稀土配合物药物研究进展.docx

稀土配合物药物研究进展张金超1 , 2 , 杨梦苏2 3(1 . 河北大学化学与环境科学学院化学系 , 河北 保定 071002 ; 2 . 香港城市大学生物及化学系 , 中国 香港)摘要 : 综述了近 10 余年来稀土配合物药物研究进展以及发展趋势。研究现状反映出参与药物合成的稀土元素以镧、镨、钕和钐为主 , 配体以杂环化合物为多 , 药理作用研究主要集中在抗肿瘤、抗病毒以及抗菌等方面。在此基础上指出了稀土黄酮类配合物有望在抗骨质疏松症作用 方面表现出良好的前景。关键词 : 稀土配合物 ; 药物合成 ; 药理作用中图分类号 : o614. 3文献标识码 : a文章编号 :0258 - 7076 (2005) 06 - 0919 - 08稀土化合物在医药上的应用研究是从 19 世纪后期开始的 , 包括机制问题至今一直仍然是国内 外上很重视的研究项目 。自 20 世纪 60 年代以来陆 续发现稀土化合物具有一系列特殊的药效作用 , 例如 , 治疗烧伤 、抗凝血作用 、抗炎及抑菌作用 、 抗动脉硬化和抗肿瘤作用等 。到目前为止 , 除其在 核磁诊断 、放射性同位素诊断中用作诊断试剂以 及临床上铈浴法治疗烧伤外 , 被美国食品和药品 管理局 ( fda) 批准可用于临床的仅有用于治疗磷酸 水平高的血液透析病人的磷酸盐结合剂2碳酸镧( fosrenol) 。大量的实验结果表明 , 稀土配合物属于 毒性较低的物质 , 比许多有机合成药物或过渡金 属配合物的毒性低 , 通过口服或外用稀土配合物未发现在体内积累1 。如何有效地利用稀土配合 物在医药中的应用 , 尽可能地避免或减轻其有害 的毒性或副作用 , 是人们研究的主要目标之一 。有 关稀土配合物药物的合成研究主要集中在将具有 特定生理活性的配体与稀土离子配位 , 根据配体 种类划分 , 稀土配合物药物可以大致分为以下几类 :具有选择性的断裂作用4 。考虑到邻香兰醛与水杨醛的结构相似以及氨基酸引入药物分子可以增 强药物的脂溶性和缓解药物对细胞的毒性5 , 6 , 孔 德源等7 相继合成了一系列邻香兰醛缩氨基酸 schiff 碱稀土配合物并研究了它们的体外抗肿瘤活 性 , 结果表明 , 甘氨基酸缩邻香兰醛 schiff 碱稀土 配合物和甲硫氨基酸缩邻香兰醛 schiff 碱稀土配合 物对人急性早幼粒白血病细胞 ( hl260) 具有不同程 度的增殖抑制作用 , 后者的抗肿瘤活性大于前者 , 其活性差异可能与氨基酸的结构有关 ; 在较高浓 度时 ,2丙氨酸缩邻香兰醛类 schiff 碱稀土配合物 对人肝癌细胞 (b el27402) 和人急性早幼粒白血病 细胞 ( hl260) 都表现出较高的活性 , 且配合物的抗 肿瘤活性明显高于其配体 , 但是低浓度 ( 1 10 - 7 moll - 1) 时其对人肿瘤细胞增殖抑制作用反而比 配体低8 ; 1 10 - 4 moll - 1的2苯丙氨酸缩邻香兰 醛类 schiff 碱稀土配合物对人肝癌细胞株 ( b el27402) 和人急性早幼粒白血病细胞株 ( hl260) 的生 长抑制率均 50 % , 高于配体 , 较低浓度时 , 其对 肿瘤细胞的生长抑制作用同样不如配体 , 而且该 类配合物的抗肿瘤活性比甲硫氨基酸缩邻香兰醛 类 schiff 碱稀土配合物略有所降低 , 这可能与该类 配合物的二聚体的结构有关9 。另外李锦州等报 道噻吩甲酰基吡唑啉酮缩乙二胺稀土配合物 、呋 喃甲酰基吡唑啉酮缩乙二亚胺稀土配合物和酰基 吡唑啉酮缩邻苯二胺稀土配合物 ( 50 mgl - 1 ) 对金schiff 碱和腙类稀土配合物20 世纪 70 年代曾报道含有 schiff 碱双键的有 机化合物具有一定的抗肿瘤活性2 , 当它与金属 离子形成配合物后抗肿瘤效果明显增强3 。后来 发现水杨醛类 schiff 碱的过渡金属配合物对 dna1收稿日期 : 2005 - 02 - 03 ; 修订日期 : 2005 - 05 - 20作者简介 : 张金超 (1969 - ) , 男 , 河北衡水人 , 博士后 , 教授 ; 研究方向 : 无机药物化学以及细胞生物无机化学3 通讯联系人 ( e2mail : bhmyang cityu. edu. hk)稀有金属92029 卷黄葡萄球菌 、枯草杆菌 、大肠肝菌 、白菜软腐病菌以及菜豆荤疫菌都表现出相当的活性 , 且抑菌作 用明显高于其配体和相应的稀土硝酸盐 , 活性分 别提高 39 %82 % , 34 %74 %和 34 %87 % , 这 说明稀土离子对配体的生物活性起一定的促进作球菌 、大肠杆菌 、藤黄色八叠球菌和绿脓杆菌也呈现出良好的抑菌活性 , 钆离子对这 3 种喹喏酮类配 体自身的体外抗菌活性没有明显的影响 ; la , ce 和 nd2氧氟沙星配合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆 菌也表现出活性19 。