类手性衍生物的合成与生物活性研究.pdf

贵州大学 硕士学位论文 2-氰基丙烯酸酯类手性衍生物的合成与生物活性研究 姓名：张慧苹 申请学位级别：硕士 专业：农药学 指导教师：胡德禹;宋宝安 20060601 劳州大笋2 0 0 6 届砑士苍乏 2 一氰基丙烯酸酯类手性衍生物合成与生物活性研究 摘要 2 一氰基丙烯酸酯是一类具有较高活性的化合物，本课题组曾合成了一系列 含吡啶基、含三氟甲基的该类化合物并对其进行了活性筛选，首次发现其具有 一定的抗烟草化叶病毒活性，为进一步研究其活性表现，筛选高效抗病毒活性 药剂，本课题将手性仅一甲基苄胺引入氰基丙烯酸酯结构中，以手性氰基丙烯酸 酯类化合物的合成及其抗烟草花叶病毒活性筛选为重点进行了深入研究。 本文以氰基乙酸乙酯为原料设计合成了3 9 个该类化合物，其中手性化合物 2 2 个，结构均经1 hn m r 、b cn m r 、i r f f t ) l 素分析的确定，利用x 一单晶衍射 对化合物i a 、i i a r 进行了晶体结构鉴定，晶体结构数据表明化合物i 、i l 均为e 式构象。以目标化合物l l a - r 为例列举其晶体学数据如下：晶体属斜方晶系，空 间群为p c a2 1 ，a = 0 9 1 5 2 ( 3 ) n m ，b = 1 1 2 2 1 ( 4 ) n m ，c = 2 0 6 9 1 ( 6 ) n m ，y = 2 1 2 4 9 ( 11 ) n m 3 ，z = 4 ，d x = 1 2 6 1g c m3 ，五= 7 10 7 3n m ，p = 2 0 6 2 5 0 1 。，= 0 1 0 0 m m ，f ( 0 0 0 ) = 8 4 0 ，最终r = 0 0 7 0 7 ，w r = 0 1 7 8 6 ，在最终差值f o ut i e r 图上， 最高电子密度峰值为3 3 8e n m 3 。 同时对目标化合物的合成方法进行优化，选择超声、微波等绿色合成手段 研究其对反应的影响作用，确定了微波的促进功效。通过比较试验选定了最佳 反应条件：6 0 0 w 、5 0 。c 条件下微波辐射3 0 4 5m i n 合成i 可以得到较高的产 率( 6 4 0 9 3 5 ) ；目标化合物i i 的合成以诈丙醇为溶剂，在6 0 0 w 微波辐射、 9 7 。c 吲流条件下反应2 0 3 0r a i n ，产率( 5 7 6 8 2 3 ) 。相对于原来合成方法， 该法条件温和、环境友好、反应时间短、副产物少、产率高。 对目标化合物进行生物活性测试，结果表明所设计的该类化合物不具有除 草活性；抗癌活性测试显示化合物i i a 和i l f - s 对p c 3 、a 4 3 i 细胞增殖有一定 抑制作用；而大部分化合物抗烟草花叶病毒活性较高，其中药剂l l f - s 、i i 和 0 5 1 7 8 在5 0 0m g l 对t m v 侵染有较好的活体治疗作用，抑制率达6 9 5 7 、 6 4 o o f n6 2 5 0 ，高于其它药剂。初步活性机理研究显尔日标化合物抗病机制 可能与烟草体内保护酶p a l 的活性有密切关系，具体作用机制有待进一步研究。 关键词：手性氰基丙烯酸酯；绿色合成：微波；生物活性 分类号：0 6 2 l 0 。! _ 0 、 q 搴、 芳州大笋2 0 0 6 届丽壬苍戈 s y n t h e s i sa n db i o a c t i v i t i e so fn o v e lc h i r a l 2 一c y a n o a c r y l a t e sd e r i v a t i v e s a b s t r a c t 2 - c y a n o a c r y l a t ei s ak i n do fc o m p o u n dw i t hv e r s a t i l eb i o l o g i c a la c t i v i t i e s a p p l i e d i n a g r o c h e m i s t r yw i d e l y i n o u rp r e v i o u sw o r ka b o u ts y n t h e s i so f c y a n o a c r y l a t e si n c l u d i n gp y r i d y la n dt r i f l u o r o m e t h y lm o i e t y ，t h e s ec o m p o u n d sw e r e f o u n dt op o s s e s sm o d e s ta n t i t m va c t i v i t i e sa n da n t i p r o l i f e r a t i o na c t i v i t i e st op c 3 c e l l sf o rt h ef i r s tt i m e s oas e r i e so fn e wc h i r a lc o m p o u n d st a r g e t e do nt m vw e r e d e s i g n e d a n