 个产品已进入全球最 畅销处方药 500 强，占了整个偏头痛治疗药物市场 95的份额。但在我国，大 多数偏头痛患者还停留在休息和简单服用止痛药的阶段，或根本没有就诊；基 层医生们太多地给患者使用成瘾性、短期缓解的止痛药，而不是更有效的曲坦 类；我国自己的曲坦类药物开发有限，进口药物价格昂贵（舒马曲坦一片约 60 元人民币） 。这些都是亟待解决的问题。相信随着更廉价曲坦类药物的出现、基 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 5 层医生认识的提高以及对患者宣传的加强，偏头痛将不再是一个让患者和医生 都头痛的问题。 1.3 夫罗曲坦的研究进展 夫罗曲坦(frovatriptan,1)由elan pharm acutrcal inc研制开发，于2001年11月 由美国fda批准以其琥珀酸盐(1:1)形式上市,用于有或无先兆偏头痛的急性治疗 12。夫罗曲坦是一种新型抗偏头痛药。夫罗曲坦为选择性5ht1受体激动剂，对 神经元5-ht1d及血管选择性5-ht1b受体有高度的亲和性，对5-ht1a，5- ht1f，5-ht7受体有中等的亲和性，主要作用于脑外动脉和颅内动脉，并抑制这 些血管的过度扩张。夫罗曲坦对心脏功能和血压无影响，也不影响冠状动脉的 血流。它克服了第一代5-ht1b /1d受体激动药舒马曲坦口服生物利用度低、半衰 期短、复发率高的缺点, 是成人中度、重度偏头痛发作的有效治疗药物19。 1.4 夫罗曲坦的合成方法 曲坦类药物合成方法有很多，常见的有如下几种。 1.4.1.传统的 fischer 吲哚合成法 传统的fischer吲哚合成法20主要包括以下几步：首先，对位取代的苯胺重 氮化，再还原适当的重氮盐得到相应的苯肼；然后，苯肼和一种4-氨基丁醛衍 生物进行缩合得到相应的苯腙，苯腙在适当的条件下进行重排得到这种吲哚衍 生物。反应过程如图1.1： nh2 r1 nano2/hcl r1 n2+cl- sncl2/hcl r1 nhnh2.hcl 氨氨基基醛醛的的衍衍生生物物重重排排 n r2 r1 h 图1.1 fischer吲哚合成法反应过程 1.4.2 grandberg 吲哚合成法 grandberg吲哚合成法21是改进的fischer吲哚合成法，将4一氨基丁醛衍生 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 6 物替换为4一卤素基丁醛的衍生物，与还原后的重氮盐进行缩合反应，环合的过 程中卤素原子发生了氨解形成氨基，即先合成3位取代基为伯胺的吲哚化合物， 然后再对其用甲醛及硼氢化钠进行还原性甲基化反应，生成3位二甲基取代的叔 胺吲哚化合物，得到目标产物。反应过程如图1.2： r1 nhnh2.hcl 4-氯丁醛衍生物 重排 hcho/meoh nabh4na2hpo4 n r1 h n 图1.2 grandberg吲哚合成法反应过程 1.4.3 japp-llingemann 反应 japp-klingemann 反应22是芳香族重氮盐与具有活泼亚甲基的-酮酯化合物 在碱性溶液中缩合生成苯腙，然后在弱酸性条件下经过fischer 环合成吲哚。该 方法的特点是：避开了使用sncl2 对重氮盐进行还原的反应，从而解决了由于 使用sncl2 带来的成本和环境问题；在芳腙环合成吲哚的过程中，由于生成的 吲哚环2 位上带有酯基，减小了吲哚环上的亲核性，所以就不会发生前面的由 于吲哚环上有亲核性而与亲电试剂发生的各种副反应；吲哚2 位脱羧一步采用 在铜粉和喹啉中加热的方法，脱羧顺利进行，若采用常用的在盐酸或氢氧化钠 水溶液中回流的方法只能导致其迅速分解。反应过程如图1.3： r1 n2+cl- + o or r2 o naoet r1 nh hn or o r2 fischer环合 r1 n h r2 or o r1 cooh n h r2 脱酸 r1 n h r2 图1.3 japp-klingemann 反应过程示意图 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 7 1.4.4 钯催化剂催化的环合反应 钯催化剂催化环合生成吲哚环的方法有很多文献报道过，产率都很高，其 中有代表性的是采用分子内heck 反应23生成吲哚环，以对位取代的苯胺为起 始原料，芳环先经选择性卤化生成相应的邻卤苯胺，接着在氮上引入保护基团， 再与炔、二烯烃或者其他亲电试剂在钯催化剂作用下环合生成吲哚，最后经过 几步3位上的相关反应得到目标产物。