研究发现 , 诺氟沙星 、氧氟沙 星和环丙沙星对人急性早幼粒白血病细胞 ( hl260) 和人肝癌细胞 (b el27402) 的增殖均没有抑制作用 , 而形成配合物后则发生了变化 , 钆的诺氟沙星配 合物对上述两种肿瘤细胞的增殖仍未表现出抑制 作用 , 而浓度为 1 10 - 6 mol l - 1 的钆的氧氟沙星 配合物对人肝癌细胞 (b el27402) 的抑制率高达 93 .6 % , 但对人急性早幼粒白血病细胞 ( hl260) 没有表 现出活性 ; 浓度为 1 10 - 6 mol l - 1 的钆的环丙沙 星配合物对人肝癌细胞 (b el27402) 和人急性早幼 粒白血病细胞 ( hl260) 均表现出明显的活性 , 其抑 制率分别为 89 . 4 %和 98 . 3 %20 。用10 12。腙类化合物因其优良的生物活性 、强的配位能力和多样的配位形式 , 在农药 、医药等方面的应 用受到了广泛的关注 。杨正银等13 ,14 报道丙酮酸 异烟腙 ( h2 pain) 铕 ( ) 的配合物 eu2 ( pain) 33 h2o 和糠醛缩氨茴酸 ( hfas) 氨茴酸 ( haa) 镧 ( ) 的三 元配合物 la ( fas) 2 (aa) 以及 22羰基丙酸 ( 吡啶242 甲酰基) 腙 ( h2 ppfh) 铕 ( ) 的配合物 eu2 ( ppfh) 3 3 h2o 对小鼠淋巴细胞性白血病细胞 (l1210) 有明显的增殖抑制作用 , 且相同条件下其配体的抑制率 仅为配合物的 20 %左右 , 动物急性毒性试验表明 该类配合物属低毒性物质 。何水样等15 , 16 研究发 现 , la , gd 和 dy 与水杨醛21 h2苯并三咪唑乙酰腙 ( h2l) 形成的配合物对霉菌 、芽孢杆菌及放线菌均 有比较明显的抑制作用 , 其中 la 和 dy 的配合物对 放线菌的作用较霉菌和芽孢杆菌强 , 而 gd 的配合 物则对放线菌和芽孢杆菌的作用较霉菌的强 ; la 和 y 与水杨醛水杨酰腙 ( h3l ) 形成的配合物 kla( hl) 2 2 h2o 和 ky ( hl ) 2 4 h2o 对辣椒疫霉菌 的抑制作用比配体有所增强 , 而且重稀土 y 的配合 物 比 轻 稀 土 la 的 配 合 物 的 抑 菌 效 果 好 。咪唑、嘧啶和吡啶类稀土配合物咪唑 、嘧啶和吡啶及其衍生物具有一定的生 物活性 , 例如抗菌 , 抗炎和抗肿瘤等 , 有关嘧啶 、 咪唑 、吡啶及其衍生物的稀土配合物的合成和活 性研究已经有大量报道 。杨一心等21 发现稀土 (la , nd 和 sm) 咪唑配合物在一定浓度范围内对棉 花黄萎病菌 (v. dahliae) 和小麦赤霉病菌 ( f. gramin2 earum) 均有一定的抑制作用 , 且呈现出浓度依赖 性 ; 相同条件下 , 配合物的抑菌作用不低于配体咪 唑和稀土盐类 , 抑菌作用强弱与稀土种类以及病 菌特性有关 。nd 的苯并咪唑配合物对土壤微生物 生长是促进还是抑制作用取决于浓度大小 , 且配 合物对土壤微环境的影响比相同浓度的稀土盐要 小些 。对细菌而言 , 当 nd 的苯并咪唑配合物在土 壤中的浓度为 2 . 00 mgg - 1 时促进作用最明显 , 而 当浓度为 2 . 50 mgg - 1 时则起抑制作用 ; 对霉菌而 言 , 当浓度为 0 . 75 mgg - 1时 , 达到最大促进效果 , 而当浓度为 2. 00 mgg - 1时则起抑制作用22 。镧的丙 氨酸咪唑高氯酸盐对棉花黄萎病菌抑菌测定结果表 明 , 以 6. 4 %的浓度给药 , 作用 3 和 7 d 的抑菌率分 别为 100 %和 56. 7 % , 表明随着培养时间的延长 , 其 对菌落生长的抑制率有所降低23 。yb 的丙氨酸咪 唑高氯酸盐对曲霉、青霉和小麦赤霉等 9 种菌种都 有较强的抑制作用 , sm 的丙氨酸咪唑高氯酸盐对以3喹喏酮类稀土配合物喹喏酮类药物是一类重要的抗菌药物 , 继此 之后又相继发现了一些极有潜力的抗菌药物 , 如 诺氟沙星 (norfloxacin) 、氧氟沙星 (ofloxacin) 、环丙 沙星 ( ciprofloxacin) 和氟罗沙星 ( fleroxacin) 等 , 稀土 无机盐及配合物的抗菌作用自 1933 年以来就引起 人们的重视17 , 为了进一步开发稀土抗菌药物 , 曹凤歧等18 合成了 4 种la , pr , nd 和 sm 的氧氟沙 星配合物 , 并进行了抗菌活性实验 。结果表明 , 该 四种配合物对金黄色葡萄球菌 、大肠杆菌和绿脓 杆菌都有较高的抗菌活性 , 稀土离子对配体氧氟 沙星的抗菌活性无抑制作用 。钆的诺氟沙星 、氧氟 沙星和环丙沙星配合物以及其配体对金黄色葡萄26 期张金超等 稀土配合物药物研究进展921上 9 种菌种也呈现出不同程度的抑制作用 , 但对酵母菌的抑制作用最好24 。 