ds y n t h e s i z e d b yi n t r o d u c i n g r ) 一o r ( s ) 一1 一p h e n y l e t h y l a m i n e i n t o c y a n o a c r y l a t ea n dh o p e d t os c r e e nc o m p o u n d sw i t hh i g ha n t i - v i r u sa c t i v i t i e s s t a r t e df r o me t h y lc y a n o a c e t a t e ，3 9t i t l ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e du n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ，a m o n gw h i c h2 2w e r ec h i r a lo n e s ，a l lc o m p o u n d sw e r e c o n f i r m e db y1 hn m r ，”cn m r ，i ra n de l e m e n t a la n a l y s i s t h ec r y s t a ls t r u c t u r e s o fc o m p o u n d si aa n dl l a - rw e r ec o n f i r m e db yx r a yd i f f r a c t i o n f r o mt h ec r y s t a l s t r u c t u r ew eg o tt h a tc o m p o u n d sia n d1 1w e r eb o t ho f e - i s o m e r x - r a yi n t e n s i t yd a t a o fi i a - rl i s t e da sf o l l o w i n g s ：t h ec r y s t a lb e l o n g st oo r t h o r h o m b i ec r y s t a ls y s t e m ， s p a c eg r o u pi sp e a2 1 ，a 2 0 9 1 5 2 ( 3 ) n m ，b = 1 1 2 2 1 ( 4 ) n m ，c = 2 0 6 9 1 ( 6 ) n m ，矿= 2 1 2 4 9 ( 1 1 ) n m ，z = 4 ，d x = 1 2 6 1g c m ，a = 7 1 0 7 3n m ，0 = 2 0 6 。- 2 5 0 1 0 ，芦= 0 10 0m m “a n df ( o o o ) = 8 4 0 ，t h ef i n a ll e a s t s q u a r e sc y c l eg a v er = o 0 7 0 7 ，w r = 0 i7 8 6 ，r e s p e c t i v e l y a p m 。= 3 3 8e n m t oo p t i m i z et h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h es y n t h e s i so f1a n d1 1w e r ec a r r i e do u t u n d e rs e v e r a lc o n d i t i o n s t h ee f f e c t so f d i f f e r e n ts o l v e n t s ，r e a c t i o nt i m e ，a n dt h eu s e o fm i c r o w a v ei r r a d i a t i o no nt h er e a c t i o no rn o tw e r ei n v e s t i g a t e d t h ec o n d i t i o n s m o r ev i a b l eo b t a i n e d ：u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o no f6 0 0 wa t5 0 f o r3 0 一4 5 m i n u t e s ，c o m p o u n d s1w e r es y n t h e s i z e dw i t hh i g hy i e l d s ( 6 4 0 9 3 5 ) ；a n da t 6 0 0 w ：9 7 “ cr e a c t e df o r2 0 3 0m i no b t a i n e dc o m p o u n d s1 1w i t hy i e l d sb e t w e e n 5 7 6 8 2 3 c o m p a r i n gw i t ht h ed r a w b a c k so ft h ec l a s s i c a lm e t h o d t h ep r e s e n