反应过程如图1.4： r1 n h r2 or o r1 cooh n h r2 脱酸 r1 n h r2 n r4 r3 r1 r1 n r2 r3 去保护 n h r2r1 图 1.4 钯催化剂催化环合生成吲哚环反应过程 1.5 本课题研究的主要内容和意义 menh2 nhch3.hcl nh2 nano2, hcl sncl22h2o, hcl cn nhnh2.hcl con.hcl5 3 42 cn o oooo n h 1 nhme nc 图1.5 ()-6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的合成路线 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 8 研究药物来治疗偏头痛的目的包括减少头痛发作的频度、强度及持续时间； 以及最大程度地减少头痛带来的不适，提高生活质量；避免头痛加剧及药物的 滥用。本课题在对于夫罗曲坦合成方法的文县调研之后，最终选择了用 1,4-环 己二酮单乙二醇缩酮（5）和对氰基苯胺（4）来合成琥珀夫罗曲坦的关键中间 体()-6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1） 。本课题具体合成路线如图 1.5 所 示。 金陵科技学院学士学位论文 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合 成 9 第第 2 章章 n-甲基甲基-1,4 二氧杂螺二氧杂螺4,5癸烷癸烷-8-胺基盐酸盐的合胺基盐酸盐的合 成成 2.1 前言 ian brackenridge 等人24在美国专利（专利号为 6,359,146）中报道了一种 用化学拆分法合成光学纯 frovatriptan 的一种有效的方法。该合成路线中，n-甲 基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）是合成 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四 氢咔唑（1）的必经之路，同时它也是一种较为容易的合成物质且合成方法也较 为成熟。以 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为原料合成 n-甲基-1,4 二氧杂螺 4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）依次经过了亚胺化反应，还原反应25，酸析成盐。 亚胺化反应有两种，一种是化合物中酰胺分子内部的酰胺基之间形成交联， 这种交联降低hpam的整体水溶性，且交联产物不溶于水。第二种是化合物中 酰胺分子间交联，分子间交联产物随着溶液离子强度的增大，聚合物分子卷曲 程度越大，可交联基团相互接近的开率增大，从而使得分子间的亚胺化反应转 化越大，不溶物产生的越多26。 还原反应就是物质（分子、原子或离子）得到电子或电子对偏近的反应。 酸析成盐就是物质与酸反应生成盐的过程。 在本章实验中，以 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（5）为起始原料，先与甲胺 乙醇溶液发生亚胺化反应，然后生成的亚胺在 30 psi 的压力条件下，用 pd/c 催 化进行加氢还原反应，得到的产物在 hcl-thf 溶液中生成盐酸盐，得到化合物 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3） 。 金陵科技学院学士学位论文 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合 成 10 2.2 试剂与仪器 2.2.1 实验仪器 机械搅拌器上海科升仪器有限公司 旋转蒸发仪上海申胜生物技术有限公司 250ml 四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司 循环水真空泵河南省太康科教器材厂 玻璃仪器曙光玻璃仪器有限公司 真空干燥箱 dzf-6020 型上海博迅实业有限公司 100ml 恒压滴液漏斗郑州中天实验仪器有限公司 加热套北京龙腾圣华工贸有限公司 核磁共振仪 bruker av-300 型 德国 bruker 公司 安捷伦 1100 质谱仪安捷伦（中国）有限公司 2.2.2 实验试剂 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮ar上海凌峰化学试剂有限公司 钯碳ar国药集团化学试剂有限公司 无水甲醇ar国药集团化学试剂有限公司 氮气ar南京瑞尔特殊气体公司 浓氨水ar国药集团化学试剂有限公司 氢气ar南京瑞尔特殊气体公司 四氢呋喃ar上海凌峰化学试剂有限公司 浓盐酸ar国药集团化学试剂有限公司 金陵科技学院学士学位论文 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合 成 11 2.3 实验步骤 menh2 nhch3 5 3 o oooo hcl 向 15 g 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和 0.9 g 钯碳中加入 96 ml 的无水甲醇， 用机械搅拌器搅拌 30 分钟，同时用氮气进行吹扫 1 h。