嘧啶类稀土配合物药物的研究主要集中在硫代嘧啶 、四氧嘧啶 、氟尿嘧啶 、磺胺嘧啶及其衍生 物的稀土配合物 。1976 1977 年 , monafo 和 fox132钒镍 (锰) 杂多阴离子的镨盐对多种人癌细胞的体外杀伤作用优于其钾盐 , 表现出明显的体外抗 肿瘤活性 ; 稀土杂多配合物 k15 ln (bw11 o39 ) 2 n h2o 和 k13 ln ( gew11 o39 ) 2 n h2o (ln = la , ce ,pr , nd , sm) 抗 a3 型流感病毒的活性研究结果表 明 , 含稀土 pr 的配合物抗病毒效果最好 , 可能与 低剂量的稀土 pr 能促进抗体的形成以及增强免疫 功能有关37 , 其中双十一钨硼镨钾盐 k15 pr (bw11o39) 2 15 h2o 对 a3 型流感病 毒 的 抑 制 率 高 达90 % , 抗病指数为 69 , 明显高于阳性对照药病毒唑 的抑制效果38 ; keggin 结构的钨磷酸稀土镨盐杂 多蓝配合物在对 mt24 细胞非毒性剂量范围内均显 示出较高的抗 hiv 病毒活性 , 而且其活性优于杂等25 , 26分别发表了用 2 . 2 %的硝酸铈与 1 . 0 %的磺胺嘧啶银的复方乳膏治疗烧伤的报告 , 其临床疗效比单独使用 2 . 2 %的硝酸铈或 1 . 0 %的磺胺嘧啶 银有显著提高 。此后 , fox 等在水相中合成磺胺嘧 啶铈并用以治疗烧伤 , 还申请了专利 ; 吴集贵等在 甲醇中制备出 15 种磺胺嘧啶稀土配合物 , 抑菌实 验表明磺胺嘧啶铈抑菌能力远高于磺胺嘧啶 , 也 高于磺胺嘧啶锌而稍低于磺胺嘧啶银 。12( 22硫代 乙酸) 232甲基242丁基252羟基嘧啶镧的配合物具有 广谱抗菌活性 , 它不仅对金黄色葡萄球菌和枯草 球菌具有抑制杀伤作用 , 也对大肠杆菌有杀伤作 用 , 当浓度为 200 mgl - 1时 , 其对大肠杆菌的抑制 杀伤作用甚至超过链霉素28 。邻菲口罗啉与四氧嘧 啶的稀土化合物随着浓度的增大 , 其抑菌作用增 强 , 0 . 02 moll - 1 的镧 、钕 、钆和臆配合物对金黄 色葡萄球菌 、福氏痢疾杆菌 、枯草芽胞菌 、大肠杆 菌以及绿脓杆菌具有强的抑制作用29 ; 邻菲口罗啉 与氟尿嘧啶镧的配合物对人的胃癌细胞 (b gc2823) 和小鼠白血病细胞 (l1210) 的增殖有显著的抑制效 果 , 而对人鼻咽癌细胞 ( kb) 和肝癌细胞 (bel27402) 抑制作用较差30 。另外张永平等31 , 32 发现三苦味 酸根2 , 22二硫代二 (n2氧化吡啶) 稀土配合物对小 鼠 (l1210) 和人急性早幼粒白血病细胞 ( hl260) 的 抗肿瘤活性优于配体自身 , 其中 eu 的配合物对 hl260 细胞 、la , eu 和 er 的配合物对 l1210 细胞都 有较强的杀伤能力 ; 二硫代二 (n2氧化吡啶) 稀土 硝酸盐对 l1210 和人白血病细胞 ( k562) 也表现出 良好的抗肿瘤活性 。多阴离子 pti2w10o7 - ( pm219) 的镨盐39 。另外 , 刘40杰等40 42 测定了混合价态钨硼稀土杂多蓝化合物在 mdck 细胞内抗流感病毒 ( a/ h1n1/ j ingfang/ 1/91 , a/ h3n2/ j ingfang/ 30/ 95 , b/ hufang/ 1/ 87) 的 活 性 , 结果表明化合物在病毒吸收期间显示出很强 的效力 , 化合物 ceh3 bw 11 co ( h2o) o39 表现出优 异的抗病毒活性 , 比较杂多蓝与母体杂多酸在细 胞毒性及抗病毒活性方面的差异发现 , 杂多蓝的 抗病毒活性优于其母体杂多酸 , 杂多化合物可抑 制病毒早期的复制过程 , 也可能干扰 rna 转录酶 的活性 ; 铌取代型钨硅杂多酸盐和稀土钼磷杂多 蓝对于植物病毒也有明显的效果 ; zhang 等43 研究 发现 n2甲基222吡咯烷酮 ( nmp) 稀土锗钼酸盐 la (nmp) 4 ( h2o) 4 hgemo12 o40 2nmp3 h2o 显示出 较高的抗肿瘤活性 , 其对人宫颈癌细胞 ( hela) 和人 前列腺癌细胞 ( pc23m) 的 ic50 分别为 11 . 7 和 16 . 9 gml - 1 。稀土左旋糖酸、萘磺酸和香豆素类配合物稀土化合物在抗凝血研究中占有重要地位 , frouin 和 mercier 等曾发现稀土化合物的抗凝血作 用 。vincke 等通过筛选 , 认为稀土乙酸盐和烟酸盐 的抗凝血性能较好 , 毒性较低 , 被推荐用于临床试5稀土杂多配合物杂多配合物的抗病毒活性已经得到广泛关注 ,4hill 等33 , 34报道杂多配合物具有抗 hiv 活性 , ya2mase 等35 对杂多配合物抗 hiv 、抗 hsv21 和 hsv22等多种病毒进行了研究 , 取得了很好的效果 。