t o n eo f f e r ss e v e r a la d v a n t a g e si n c l u d i n gg r e e n e lf a s t e rr e a c t i o nr a t e s ，f e w e r b y p r o d u c t s ，a n dh i g h e ry i e l d s t h et i t l ec o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e df o rh e r b i c i d a l ，a n t i c a n c e ra n da n t i t m v a c t i v i t i e s a n dt h er e s u l t so fb i o a s s a ys h o w e dt h a t ：c o m p o u n d sd e s i g n e dd i dn o t s h o wh e r b i c i d a la c t i v i t yb u tp o s s e s s e dp r o m i s i n ga c t i v i t i e sa g a i n s tt mv ，c u r a t i v e e f f e c to fc o m p o u n d s0 5 1 7 8 1 l f - sa n di l ka g a i n s tt m vi nv i v oa r eh i g h e rt h a n n - 贵捌走学2 0 0 6 届硬士语文 n i n g n a n m y c i nb y2 0 o rs o ；t h er e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt h eb i o a c t i v i t yo fi i ka n d t h ee n z y m ea c t i v i t i e so fp a l ，p o da n ds o di nn i c o t i a n at a b a c u mw e f ea l s o d i s c u s s e da n dr e s u l t si n d i c a t e dt h a ti i kh a sg o o da n t i v i r a la c t i v i t ya n dw a sr e l a t e dt o t h ee n z y m ea c t i v i t yo fp a l m o r e o v e r , c o m p o u n d si i aa n dl i f - sp o s s e s sm o d e s t i n h i b i t i o ne f f e c tt op c 3a n da 4 31c e l l s k e y w o r d s ：c h i r a lc y a n o a c r y l a t e s ；g r e e ns y n t h e s i s ；m i c r o w a v e i r r i t a t i o n ； b i o a c t i v i t y t ， - - 、 i 劳州文擎2 0 0 6 届顽壬砼文 前言 氰基丙烯酸酯类化合物作为一种p si i 抑制剂，因其作用机制新颖、环境友 好同时其合成路线并不复杂，现已成为国内外农药研究的重要方向之。该类 化合物最早见于1 9 6 9 年的法国专利( s c h e u e r m a n n ，h e l a l 1 9 6 9 ) ，作为一种h i l l 反应抑制剂( h u p p a t z ，j l e la 1 1 9 8 1 ) 9 1 起人们的研究兴趣( 黄润秋，等2 0 0 0 ； 汪清民，等2 0 0 3 ；h u p p a t z ，j l e ta 1 19 9 0 ；王风云，等2 0 0 4 2 0 0 5 ) 。近二十年 来，发现其除草活性外还具有杀菌、抗病毒及抗癌活性( 王风云，等2 0 0 4 ；王 忠文，等19 9 7 ；王忠文 等19 9 9 ；宋宝安，等2 0 0 5 ) ，因此具有广阔的研究开 发前景。 本课题组曾对含吡啶的该类化合物有过深入研究，合成了一系列化合物并 对其进行了活性筛选，并首次发现含有三氟甲基或吡啶基团的氰基丙烯酸酯类 化合物具有一定的抗烟草花叶病毒活性，其中化合物3 甲硫基一3 一( 2 氯一3 一氨基4 一 甲基吡啶) 一2 一氰基丙烯酸乙酯在1 5 5m m o l l 浓度下对t m v 抑制率为2 0 左右。 而化合物3 一甲硫基- 3 一( 2 ，6 - 二氯4 三氟甲基苯胺) 一2 一氰基丙烯酸乙酯在9 5 t g m l 浓度下对p c 3 细胞校正抑制率达7 0 左右表现出良好的抗癌活性，为解决研究 和防治花叶病这一烟草生产中的重大难题、刨制高效抗植物病毒药剂奠定了基 础，有进一步研究的价值( 杨松，等2 0 0 4 ) 。 