吹扫完毕后加入 24.3 g 甲胺醇溶液，继续搅拌 0.5 h 后，通入氢气 0.1 atm，开启加热套至 25 ，并保 持此温度进行反应。用薄层色谱跟踪反应，待反应完全后冷却至室温，抽滤， 再用少量无水甲醇洗涤滤饼。滤液用旋转蒸发仪 45 下脱溶，蒸除甲醇。然后 向残余固体中再加入 38 ml 四氢呋喃，在冰浴下保持 0滴加浓盐酸 10.7 ml， 滴完后 5 以下搅拌 1 h。最后抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，在 40 下真空干 燥 20 h，称重，得到 8.08 g 白色固体，收率为 55%，取样品少许做核磁共振氢 谱和质谱测试。 2.4 结果与讨论 2.4.1 合成 如本章前言中所述，亚胺化反应有两种，一种是化合物中酰胺分子内部的 酰胺基之间形成交联。第二种是化合物中酰胺分子间交联。本章实验中，1,4-环 己二酮单乙二醇缩酮先与甲胺乙醇发生亚胺化反应属于后者。然而，亚胺化反 应生成的交联聚合物，由于连接两个酰胺基的甲基共价键分子间力小，所以在 碱性条件下容易被破坏，因此，反应过程中要避免碱的存在。 本章的还原反应，我们选择钯碳为催化剂，氢气作为还原剂，通过 tlc 点 板跟踪，待反应完全后抽滤并用少量无水甲醇洗涤滤饼。 本章的酸析成盐反应，是向残余固体中加入四氢呋喃，反应控制温度不超 过 5 滴加浓盐酸，从而使酸析成盐速率常数大大降低。 金陵科技学院学士学位论文 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合 成 12 合成路线的反应历程示意图，如图 2.1 所示： oo o ch3oh ch3nh2 oo n ch3 h230psi pd/c oo hn ch3 con. hcl thf oo hn ch3 hcl 图 2.1 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的反应历程示意图 2.4.2 核磁表征 附图 1 为 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的核磁氢谱的 谱图，具体归属见表 2.1。由于化合物 3 是已知化合物，其核磁氢谱数据与文献 值基本吻合，可判定化合物 3 的结构与预期基本相符。 表 2.1 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的 1h-nmr 化合物（ppm）裂分氢数归属 9.16s2a 3.86t4b 2.96t1c 2.51s3d 2.00,1.73m,m2,2e,f nh2ch3cl- oo a b c d e,f g 1.53m4g 2.4.3 质谱表征 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）的质谱理论计算值是 tof-ms (es+) calcd for c9h18no2+: 172.13，是化合物（3）正离子部分，理论 上化合物（3）的质谱谱图中应出现 2 组峰 m/z 172.13 m +和 m/z 173.13 m+1 +，且丰度比应为 100%：10%。 对本章合成得到的白色固体作质谱分析测试后得到相应的谱图，见附图 2。附图 2 中发现确实出现了 2 组峰 m/z 172.1 和 m/z 173.1，且丰度比应为 100%：10%，分别对应理论计算值，归属为m +峰和m+1 +峰。因此，质谱测 金陵科技学院学士学位论文 第 2 章 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合 成 13 试表明，合成得到的化合物的质谱数据与理论值相符。 2.5 小结 该合成的优点是方法简单，操作易行，不足之处是化合物3是采用先形成亚 胺再用 pd/c 高压加氢还原的方法制备,这种方法在工业化生产中具有较大难度 27。反应中亚胺还原一步需要在30 psi的压力下进行，在工业生产中这样的条件 对设备的要求就会很高，增加了生产的成本，而且反应中使用了价格昂贵的 pd/c作为催化剂，成本会很高28。 对于合成得到的化合物 3 进行了核磁共振氢谱和质谱测试表征，核磁共振 氢谱所得数据与文献报道值相吻合，质谱测试结果与理论计算值一致，结果表 明 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）与预期结构相符。 