在杂 多配合物中引入稀土元素并进行抗 hiv 、抗肿瘤 、 抗流感病毒研究已经有些报道 。刘术侠等36 报道用44。通过研究左旋糖酸 、钛铁试剂和 22萘磺酸类稀土配合物以及氯化稀土的抗凝血作用表明 ,轻稀土比重稀土配合物有较强的抗凝血作用 , 其 中以铈 、镨和钕的配合物作用最强 , 这可能是因为稀有金属92229 卷轻稀土的离子半径比重稀土更接近钙的离子半径 ,从而能更有效地竞争性地抑制 ca2 + 在凝血过程中 的作用 。此外 , 实验还表明 , 钛铁试剂比氯化稀土 及其他配合物的抗凝血作用强 。并且 , 由于配合物 的稳定性使其避免了稀土离子在人体血液中的部 分水解作用 , 以 18 mgkg - 1的剂量给兔静脉注入钛 铁试剂钕后 , 立即表现出抗凝血作用 , 且呈最大 值 , 然后随时间增长其抗凝血作用逐渐降低 , 加样 前后有显著性差异 , 这说明钛铁试剂钕的抗凝血 作用是肯定的 , 是一种很有希望的抗凝血药物 。香 豆素类化合物是口服的抗凝血药物 , 能抑制凝血 酶原的合成 。兰州大学化学系稀土药物研究组曾 合成过双香豆素乙酯以及二 (42羟基香豆基23) 乙酸 的稀土配合物 , 试验表明 , 配合物的毒性比配体 低 , 而抗凝血性高于配体45 , 46 。稀土药物的抗凝 血机理众说纷纭 , 一般认为凝血酶原在 ca2 + 和凝 血因子 v 存在下 , 通过因子 xa 作用水解肽链成为 凝血酶 , 催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白即发生 凝血 。稀土离子 ( re3 + ) 能取代 ca2 + 与羧基结合 , 改变了凝血酶原蛋白质的结构 , 从而破坏了整个 凝血过程 ; 另外 , re3 + 与凝血因子 x 的配合物更稳 定 , 可以竞争性抑制 ca2 + 与凝血因子 x 的结合 , 进而发挥抗凝血的作用47 , 48 。稀土配合物 na ln (dotma) ( h2o) 2 h2o (ln = la ,nd , er) , 并受到了良好效果50 。其他配体的稀土配合物除以上配体与稀土离子配位外 , 还有其他有 生物活性配体参与稀土配位 , 仍然表现出良好的 药学 活 性 。liu 等5 研 究 发 现 , 全 反 式 维 甲 酸( hra) 的稀土配合物 sm ( ra) 2 ( oac ) 4 h2o 和 y (ra) 2 (oac) 8 h2o 对人膀胱癌细胞 ( ej ) 表现出明 显的活性 , 且活性明显优于配体 , y( ra) 2 (oac) 8 h2o 能诱导细胞分化 、调控 p21 和 p53 基因的表 达 ; y( ra) 3 4 h2o 具有抑制 hl260 细胞增殖及诱 导其分化的作用 , 且其作用程度优于全反式维甲7酸52。yang 等53 研究发现 , 吡哌酸 ( ppa) 的稀土配合 物 m ( ppa ) 4 cl(m = pr , sm 和 y 和 la)3( ppa) 4 cl cl 2 对大肠杆菌 、枯草杆菌 、肺炎链球菌和绿脓杆菌表现出良好的抑制作用 , 且 la 的配合 物的抑菌活性最好 。其中 pr , sm 和 y 的配合物对 大肠杆菌 、枯草杆菌和肺炎链球菌的活性与配体 吡哌酸相当 , 但是对绿脓杆菌的活性弱于吡哌酸 , la 的配合物对大肠杆菌和绿脓杆菌的活性与吡哌 酸相似 , 但对肺炎链球菌的活性明显高于吡哌酸 ; karthikeyan 等54 报道 , 四环素 ( tc) 的稀土配合物 ln ( tc) cl3 2 h2o (ln = la , pr , nd , sm , gd , te , dy 和 y) 对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长抑制 率分别为 90 %100 %和 23 . 1 %40 . 5 % , 而配体 四环素则为 88 . 4 %和 67 . 5 % ; 最近有关黄酮类稀 土配合物也有个别报道 , zhou 等55 合成了一系列 五羟黄酮 (l) 的稀土配合物 ml36 h2o (m = la , nd , eu , gd , tb , dy , tm 和 y) , 并研究了其抗肿瘤活 性 。结果表明 , 在 10 mol l - 1 浓度下 , la , eu 和 gd 的配合物对 bel27402 和 ej 两种肿瘤细胞表现出 良好的活性 , 而且其活性优于配体五羟黄酮 , eu 的配合物对 kb 和 pc3 也表现出很好的活性 , 同样 活性高于配体 。稀土杂环羧酸类配合物核磁共振成像技术已经成为肿瘤和其他病变 组织的临床诊断及生物体内研究有力的工具 。为 了辨认病变组织与正常组织的图像 , 必须有足够 的反差 。这可通过引入顺磁性配合物 , 并依据病变 组织与正常组织中顺磁性物质的积聚浓度不同来 解决 。