通过对文献研究发现，关于氰基丙烯酸酯类化合物报道最多的是其在除草 方面的活性，而有杀菌活性氰基丙烯酸酯的设计、合成、生物筛选研究较少。 h u p p a t z 和刘华银等均发现含手性结构的该类化合物因其独特的优势，表现出 良好的活性( h u p p a t z e la 1 1 9 8 1 ；刘华银，等2 0 0 0 ) 。因此本文将手性口一甲基苄 胺引入氰基丙烯酸酯结构中，以手性氰基丙烯酸酯类化合物的合成及其抗烟草 花叶病毒活性筛选为重点进行了深入研究。设计合成了共计3 9 个该类化合物 ( 含手性化合物2 2 个) 并确定了其结构。生物活性测试表明所设计该类化合物大 部分抗烟草花叶病毒活性较高，尤以0 5 1 7 8 、l l f - s 和i l k 活体治疗活性最高， 分别为6 2 5 0 、6 9 5 7 、6 4 o o 。 下面就近年来报道较多的氰基丙烯酸酯类化合物在各农药应用方面的研究 进行分析。 一、文献综述 1 氰基丙烯酸酯类化合物合成及研究进展 氰基丙烯酸酯类化合物最早见于1 9 6 9 年的法国专利，至1 9 8 1 年首次报道 了其h i l l 反应抑制活性后，该类化合物才引起了人们的研究兴趣。研究表明氰基 丙烯酸酯类化合物是一类具有独特性质的p s l l 电子传递抑制剂，是至今为止发 现的p s l l 电子传递抑制剂中活性最高的一类化合物( m a c k a y , s p1 9 9 3 ) ，近二十 年发现其除草活性外还具有杀菌、抗病毒、抗癌活性，吸引了人们更多关注， 现已成为国内外农药研究的重要方向之一。 ( 1 ) 具有杀虫活性的氰基丙烯酸酯的研究 余申义等以3 一氨基甲基吡啶或2 氯一5 氨甲基吡啶为原料与2 一氰基一3 。3 - 二 甲硫基丙烯腈在乙醇中回流反应2 小时，然后直接加入脂肪胺进行“一锅法” 反应，得到未见文献报道的3 个化合物1 和1 1 个化合物2 ( 余申义，等2 0 0 1 ；余 申义，等2 0 0 2 ) ，合成路线见图1 - 1 。 图1 - 1 化合物1 和2 的合成路线 f i g i - is y n t h e s i so f c o m p o u n d s1a n d2 s 口毗 r 1 n h ：审：丫 一。9 n ：n h r ， h 、， 。c 凡。 对豆蚜( 2 5 0m g l ) 进行杀虫活性测试，结果表明：除2 k ( r = c l ，r l = n p r ) 对豆蚜有2 2 5 致死率外，其它化合物2 基本无活性。化合物l a ( r = h ) ，l b ( r = h ，r l = m e s ，e t s ) ，l c ( r = c 1 ) 对豆蚜的致死率分别是1 1 5 ，2 7 6 ，8 7 6 ， 同时发现其对稻摇蚊的致死率为3 0 。 1 9 9 9 年以新烟碱类杀虫剂n i t e n p y r a m 为母体，赵毅刚等首次合成了2 一氰基 一3 一( 2 一氯一5 一吡啶甲氨基) 一3 一甲硫基丙烯腈3 ，并以其为中间体合成了1 9 个含2 氯一5 - 吡啶甲氨基的双氰基乙烯酮缩胺类化合物4 ( 赵毅刚，等1 9 9 9 ) 。其中采用 方法a 合成化合物4 e 时，由于苯胺活性较低反应没有发生，改用方法b i 止活性较 2 一 r-，lj 。审弛 。l 劳州大擎2 0 0 6 届研士静j 亡 高的双氰基中间体与其反应生成5 ，然后再与活性较高的甲氨基吡啶反应得4 e ， 收率达9 0 以上。化合物3 与肼反应得到吡唑类成环化合物4 f ，结构已得1 h n m r 和i r 谱证实。生物活性测试显示化合物3 对蚜虫具有较好的抑制活性，目 标化合物的合成路线如图1 - 2 所示： 图1 - 2 目标化合物3 5 的合成路线 f i g 1 - 2s y n t h e s i so f c o m p o u n d s3 5 方呲k 器：x 旦： g 洲晦气髂p 6 甄 。p 呲笠n q 迭s m e 掣- 2 。x 慧痧。r ：n n n c s m m 迪e n c j v x s c m n 乞型豆! 州c i 蝌删n “c 贮c n 吃 ”n 7 7、 4 a ：r i 2 h 、r 2 2h ；4 b ：r i = h 、r 2 = n c s h i l ；4 c ：r i = h 、r 2 = n - c l2 h 2 5 ； 4 d ：r t 2 r 2 = e t ；4 e ：r t 2 h 、r 2 _ p h ；4 tr t 2 h 、r 2 = n h z ( 2 ) 具有除草活性氰基丙烯酯的研究 19 8 1 年h u p p a t z 等开始氰基丙烯酸酯类化合物h i l l 反应抑制活性的研究， 合成了系列结构如6 所示的3 一吡啶甲胺基支链烷基酯，发现其除草活性比同样 结构含苯环的化合物除草活性更好一些( h u p p a 乜，j l e la 1 1 9 8 1 ) ，由此引发了 一系列关于含毗啶甲胺基氰基丙烯酸酯类化合物除草活性的研究。 