金陵科技学院学士学位论文 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成 14 第第 3 章章 对氰基苯肼盐酸盐的合成对氰基苯肼盐酸盐的合成 3.1 前言 盐酸苯肼在常温下是一种带粉红的具有臭味、刺激味的固体粉末,并且是一 种剧毒物质,主要用于染料、医药和农药工业的有机中间体29。以对氰基苯胺为 原料合成对氰基苯肼盐酸盐需要依次经过苯胺重氮化、重氮盐还原、酸析成盐 三步反应。 重氮化反应过程是指芳香族伯胺在低温条件和无机酸存在下，与重氮化剂 亚硝酸钠作用，其中的胺基转变为重氮基，生成重氮化合物(通常以重氮盐的形 式存在)。其产物重氮盐可进行许多反应,转化成各种类型的化合物,是合成偶氮 化合物的重要中间体,它们在有机合成、医药、感光材料及染料工业中占有极其 重要的位置。重氮盐受热易分解，发生cn键的断裂，放出氮气。重氮盐在酸 性水溶液及低温下一般都比较稳定，在碱性水溶液中，易发生均裂生成自由基。 干燥的重氮盐稳定性较差，受热或摩擦撞击时，易发生爆炸。同时重氮盐在光 照下易分解30。目前,重氮化反应工艺采用的是间歇釜式反应31。 重氮盐和重氮化合物极易分解为自由基,并广泛作为引发剂来引发各种反应 32 称为重氮盐还原。如氢氧化钠、胺、硼氢化钠等对芳基重氮盐的还原过程 已有不少报道33-36，证实了重氮盐的还原过程，具有自由基反应的特点37。 在本章实验中，对氰基苯肼盐酸盐（2）制备是以对氰基苯胺（4）为主要 原料,与亚硝酸钠在酸性介质中低温下进行重氮化反应,生成重氮盐-氯化重氮对 氰基苯,再用二水合氯化亚锡还原,生成重氮对氰基苯氯化亚锡,经酸析,生成最终 产物对氰基苯肼盐酸（2） 。 3.2 试剂与仪器 3.2.1 实验仪器 250ml 四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司 金陵科技学院学士学位论文 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成 15 100ml 恒压滴液漏斗上海申吕玻璃仪器有限公司 真空干燥箱 dzf-6020 型上海博迅实业有限公司 循环水真空泵河南省太康科教器材厂 机械搅拌器上海科升仪器有限公司 核磁共振仪 bruker av-300 型 德国 bruker 公司 3.2.2 实验试剂 对氰基苯胺ar上海凌峰化学试剂有限公司 浓盐酸ar国药集团化学试剂有限公司 亚硝酸钠ar国药集团化学试剂有限公司 二水合氯化亚锡ar上海凌峰化学试剂有限公司 无水乙醚ar国药集团化学试剂有限公司 乙醇ar上海凌峰化学试剂有限公司 3.3 实验步骤 nh2 nano2, hcl sncl2/2h2o, hcl cn nhnh2hcl 42 cn 向 250 ml 四口反应瓶中加入 7.5 g 对氰基苯胺，浓盐酸 80 ml，用机械搅 拌器搅拌 0.5 h，降温至-10 。将 4.725 g 亚硝酸钠溶于 30 ml 水中，降温后开 始滴加，控制温度不超过-5。滴完后，-10左右反应 30 min。将 7.155 g 二 水合氯化亚锡溶于 52 ml 浓盐酸中，搅拌降温，开始滴加至反应体系中，控制 体系温度不超过-5 。滴毕后反应 1 h，抽滤，在真空干燥箱中 40 下干燥 20 h 时，然后用 40 ml 乙醚洗涤两次。最后真空干燥，再用乙醇与水(1:1, v:v)的混 合溶剂重结晶，得到 7 g 白色固体，收率为 65%。 金陵科技学院学士学位论文 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成 16 3.4 结果与讨论 3.4.1 合成 重氮化反应过程是指芳香族伯胺在低温条件和无机酸存在下，与重氮化剂 亚硝酸钠作用，其中的胺基转变为重氮基，生成重氮化合物。本章以对氰基苯 胺为芳香族伯胺，在-10 的低温条件和盐酸存在下，与亚硝酸钠作用，生成重 氮化合物。反应控制温度不超过-5 ，是由于重氮盐受热易分解，发生 c-n 键 的断裂，放出氮气。在碱性水溶液中，易发生均裂生成自由基。所以实验中要 避免碱的存在。同时重氮盐在光照下易分解，所以实验中要避免曝光。 在本章实验中，重氮盐的还原反应是以二水合氯化亚锡为还原剂。曾有实验 芳基重氮盐用 nabh4为还原剂还原时，会产生不稳定的自由基中间体。本章中， 还原产物的芳环质子都呈现出发射型极化信号。由此可以推出反应都具有自由 基反应的特点。 本章的酸析成盐反应，是在反应加热温度不超过 5 滴加浓盐酸，从而使 酸析成盐速率常数大大降低。 