目前临床使用的是二乙三胺五乙酸稀土配 合物 , 例如钆的水溶性顺磁配合物在医疗上可提 高人体的核磁共振 (nmr) 成像信号 ; 作为核磁共 振反差增进剂要求顺磁性配合物在体内非常稳定 , 据报道 , 氮杂大环多羧酸稀土配合物比二乙三胺 五乙酸稀土配合物更稳定 , 很有应用前景 。根据有 关配合物的稳定常数的报道 , 氮杂大环多羧酸配 体中 以 1 , 4 , 7 , 102四 氮 杂 环 十 二 烷2四 乙 酸 (dota) 的稀土配合物在水溶液中最稳定49 。陈德 福等合成了系列 1 , 4 , 7 , 102四氮杂环十二烷2, , “2四甲基21 , 4 , 7 , 102四乙酸 (dotma) 的6存在问题与展望8由以上分析可以看出 , 我国科技工作者在稀土配合物药物的合成工作中占据着显著的位置 ,参与合成的稀土元素主要是镧 、镨 、钕和钐 , 约占6 期张金超等 稀土配合物药物研究进展923细胞膜直接接触59 。浓度为 1 . 00 10 - 8 moll - 1的la3 + 对破骨细胞样细胞的形成有明显的促进作用( p 0 . 05) 。浓度为 1 . 00 10 - 8 mol l - 1的 la3 + 增加破骨细胞样细胞造成的骨吸收陷窝 数目及表面积 ( p 0 . 01) , 然而高浓度的 la3 + (1100 10 - 5 , 1100 10 - 6 和 1 . 00 10 - 7 mol l - 1 ) 则剂量依赖性的抑制破骨细胞样细胞造成的骨吸 收陷窝数目及表面积 ( p 0 . 01) 60 。浓度为 1 . 0010 - 4 mol l - 1 的稀土离子 (la3 + , sm3 + , er3 + , nd3 + , gd3 + 和 dy3 + ) , 均 表 现 出 抑 制 成 骨 细 胞 (umr106) 增殖的作用 。当浓度降低到 1100 10 - 91 . 00 10 - 5moll - 1范围时 , 则表现出促进作用 ; 浓度为 1100 10 - 7及 1 . 00 10 - 5 moll - 1的上述各 稀土离子 , 显著增强碱性磷酸酯酶比活性 ( p 0.01) 。进一步研究发现 , 极低浓度下的 la3 + (1. 00 10 - 8及 1 . 00 10 - 9 moll - 1) 促进成骨细胞从 g0/ g1期向 s 期过渡 , 增强成骨细胞的矿化能力 ( p 0 .001) 61 。可见 , 稀土离子在防治骨质疏松症方面 可能会起到重要作用 。有关黄酮和异黄酮类化合物防治骨质疏松症 的研究已经有相当多报道 。wattel 等62 报道 3 , 3,4, 5 , 72五羟基黄酮 (quercetin) 和 3 , 4, 5 , 72四羟基黄酮 ( kaempferol) ( 0 . 1100 mol l - 1 ) 能剂量依 赖性的抑制破骨细胞性骨吸收和直接诱导破骨细 胞凋亡 ; 进一步研究表明 3 , 4, 5 , 72四羟基黄酮 对破骨细胞性骨吸收的抑制作用可能类似雌激素 效应 。3 , 3, 4, 5 , 72五 羟 基 黄 酮 ( 0 . 1 100 moll - 1) 能剂量依赖性抑制 rankl ( receptor acti2文献的 50 %以上 ; 占文献 20 %50 %之间的依次为铕 、镝 、钆 、钬 、铒 、铈和铽 , 而镱 、铥和镥等不 到 10 % , 这反映出稀土元素在药物领域的应用主 要以镧 、镨 、钕和钐为主 ; 参与合成的配体以杂环 化合物为主 , 占文献量的 76 %56 , 其药理作用研 究主要集中在抗肿瘤 、抗病毒以及抗菌等方面 。稀 土配合物的药理活性研究只是一些初步结果 , 动 物整体 、分子水平特别是基因水平的研究几乎是 个空白 。有充分的实验结果说明 , 一种非必需金属物 种的生物效应可以用它与某种作为参比的必需金 属物种的相似性来决定 。考虑到稀土离子与钙离 子的相似性 , 稀土离子有可能干预骨细胞的功能 以及骨重建过程 。最近 , 我们研究了稀土离子对导 致骨质疏松症的两种主要细胞 : 成骨细胞和破骨 细胞的分化以及功能表达的影响57 。结果表明 , 稀土离子对体外成熟破骨细胞性骨吸收的影响呈 依赖浓度的两面性 , 也与稀土物种有关 , 浓度为 1 .00 10 - 5 , 1 . 00 10 - 6 和 1 . 00 10 - 7 mol l - 1 的la3 + , sm3 + 和 er3 + 及 1 . 00 10 - 5和 1 . 00 10 - 6 moll - 1的 nd3 + , gd3 + 和 dy3 + 均能抑制破骨细胞骨吸 收活性 ( p 0 . 01) , 骨吸收陷窝数目及表面积呈对 ln3 + 浓 度 依 赖 性 的 减 少 。但 是 , 当 浓 度 降 低 到 la3 + , sm3 + 和 er3 + 为 1 . 00 10 - 8 moll - 1 和 nd3 + , gd3 + 和 dy3 + 为 1 . 