n r c ，眦s r 2h ：q c 6 2 0 0 3 年汪清民等将吡啶环引入氰基丙烯酸酯，并与同样结构含苯环的化合 物进行活性比较，合成了7 、8 两个系列2 2 个2 氰基一3 取代吡啶甲胺基丙烯酸 酯类化合物，并对其进行了除草活性测试，部分化合物显示出较好的活性( 7 5 g h a ) ，见表1 - 1 所示： 表1 - 1 目标化合物7 和8 的结构及除草活性( 7 5g h a ) t a b l e1 - 1s t r u c t u r ea n dh e r b i c i d a la c t i v i t yo f c o m p o u n d s7a n d8 ( 7 5g h a 、 编号 浓度( g ，i t a )除草活性( )相关系数( f ) y = a + b x ( e g d ，1 1 s a o ) ( e g ，h d s a o ) 一3 - 一，文献综述 c 1 “p 邺h k h 3 c s c n a - q 邺h n 。z c ：帅c z h s a h 3 c s c n 结果显示，毗啶环上合适基团在合适位置的取代相对于取代苯环可以提高 丙烯酸酯类化合物的除草活性，并且对中国主要的经济作物棉花安全无药害。 于2 0 0 4 年汪清民等又报道合成了系列含2 - 甲硫基吡啶基团的丙烯酸酯类化合 物9 ( 汪清民2 0 0 4 ) ，除草活性测试表明化合物9 b 对油菜( b r a s s i c an a p u s ) 显示 较好的活性( 1 5k g h a ) ( 其活性结果见表1 - 2 所示) 。合成路线见图1 - 3 所示： 表1 2 目标化合物9 a 、9 b f l c p n p e f f j 除草活性( 1 5k g h a ) t a b l e i - 2 h e r b i c i d a la c t i v i t yo f c o m p o u n d s9 a ，9 ba n d c p n p e ( 1 5 k g h a ) 图1 _ 3 目标化合物9 的台成路线 f i g 1 - 3s y n t h e s i so f c o m p o u n d s9 c - 彳 o h 3 堂c 誓 c o o “塑烛c i 誓 c o n h 2 尸伊伊 坐坠c 警n h 洲一：工必令测萨一一n一 邺s _ 髫p c o n h ：型ka r “ v c h n _ n - - j 眦邺。z c 2 h 4 0 c 州s 黼努卜 c 攀2 一h a c s n 佥c h 2 n h ，2 h 3 c s c n 一 ， h 3 c 8 磁0 c 2 眦一邸9 2 邺c h n , 只c 0 2 c 2 h 4 0 c 2 h 。5 h 一一、n h 3 c s c n ” 4 一 劳州大学2 0 0 6 届顽壬铪文 眦唧削燃 ! 竺! 金竺少s 删k 嗍n s c n 9 b h 3 c 随后汪清民等又合成了系列2 - 氰基一3 一( 5 2 一氯噻唑) 甲胺基) 丙烯酸酯类化合 物( 汪清民，等2 0 0 4 ) ，将5 一( 2 氯噻唑) 甲胺基引入，并对其进行了p s i i 电子传 导抑制活性的测试，发现) l - t 所有的化合物1 2 均表现出良好的除草活性，尤以 ( z ) 一2 一氰基一3 异丙基一3 一( 5 ( 2 氯噻唑) 甲鹰基) 丙烯酸乙氧乙酯除草活性( 7 5g h a ) 最为突出。得出结论在丙烯酸酯3 - 位上合适基团的取代对提高其除草活性非常 重要，而2 - 氯一5 一噻唑则是这样一个比较好的基团，较之氯代吡啶基和氯代苯基。 其除草活性大大提高。合成路线如图1 4 所示： 图l _ 4 目标化合物1 0 1 2 的合成路线 f i g ! - 4s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 0 。1 2 僦一叫矾+ 一- 脊业“f 2 叱o r l 眦邺o o c 批眠篇器芝h 4 ，0 陬 伽m + 削邺呤c t 器c p 叫粼：o c 2 7 发现该类结构的化合物均具较好活性，于是2 0 0 5 年汪清民等发明公开了一 类化合物1 4 ，并对其进行了除草活性测试( 汪清民，等2 0 0 5 ) 。合成路线如图 l 一5 所示： 图1 5 目标化合物1 3 、1 4 的合成路磊 f i g 1 - 5s y n t h e s i so f c o m p o u n d s1 3 “1 4 o 。 眦h 2 c o o 【c h 2 ) ：。c 2 h 5 + r 1 c o c l 脊r 1 - 防c - c q c n 2 。c 。2 h 5 曼! 丝“筘彳。2 邺c 2 叱 r 1n 眦邺叫毗“盹z 。篙笋“2 ” w c c 一。0 8 一。r 斗c s ：+ m e s 。石k 。o 。h 。h ，3 e c 。s = ( c c ：。8 3 ，。 5 一，文献综述 。令毗詈8 母吼酽。 刚z 叫膏民 c n 1 4a ：r 12c i n n o 1 4 b ：r i ：c j n n - - j 汛= c | 弋厂 r 2 = s c h 3 r 2 2c 2 h 5 r 3 = - - o h 2 c - r 32o c 2 h 4 0 c 2 h 5 r 2 2i - c 3 h 7 ； r 3 = o c 2 h 4 0 c 2 h 5 活性测定发现化合物1 4 对阔叶杂草及禾本科杂草有很高的除草活性，而且 对作物表现出优良的选择性。