3.4.2 核磁表征 表 3.1 对氰基苯肼盐酸盐（2）的 1h-nmr 化合物（ppm）裂分氢数归属 10.62s3a 9.16s1b 7.72d2c cn a c d nhnh3cl b7.06d2d 附图 3 为对氰基苯肼盐酸盐（2）的核磁谱图，其具体归属见表 3.1。物质 的结构与预期相符。由于化合物 2 是已知化合物，其核磁氢谱数据与文献值基 本吻合，可判定化合物 2 的结构与预期相符，不作进一步的质谱测试，投入下 一步反应。 金陵科技学院学士学位论文 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成 17 3.5 小结 在苯肼合成中第一反应单元,即对氰基苯胺重氮化制备氯化重氮对氰基苯的 过程中,往往因某种反应条件确定不当,使反应出现异常现象,致使产品收率和质 量都带来一定影响。因此,确定原料投入量的比例、反应温度、亚硝酸钠溶液加 料速度为重要影响因素29。此外，用sncl2代替传统的na2s2o4作还原试剂，简 化了产物纯化分离的步骤，同时也将反应产率提高了。 对于合成得到的化合物 2 进行了核磁共振氢谱测试表征，所得数据与文献 报道值相吻合，结果表明对氰基苯肼盐酸盐（2）与预期结构相符。 金陵科技学院学士学位论文 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成 18 第第 4 章章 6-氰基氰基-3-甲氨基甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成四氢咔唑的合成 4.1 前言 近几年研究夫罗曲坦中间体合成路线有很多种方法，现在我们合成 2 种化合 物分别为 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3） 、对氰基苯肼盐酸盐 （2） ，为合成 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）做好准备。 化合物2与化合物3在酸性条件下进行fischer indole-carbazole环合反应。费歇 尔吲哚合成（fischer吲哚合成）是一个常用的合成吲哚环系的方法，由赫尔曼. 埃米尔费歇尔在1883年发现。反应是用苯肼与醛、酮在酸催化下加热重排消除 一分子氨，得到2-或3-取代的吲哚38,39。fischer吲哚合成方法主要有液相法、固 相法和两相法。其中，液相法是最常用、简便的方法。但由于吲哚环在酸性条 件下的不稳定性，相继出现了液-液两相法和固相法。液-液两相法中，吲哚及 其衍生物一经生成即被萃取到另一有机相中，避免了其在酸性条件下分解40。 固相法和组合化学41,42结合为新药的合成与设计开辟一片广阔天空，避免了液 相法溶剂用量大、产物分离提纯难的麻烦。 在本章实验中，6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）制备是以 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3）和对氰基苯肼盐酸盐（2）为主要原料,首 先是化合物 2 与化合物 3 在酸催化下缩合生成苯腙，苯腙不需分离立即在酸催 化下异构化为烯胺，并发生一个3,3 迁移反应生成二亚胺。该亚胺芳构化后 成环，得到一个缩醛胺（aminal） 。氨基质子化，放出氨，并失去一个质子生成 芳香性的吲哚环，苯肼中的亚氨基氮原子在反应后转化为吲哚环中的氮43,44。 生成最终产物 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1） 。 4.2 试剂与仪器 4.2.1 实验仪器 250ml 四口烧瓶上海雅东玻璃制品有限公司 金陵科技学院学士学位论文 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成 19 机械搅拌器上海科升仪器有限公司 恒压滴液漏斗上海博迅实业有限公司 旋转蒸发仪上海申胜生物技术有限公司 加热套北京龙腾圣华工贸有限公司 真空干燥箱 dzf-6020 型上海博迅实业有限公司 核磁共振仪 bruker av-300 型 德国 bruker 公司 安捷伦 1100 质谱仪安捷伦（中国）有限公司 4.2.2 实验材料 对氰基苯肼盐酸盐ar实验室自制 n-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8- 胺基盐酸盐 ar实验室自制 浓盐酸ar上海中试化工总公司 四氢呋喃ar上海凌峰化学试剂有限公司 氢氧化钠ar上海凌峰化学试剂有限公司 乙酸乙酯ar上海凌峰化学试剂有限公司 4.3 实验步骤 nhch3hcl oo + cn nhnh2hcl con.hcl n h nhme nc 321 向 250 ml 四口反应瓶中加入 50 ml 水，13 g 对氰基苯肼盐酸盐，15.88 g n-甲基-1,4-二氧杂螺4, 5癸烷-8-胺基盐酸盐，浓盐酸 33 ml，用机械搅拌器搅 拌 0.5 h。