00 10 - 7 moll - 1时 , 骨吸收陷窝 数目及表面积转而增多 , 表现为提高破骨细胞的 骨吸收功能 ( p 0 . 05) 58 。在成骨细胞介导下 , la3 + 对成熟破骨细胞骨吸收活性的影响模式与没 有成骨细胞存在的情况下是相似的 , 但是当成骨 细胞与破骨细胞膜不接触时 , la3 + 对破骨细胞骨吸 收的影响与没有成骨细胞参与的情况相同 , 而且 两种情况之间比较 , 没有显著性差异 ( p 0 . 05) . 但是成骨细胞与破骨细胞膜接触时 , la3 + 对骨吸收 功能的抑制作用减弱 , 促进破骨细胞骨吸收功能 增强 , 与上面两种情况比较均有显著性差异 ( p 0 . 01) 。所得结果提示 , la3 + 对破骨细胞的刺激作 用 , 可能是通过刺激成骨细胞释放某种因子进而 激活处于静止状态的破骨细胞 , 使之发挥骨吸收 作用 , 而且激活信息的传递需要成骨细胞和破骨vator of nfkb ligand)及其骨吸收活性63诱导分化形成破骨细胞样细胞; prouillet 等64 研究发现 , 3 ,3, 4, 5 , 72五羟基黄酮和 3 , 4, 5 , 72四羟基黄酮通过细胞外调节激酶 ( extracellular regulated kinase , erk) 和雌激素受体信号通路增加人成骨细胞 (mg263) 的碱性磷酸酶活性 。但 notoya 等65 研究发现 ,3 , 3, 4, 5 , 72五羟基黄酮 ( 510 mol l - 1 ) 体外 抑制原代分离的小鼠成骨细胞的增殖 、分化和矿 化功能 ; 淫羊藿苷 、淫羊藿次苷 i 、淫羊藿次苷 、 淫羊藿定 b 和淫羊藿定 c 具有促进体外培养的成 骨细胞增殖和矿化的作用66 。在 mc3t3 成骨细胞稀有金属92429 卷培养中 , 1 10 - 5 1 10 - 7 mol l - 1 染料木素使3 h2亮氨酸与成骨细胞中非酸性介质结合增加 、蛋 白质合成增加 、3 h2亮氨酸2trna 合成酶活性增加 。 由此可见 , 染料木素在骨细胞翻译水平上促进蛋 白质合成 , 进而有利于骨形成 。染料木素可促进 mc3t3 成骨细胞合成 dna , 可被星型孢菌素2蛋白 激酶 c 抑制剂 、冈田酸2蛋白磷酸酶抑制剂完全抑 制 , 由此认为染料木素对 dna 合成促进作用可能 通过成骨细胞蛋白激酶 c 和蛋白磷酸脂酶信号传 递系统67 。在 mc3t3 成骨细胞培养中 , 1 10 - 6 和1 10 - 5moll - 1 的大豆甙元 (daidzein) 可以提高其 蛋白质的合成 、碱性磷酸酶的活性和 dna 的合成 ,1 10 - 6 moll - 1 的放线菌酮可以消除大豆甙元的 上述作用68 ; 染料木素通过 ca2 + 信号通路促进破 骨细胞凋亡2染料木素促进钙离子进入破骨细胞 内 , 激活钙调素或蛋白激酶 、活化核酸内切酶 、诱 导破骨细胞凋亡69 。基于以上分析 , 考虑到将具有特定生物活性 的配体与稀土离子配位后 , 既会产生生物活性的 协同效应 , 同时又有降低的毒性的可能性 , 将具有 抗骨质疏松作用的黄酮以及异黄酮类化合物与稀 土离子组装成配合物 , 从其对成骨细胞 、破骨细胞 的分化以及功能表达和骨髓基质细胞的成骨 、成 脂分化的影响两个方面探讨其抗骨质疏松作用机 制 。这将打破金属配合物仅用作抗肿瘤 、抗病毒以 及抗菌等方面的局限性 , 无疑将开拓稀土配合物 用于防治与治疗老年病的新领域 , 必将产生深远 的影响 。6cox p j . cyclosphosphamide cystitis. indentification of acrolein as the causative agent j . biochem pharmacol . , 1979 , 28 ( 13 ) :2045 .孔德源 , 章雄文 , 朱 勤 , 等. 氨基酸类 schiff 碱稀土配合 物的合成及其抗肿瘤活性 i j . 中国药物化学杂志 , 1998 , 8 (4) : 245 .孔德源 , 谢毓元. 氨基酸类 schiff 碱稀土配合物的合成及其 抗肿瘤活性 j . 中国药物化学杂志 , 1999 , 9 (3) : 162 . 孔德源 , 卿 晨 , 谢毓元. 氨基酸类 schiff 碱稀土配合物的 合成及其抗肿瘤活性 j . 中国药物化学杂志 , 2000 , 10(1) : 13 .李锦州 , 于文锦 , 李 刚. 噻吩甲酰基吡唑啉酮缩乙二胺 稀土配合物的合成、表征及生物活性 j . 应用化学 , 2000 ,17 (3) : 280 .李锦州 , 李 刚 , 于文锦. 呋喃甲酰基吡唑啉酮双席夫碱 稀土配合物的合成、表征及生物活性 j . 中国稀土学报 ,2000 , 18 (1) : 71 .李锦州 , 于文锦 , 蒋 礼. 酰基吡唑啉酮缩邻苯二胺稀土 配合物的合成、表征及生物活性 j . 