在5 1 0 0 克亩剂量下，可作为玉米田中油菜、 反枝苋等阔叶杂草及稗草等禾本科杂草的除草剂。剂量为5 克亩时，化合物仍 有很好的活性，1 4a c 对油菜的抑制率达到9 0 以上。 孙会凯等于2 0 0 2 年应用生物等排原理和活性基团拼接方法对含毗啶弧甲 基的s ，n 一烯酮缩醛结构进行优化和修饰，将吡啶环上的氢原子用烷氧基、毗啶 或其它杂环取代，或将烷硫基换成烷基等，设计合成了一系列含杂环甲胺基的 氰基丙烯酸酯类化合物1 5 一1 7 ，对中间体1 6 a 和1 6 b 合成路线进行改进，发现 原酸三酯法具有路线短、操作简单、原料成本低的优点，在中间体1 6 b 合成中， 改用直接加热，不使用催化剂k i ，不仅改变产品的外观，缩短了反应时间，收 率亦有所提高( 孙会凯，等2 0 0 2 ) ，合成路线见图1 - 6 所示： 图1 6 目标化合物1 5 一1 7 的台成路线 f i g i - 6s y n t h e s i so f c o m p o u n d si s 1 7 c 啦m r o n a f r o h r e f l u x 一。： i ：泸c ”z w 一： 洲3 环“鼍警“霹刊洲3 硪洲2 r ，c h 2 c n + r 2 ( o r ) 3 堂堕8 孓? “ “ r 1 ：羧酸酯基，r 2 ：h ，c h 3 ，p p r1 n 6 c a “ ( r ：麓，e n 。、c h ：。n + 。：一豇。坚坚! ；! 坠! 。r 2 皇一l ：。! 1 2 生8 ? c h 。 c h 3 c n h n d 、r 2 r 。：羧酸酯基 r 2 ：c 2 h 5 ，j - p r1 6 b r i c h 2 c n + c 。：上唑8 岔“j 唑驭8 j = ? n d、s k e i o h n db m e - s a s 一型r e f l 生u x t ， 一 、d 2 贵斌走学2 0 0 6 届硕士谁丈 采用盆栽法对所合成的化合物进行除草活性测定，结果表明用毗啶替换苯 环后的氰基丙烯酸酯化合物具有更好的除草活性，将毗啶甲胺基中2 位的氯原 子用烷氧基替换后其高除草活性仍旧保持，但随着烷氧基的增大其活性略有下 降趋势，当结构式1 7 中r 2 为2 一氯5 - 吡啶甲基胺时，其构效关系表现为：在保 持高活性的同时，随着r 2 的增大，其除草活性综合指数呈下降趋势( m e e t i p r ) ，当r 2 = i - p r 时，该化合物对油菜类十字花科杂草表现出最优异的除草活性 ( e d s 0 20 0 5g m u ) 。 2 0 0 4 年邹小毛等合成类似结构化合物：以氰基乙酸酯或丙二腈与原丙酸三 甲酯或原乙酸三甲酯或原异丁酸三甲酯在乙酸酐中反应得到2 氰基3 一甲氧基 3 一烷基丙烯酸酯或丙烯腈；或以氰基乙酸酯、丙二腈与二硫化碳、氢氧化钠或 氢氧化钾在二氧六环或无水乙腈中反应得到2 氰基一3 ，3 - 二烃硫基丙烯酸酯或丙 烯腈，然后与2 一氟一5 一氨甲基吡啶在无水乙醇中反应得到产物1 8 ( 邹小毛，等 2 0 0 4 ) 。 活性测试发现含氟代毗啶甲氨基的氰基丙烯酸酯类化合物1 8 具有很高的 h i l l 反应活性，而且对作物表现出优良的选择性。可作为玉米田中的油菜、反 枝苋阔叶杂革及稗草、马唐等禾本科杂草的除草剂。其除草活性结果如表1 - 3 ， 部分化合物表现出很好的活性： “诗眠= = 芝篓 1 8 1 b c ：r 1 2 c 2 h 4 0 c 2 h 5 ： r 2 = i c z h 7 表1 _ 3 部分化舍物1 8 的除草活性抑制率( ) ( 剂量1 25 克亩) t a b l e1 - 3h e r b i c i d a la c t i v i t yn f c o m p n u n d s1 8 ( ) ( 1 25 r a u ) 1 9 9 9 年赵毅刚等报道了化合物1 9 ：2 一氰基一3 一取代胺基( 或甲硫基) 一3 一( 2 - 氯 5 - 吡啶基) 一丙烯酸酯类化合物的合成与生物活性( 赵毅刚，等1 9 9 9 ) 。经初步生 物活性试验，施药量为1 5 0 0g h a 茎叶处理时，1 9 对油菜抑制率为9 6 6 。合 成路线见图1 7 所示 图l 一7 目标化合物1 9 的合成路线 f i g 1 - 7s y n t h e s i sn f c n m p n u n d s1 9 7 一 一、文献综述 n c c h 2 c 0 2 e t 器 c i 卜c h 2 n h 2 n a s y s n 8m e s , s m e 1 l 盟 f | e t 0 2 c c n e t 0 2 c j z - c n n - - - 、 n - - x d 飞立h c h 2 n y s m 。d 划i 2 h r l r z j l e t 0 2 c c n e t 0 2 c - - 二- c n r 。