开启加热套升至 85 ，保持在此温度下反应，用薄层色谱点板监控。 待反应完全后降至 0搅拌 1 h，抽滤，滤饼再用水洗涤至滤液 ph5。将所得 滤饼加入 80 ml 水，32 ml 四氢呋喃，搅拌下滴加 6 mol/l 氢氧化钠溶液至 金陵科技学院学士学位论文 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成 20 ph12，用旋转蒸发仪脱除溶剂四氢呋喃，剩余混合物冰浴下搅拌 1 h。然后抽 滤，滤饼用水洗涤至滤液 ph9。滤饼真空干燥后用 60 ml 乙酸乙酯打浆，抽 滤，滤饼在真空干燥箱中 40 下干燥 20 h，得到 10.6 g 类白色固体，收率为 61%。 4.4 结果与讨论 4.4.1 合成 经典的 fischer 吲哚合成的反应，是以脂肪族醛、酮类及苯肼衍生物为原 料，缩合成相应的苯腙衍生物，再在酸催化作用下重排环化，最后生成吲哚衍 生物。fischer 吲哚合成的反应机理为:芳肼和醛(或酮)缩合后经烯腙化、质子化、 3,3 迁移重排、脱氨环化成吲哚45。本章实验是以氨基盐酸盐和苯肼为原料 合成咔唑。但由于吲哚环在酸性条件下的不稳定性，相继出现了液-液两相法和 固相法。液-液两相法中，吲哚及其衍生物一经生成即被萃取到另一有机相中， 避免了其在酸性条件下分解。 表 4.1 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的 1h-nmr 化合物（ppm）裂分氢数归属 11.31s1a 7.84s1b 7.39d1c 7.33d1d 2.98m1e 2.82m3f 2.37s3g 2.31m1h 2.04t1i n h nhch3 nc a b c d e f g h i j f 1.65m2j 金陵科技学院学士学位论文 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成 21 4.4.2 核磁表征 附图 4 为 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的核磁谱图，其具体归属 见表 4.1。由于化合物 1 是已知化合物，其核磁氢谱数据与文献值基本吻合，可 判定化合物 1 的结构与预期基本相符。 4.4.3 质谱表征 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）的质谱理论计算值是 tof-ms (es+) calcd for c14h15n3: 225.13，理论上化合物（1）的质谱谱图中应出现 2 组峰 m/z 226.13 m+1 +和 m/z 227.13 m+2 +，且丰度比应为 100%：15.3%。 对本章合成得到的白色固体作质谱分析测试后得到相应的谱图，见附图 5。附图 5 中发现确实出现了 2 组峰 m/z 226.1 和 m/z 227.1，且丰度比应为 100%：15%，分别对应理论计算值，归属为m+1 +峰和m+2 +峰。因此，质谱 测试表明，合成得到的化合物的质谱数据与理论值相符。 4.5 小结 通过以上三步反应，得到了最终化合物 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑 （1） ，这里对反应条件进行了优化，并且用化学拆分的方法得到了光学纯的产 物，使该路线更适合工业化生产。这条路线从环己二酮单乙二醇和对氰基苯胺 出发，羰基保护、还原胺化、肼的制备、fischer indole-carbazole 合成等反应28， 得到最终产物。 对于合成得到的化合物 1 进行了核磁共振氢谱和质谱测试表征，核磁共振 氢谱所得数据与文献报道值相吻合，质谱测试结果与理论计算值一致，结果表 明 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑（1）与预期结构相符。 金陵科技学院学士学位论文 第 5 章 结论与展望 22 第第 5 章章 结论与展望结论与展望 5.1 结论 （1） 以环己二酮单乙二醇缩酮（5）为原料，以无水甲醇和钯碳为亚胺化试剂， 在氮气吹扫下加入甲胺醇溶液进行亚胺化反应；以氢气为还原剂在室温 下进行还原反应；在冰浴下滴加浓盐酸进行酸析成盐反应，生成 n-甲基 -1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐（3） ，收率是 55%。 （2） 以对氰基苯胺（4）为原料，