无机化学学报 , 2001 ,17 (6) : 888 .杨正银 , 王流芳 , 吴集贵 , 等. 22羰基丙酸 ( 吡啶242甲酰基) 腙稀土双核配合物的合成、表征及抗肿瘤活性 j . 应用化 学 , 1992 , 9 (3) : 31 .杨正银 , 王流芳 , 吴集贵 , 等. 某些稀土希夫碱配合物的抗 肿瘤活性药理研究 j . 科学通报 , 1992 , 9 : 813 .何水样 , 陈军利 , 杨 锐 , 等. 水杨醛水杨酰腙及其稀土配 合物的合成、波谱研究及生物活性 j . 有机化学 , 2003 , 23(12) : 1387 .何水样 , 胡 亭 , 杨 锐 , 等. 稀土与水杨醛21h2苯并三咪 唑乙酰腙配合物的合成及抑菌实验 j . 应用化学 , 2003 , 20 (3) : 205 .yang x p , xu p f , gao q x , et al . synthesis , characterization , and antitumor activity of some trivalent lanthanide complexes with 22 formylphenoxyacetic acid thiosemicarbazone j . synth. react inorg met2org chem. , 2002 , 32 (1) : 59 .曹凤歧 , 周桑琪 , 汤启昭. la , pr , nd 和 sm2氧氟沙星配合物的合成、结构以及抗菌活性 j . 稀土 , 1993 , 14 (5) : 37 . 杨 波 , 王国清 , 齐秀兰 , 等. la , ce 和 nd2氧氟沙星配合 物的制备及其抗菌活性 j . 沈阳药科大学学报 , 2001 , 18(4) : 268 .王国平 , 雷群芳. 钆 ( ) 2喹喏酮配合物的合成、抗菌活性 与抗肿瘤活性 j . 浙江大学学报 ( 理学版) , 2003 , 30 ( 4) :417 .杨一心 , 赵天成 , 张泉珍 , 等. 稀土氯化物与咪唑配合物的 合成、表征及抑菌作用 j . 西北农业大学学报 , 1998 , 26 (1) : 94 .赵天成 , 杨一心 , 黄岳云 , 等. 氯化物稀土与苯并咪唑配合 物的合成及生物活性 j . 西北农业大学学报( 自然科学版) ,7891011121314151617参考文献 :吴集贵 , 邓汝温 , 曾正志 , 等.稀土在医药中的应用研究概118况 j . 有色金属与稀土应用 , 1994 , 6 (1) : 19 .hodnett m e , mooney p d. antitumor activities of some schiff bases j . j . med. chem. , 1970 , 13 (4) : 786 .hodnett m e , dunn w j . cobalt derivatives of schiff bases of aliphatic amines as antitumor agents j . j . med. chem. , 1972 , 15 (2) : 339 .sylvain r , bernier j l , waring m j , et al . synthesis of a func2tionalized salen2copper complex and its interaction with dna j . j . org. chem. , 1996 , 61 (7) : 2326 .szkerke m. cyclic phosphoramide mustard (nsc269945) derivatives of amino acids and peptides j . cancer treat rep . , 1976 , 60 (4) :347 .2193204215226 期张金超等稀土配合物药物研究进展9251999 , 29 (6) : 543 .何水样 , 胡 亭 , 李焕勇 , 等.刘 杰 , 梅文杰 , 李安兴 , 等. 混合价态钨硼稀土杂多蓝化合物在 mdck 细胞内抑制流感病毒的活性 j . 高等学校化 学学报 , 2004 , 25 (1) : 1 .刘 杰 , 王恩波 , 彭 军 , 等. 铌取代型钨硅杂多酸盐的合 成及抗病毒活性研究 j . 高等学校化学学报 , 1998 , 19 ( 7) :1029 .40re ( ala) 3 im ( clo4) 3 h2o 的23合成及对棉花黄萎病菌的作用 j . 化学通报 , 1999 , 8 : 34 .何水样 , 陈利军 , 张维平 , 等. re ( clo4) 3n h2o 与丙氨酸、 咪唑配合物的合成、表征及生物活性 j . 