2h ，r 2 a ：h ；b ：m e ；c ：e t ；d ：c h 2 c h = c h 2 ；e ：c 6 h l l 同年刘听等报道了具有相同结构的化合物2 0 ( 刘听，等1 9 9 9 ) ：含吡啶亚甲 基的s ，n 一烯酮缩醛的合成及生物活性，合成路线及2 0 c 单晶结构见图l 一1 9 所 示。为确定化合物2 0 的几何构型作者培养了化合物2 0 c 的单晶：测定表明产品 的构型为酯基与吡啶甲氨基处于同侧的e 构型。即氰基异侧烷硫基优先参与了 反应，说明该位置烷硫基的反应性更高，同时晶体结构中，酯羰基与氨基氢形 成氢键并与烯键构成六元环趋于平面结构从而使得构型更利于分子稳定存在。 图l 一8 化合物2 0 的合成路线及2 0 c 睢晶结构 f i g 1 - 8s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 0a n dt h es i n g l ec r y s t a ls t r u c t u r eo f 2 0 c ”r w l s 8 r o 仓吼警：。冉。 一 r i = c 0 2 e t ，r 2 2 c h 3 ( 2 0 a ) ，c 2 h 5 ( 2 0 b ) ；2 0 c ：r l = c 0 2 c 2 h 4 0 e t ，r 2 = c h 3 采用盆栽法测定部分化合物的活体除草活性，以油菜( r a m ) 和稗草 ( b a r n y a r d g r a s s ) 为试材，苗前土壤处理和苗后1 1 5 龄茎叶处理，药剂兑水7 5 0 l h a ，喷雾处理，1 0 天后测定，结果表明2 0 a 、2 0 b 除草活性最高。 】9 9 9 年刘华银等以氰基乙酸酯或氰基乙酰胺为原料，在强碱氢化钠存在条 件下与二硫化碳作用，使用硫酸二甲酯烷基化，所得产物与苄胺作用得到2 l ： 2 一氰基- 3 一甲硫基一3 一氨基丙烯酸酯( 丙烯酰胺) ( 刘华银，等1 9 9 9 ) ；合成路线见 图1 - 9 所示： r 贵州走学2 0 0 6 届硬士硷文 图i - 9 目标化合物2 1 的合成路线 f i g 1 - 9s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 1 c s ，n a i l 明2 高面 ：m 8 s 一户o x r 厂弋 m e sc n p h c h 2 n h 2 c 2 h s o h p h c h 2 n h c o x r m e c n 2 1 取温室中栽培豌豆( p i s u mm i n o “ ) ，在苗龄2 0 天时，将叶绿体悬浮于提取 液中，制成叶绿体悬浮液，测定化合物的h i l l 反应抑制活性，通过化合物的处理 浓度与活性问的关系曲线计算化合物抑$ 1 j h i l l 反应5 0 时的摩尔浓度( 以p 1 5 0 表 示) ，由其生物活性测定结果相关数据( 见表1 - 4 所示) ，可以看出，2 1 c 具有很 高的抑制活性。 发现氰基丙烯酸酯类化合物中引入苄基可以提高其活性，2 0 0 0 年其又根据 已知的紫色菌光合作用l 蛋白的立体结构，在比较同源蛋白结构的基础上，用 同源模建方法建立了豌豆妇括“ms a t i r u m ) 光合反应中心3 2 0 0 0 蛋白( d 1 ) 的三维 结构模型，并开展了基于受体d l 蛋白结构的新型光合作用抑制剂分子设计， 合成了化合物2 2 ：2 - 氰基一3 一甲硫基3 烷氨( 苄氨基) 丙烯酸乙酯( 刘华银，等 2 0 0 0 ) ，合成路线见图1 1 0 所示： 图1 - 1 0 目标化台物2 2 的合成路线 f i g ! - 1 0 s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 2 n c c h 2 c o o c 2 h 5 k o h c s 2c 2 h 5 。c 叫3 璺2 旦坦生c 2 h 5 0 。气一洲洲2 鼬 一：；= + m e 2 s 0 4 n c s c h 3 r n h 2 n c s c h 3 2 2 rac h 3 ；b i p r ；c , 1 3 一b u ；dc h “c h 0 6 c h 2 ：e c c g - t ；l c r , h 5 c h 2 ；g - o - c h 3 c 6 h 4 c h 2 ：hp c h 3 c 6 h 4 c h 2 ； i o - c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 ；jp - c h 3 0 c r , h 4 c h 2 c h 2 ；k p - c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 c h 2 ；l 0 - c i c 6 h 4 c h 2 ； mp - c i c 6 h 4 c h 2 ；no - c f 3 c s h 4 c h 2 pp f c 6 h 4 c h 2 ；qp - n 0 2 c 6 h 4 c h 2 ；rr _ ( + ) - a - c 6 h 5 c h ( c h 3 ) ； s + 件a - c 6 h s c h t c h 0 表1 - 5 化舍物2 2 的希尔抑制活性 t a b l e1 - 5h i l li n h i b i t i o na c t i v i t yo f c o m p o u n d s2 2 9 - 一文献综述 2 2 b i - p r 4 8 l 2 2 1 o c i c 6 h 4 c h 2 59 6 2 2 cn b u5 8 92 2 m p c i c 6 h 4 c h 2 7 7 8 2 2 d c h 3 ( c h 2 ) 6 c h z 6 2 72 2 n o - c f 3 c 6 h 4 c h 2 5 8 9 2 2 e c 6 h , i 65 52 2 0 p - c f 3 c 6 h 4 c h 2 7 5 4 2 2 fc 2 h 5 c h 26 6 6 2 2 pp - f c 6 h 4 c h 2 7 6 0 2 2 9o - c h 3 c 6 h 4 c h 2 7 0 2 2 2 qp - n 0 2 c 6 h 4 c h 2 7 7 5 2 2 h p - c h 3 c 6 h 4 c h 2 7 7 72 2 r r - ( + ) 一2 一c 羽5 c h ( c h 3 ) 5 5 7 2 2 i o - c h 3 c 6 地c h 2 5 6 62 2 s s - ( + ) 一2 - c 6 h ，c h ( c h 3 ) 7 0 9 2 2 jp - c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 7 4 4a t r i a z i l i e6 4 4 生物活性测定结果见表1 - 5 ：数据表明绝大部分化合物表现出较好的h i l l 反 应抑制活性，这类化合物结构与活性存在一定规律，对于烷氨基化合物，随着 烷基碳原子数目的增加，化合物的h i l l 反应抑制活性增加( 从p 1 5 0 为4 8 8 到6 2 7 ) ， 苄氨基类化合物抑制活性一般较高，而且苄基对位取代的化合物的抑制活性较 邻位的高。当苄基啦引入手性后，分子的立体结构对活性有较大影响，从化 合物2 2 r 与2 2 s 的活性可见，其消旋体较r 体活性高出数十倍。 考虑到对于受体口袋的特性及与其作用的化合物研究中有关苄胺基团的甚 少，而二茂铁是一个体积比苯环更大、疏水性更好的基团，故孙会凯等用其替 代氰基丙烯酸酯中的苯环来研究该类除草剂受体口袋的特性( 孙会凯，等 2 0 0 2 ) 。引发了系列含二茂铁类氰基丙烯酸酯化合物的研究。以二茂铁苄胺为原 料，与氰基丙烯酸酯在微波催化作用下合成了结构新颖的含二茂铁的氰基丙烯 酸酯类化合物2 3 、2 4 ，合成路线见图l 一1 l 所示： 图1 1 1 目标化合物2 3 、2 4 的合成路线 f i g i - i is y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 3a n d2 4 r 1 g h 2 c n + 。：趔譬( s k n cs k ( c h 3 ) 2 s 0 4 e t o h r 1 , s c h 3 n d c h ，刚2 羧酸酯基或讯基 r 1 c h 2 c n + r 2 ( o r ) 3 盥孓，即段酸酯墼r 2 - 邺h 3 ：l p ， n c r 2 f c ? h 3 鲁惭e ：。 巷+ 一咫呲詈w 其m e 2 3 ，1 0 9 孚垫。 泠净 舞 g 劳州大学2 0 0 6 届顽壬蔷文 口洲o f e + n 8 0 一r e f l u x 。y 8 z 、r 2n 、r ， 采用盆栽法对所合成的化合物进行了除草活性测定，其结果如表1 - 6 所示， 分别采用播后苗前土壤处理和苗后1 1 5 期茎叶处理，1 0 天后计算抑制率，由 表1 7 可知，部分化合物对油菜等十字花科杂革表现出较好除草活性。 表i - 6 目标化合物2 3 和2 4 的除草活性( 1 5k o j h a ) t a b l e ! - 6h e r b i c i d a la c t i v i t yo f c o m p o u n d2 3a n d2 4 ( 1 5k o d h a ) 继而王有名等报道了含二茂铁组份的氰基丙烯酸酯2 5 的合成与生物活 性，合成路线见图l 一1 2 所示：采用盆栽法对所合成化合物进行除草活性测定， 药剂用量为i 5k g h a ，对油菜( b r a s s i c an a p u s ) 抑制率为8 5 6 - 1 0 0 ( 王有名， 等2 0 0 2 ) 。 图1 1 2 目标化合物2 5 的合成路线 f i g 1 - 1 2s y n t h e s i so f c o m p o u n d s2 5 f c c h 2 n h 2 + 酗r n z “ c 0 2 n 刚叫州r c 0 2 n 刚：； + 户= ( 一其，； j r 1 ：c 2 h 4 0 c 2 h 5 ，c 2 h 5 ，r 2 ：c h 3 c h ( c h 3 ) 2 ，r