中国稀土学报 ,2001 , 19 (1) : 80 .monafo w w , tandon s n , ayazian v h , et al . cerium nitrate : a new topical antiseptic for etensive burns j . surgery , 1976 , 80 :465 .fox c l , monafo w w , ayazian v h. comparative efficacy of typo2 , iso2 , and hypertonic sodium solutions in experimental burn shook j . surg gynecol obstet , 1977 , 144 : 686 .吴集贵 , 邓汝温 , 纳新力 , 等. 磺胺嘧啶稀土络合物的研究j . 中国稀土学报 , 1985 , 3 (1) : 7 .高翔 , 王玉苗 , 王流芳 , 等. 12(22硫代乙酸) 232甲基242丁基252羟基嘧啶及其稀土配合物的合成和其抗菌活性 j . 兰州 大学学报( 自然科学版) , 1993 , 29 (2) : 99 .2441刘 杰 , 王恩波 , 彭 军 , 等.质及防治植物病毒的研究 j .65 .稀土钼磷杂多蓝的合成、性中国稀土学报 , 1999 , 17 ( 1) :2542zhang h , lan y , duan l y , et al . synthesis , properties and crys2 tal structure of a new 122molybdogermanic salt of lanthanum coordi2 nated to n2methyl222pyrrolidone j . j . coord chem. , 2003 , 56 (2) : 85 .vincke e , sucker e. nd salt of 32salfoisonicotimic acid as an an2tithrombotic j . klin wschr , 1950 , 28 : 74 .deng r w , wu j g , long l s. lanthanide complexes of ethyl bis2 coumocetate and their anticoagulant action j . synth. react inorg. met . org. chem. , 1993 , 23 (4) : 493 .deng r w , wu j g , long l s. lanthanide complexes of di ( 42hedroxycoumarinyl23) acetic acid and their anticoagulant action j . bull . soc . chim. belg. , 1992 , 101 (5) : 439 .26432744284529张仲生 , 吴集贵 , 邓汝温 , 等.化合物的合成及抑菌作用 j .1990 , 26 (4) : 69 .邻菲口罗啉与四氧嘧啶稀土兰州大学学报( 自然科学版) ,46林纪筠 , 马德建 , 钟文元. 稀土2邻菲口罗啉2氟尿嘧啶三元配合物的合成及表征 j . 中国稀土学报 , 1996 , 14 (3) : 193 . zhang y p , tang n , gu z , et al . synthesis , characterization and antitumor activity of complexes of lanthanide nitrates with bis ( 22 pyridyl2n2oxide) disulfide j . synth react inorg met 2org chem. ,2000 , 30 (10) : 1995 .张永平 , 范丽岩 , 唐 宁 , 等. 三苦味酸根2 , 22二硫代二 (n2氧化吡啶) 合稀土( ) 配合物的合成、表征及其抗肿瘤活 性研究 j . 无机化学学报 , 2001 , 17 (3) : 427 .hill c l , weeks m s , schinazi r f. anti2hiv activity , toxicity and stability studies of representative strucural families of polyoxomet2 alates j . j . med. chem. , 1990 , 33 : 2767 .hill c l , kim g s , prosser2mccartha c m , et al . polyoxometalates in catalytic selective homogeneous oxygenation and anti2hiv chemotherapy j . mol engine