T细胞 中山大学 免疫学.ppt

T淋巴细胞 T lymphocyte uT淋巴细胞的分化发育 uT淋巴细胞的表面分子 uT淋巴细胞的亚群 uT淋巴细胞的功能 T 淋巴细胞的发育阶段 骨髓胸腺 外周 T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 功能性TCR表达 自身MHC限制 自身免疫耐受 三个阶段 u双阴性阶段(double negative, DN)： CD4-CD8- u双阳性阶段(double positive, DP)： CD4+CD8+ u单阳性阶段(single positive, SP)： CD4+CD8-/CD4-CD8+ T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 u双阴性细胞时期： 在分化早期，T细胞经历祖T细胞（pro-T cell ）和前T细胞（pre-T cell），此时，胸腺细胞 既不表达CD4，也不表达CD8，称为双阴性 T细胞（DP细胞）。几乎没有TCR基因重排 ，细胞可向其他细胞谱系分化。随后开始 进行TCR 基因重排，细胞浆中出现 CD3，但未表达在细胞膜表面。此时已被 定向朝T细胞分化，即为preT。双阴性T细 胞不能识别抗原，也不具有任何功能 T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 u双阳性细胞时期： preT开始表达CD4和CD8，形成双阳性T 细胞。随即TCR和链低密度表达于 细胞表面，细胞浆内有CD3合成，但细 胞表面仍不表达CD3，双阳性T细胞仍 不具有任何功能。 T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 u单阳性T细胞时期： 细胞表面出现高密度TCR和CD3，并 组成TCR/CD3复合体。双阳性T细胞经历 阳性选择和阴性选择过程，分化为成熟 的CD4+或CD8+T细胞，能识别抗原介导免 疫应答并参与调节免疫。T细胞一旦成熟 ，就随血液离开胸腺进入外周免疫器官 或外周血。 T T细胞在胸腺中的发育细胞在胸腺中的发育 阳性选择（positive selection） 与胸腺上皮细胞的MHC/反应 过程: 双阳性细胞在胸腺皮质髓质交界处与胸腺 基质细胞表面MHC I类或类分子发生相互 作用，与之结合的T细胞克隆被选择；不能 与自身MHC分子发生有效结合的DP细胞克隆 死亡。 结果: 1. 排除所有非己MHC限制性T细胞克隆 2. 保存自身MHC限制性 T细胞发育中MHC 分子的作用 与胸腺树突状细胞的自身抗原肽反应 过程: 能与自身抗原肽与MHC分子复合物高 亲和性结合的SP细胞，则停止发育， 不能结合的SP细胞则离开胸腺继续发 育为识别非己抗原的T细胞. 结果: 1.排除自身反应性T细胞克隆, 产生自 身耐受。 2.识别非己抗原与自身MHC分子结合的T 细胞克隆存活 阴性选择（negative selection ） T淋巴细胞表面分子及作用 uTCR-CD3复合物 uCD4和CD8分子 u协同刺激分子 丝裂原结合分子 其他 uTCR为异源二聚体的跨膜分子，其肽链有 四种，TCR分为TCR和TCR两种类 型。 uCD3分子为跨膜分子，其肽链分五种 ，胞内区均含有免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)YxxL/V，能转导TCR识别抗原所 产生的活化信号。 TCR-CD3复合物识别抗原 表位接合区 链 链 可变区 恒定区 跨膜区 T 细胞（抗原）受体 u CD4分子和CD8分子分别与MHC和 类分子近膜末端非多态区结合。 u辅助TCR识别抗原，参与TCR-CD3活 化信号转导。 CD4和CD8分子T细胞辅助受体 CD4和CD8分子结构示意图 CD4与MHC分子结合 CD4和CD8分子是T细胞的辅助受体 uCD28 uCTLA-4 ICOS PD-1 CD2 CD40L LFA-1和ICAM-1 协同刺激分子 uCD28：传递T细胞活化的第二信号 同源二聚体，配体为B7（B7-1/B7-2， 又称 CD80/CD86； T细胞活化的重要协同刺激分子受体， 促进T细胞的增殖和分化 协同刺激分子 uCTLA-4(CD152) 配体为B7； 表达于活化的T细胞表面； 产生抑制信号，终止T细胞活化 协同刺激分子 7-3 uICOS：配体为B7-H2；与CD28同源；在 CD28之后起作用，促T细胞增殖 uPD-1：配体为PD-L1和PD-L2；表达于活化 T细胞表面；抑制T细胞 协同刺激分子 uCD40L(CD154)：双向效应 表达于活化T细胞，与APC表面CD40结合； 参与B细胞的应答，促进APC和T细胞活化 uCD2(LFA-2)：结合LFA-3(CD58)；粘附分子 uLFA-1和ICAM-1：黏附作用 协同刺激分子 u丝裂原结合分子 与丝裂原结合可非特异性诱导静息T细 胞活化、增生和分化； 常见的T细胞丝裂原PHA、ConA等。 u其它表面分子 细胞因子受体；FasL；MHC抗原等 T淋巴细胞表面分子及作用 T细胞与APC间主要辅助分子 T淋巴细胞亚群 u根据所处的活化阶段分： 初始T细胞(nave T cell) 效应T细胞(effector T cell) 记忆性T细胞(memory T cell, Tm) u根据TCR类型分: TCRT细胞 TCRT细胞 T淋巴细胞亚群 u根据CD分子不同分： CD4+T细胞 CD8+T细胞 u根据功能分： 辅助性T细胞(help T cell, Th)、 细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell, Tc or CTL)、 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg) u初始T细胞： 从未接受Ag刺激的成熟T细胞； 处细胞周期的G0期 表达CD45RA和高水平的L-选择素(CD62L)； 主要功能是识别Ag，参与淋巴细胞再循环； 可分化为效应T细胞和记忆T细胞。 初始、效应和记忆性T细胞亚群 u效应T细胞： 表达高亲和力IL-2受体和CD45RO等； 发挥免疫应答作用 存活期短 不参与淋巴细胞再循环，向外周迁移。 初始、效应和记忆性T细胞亚群 u记忆性T细胞： 处细胞周期的G0期，存活期长; 表型与效应T细胞相似，表达CD45RO； 参与再次免疫应答； 根据CCR7的表达分两个亚群: CCR7+;效应性记忆T细胞TEM CCR7-;中央型记忆T细胞TCM 初始、效应和记忆性T细胞亚群 uT细胞： 约占T细胞的9599%；识别与MHC分子结合的 多肽；是参与特异性细胞免疫的主要细胞。 uT细胞： 约占T细胞的15%，主要分布于皮肤和粘膜； 多数为CD4-CD8-双阴性T细胞； TCR缺乏多样性，主要识别非肽类分子，无MHC 限制性； 主要功能：抗感染，抗肿瘤 T细胞和T细胞亚群 u CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-细胞;识别由 1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并 受自身MHC类分子限制；活化后主要分 化为Th细胞。 u CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+;识别由8 10个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自 身MHC类分子限制；活化后分化为CTL 细胞。 CD4+T细胞和CD8+T细胞亚群 Th、CTL和Treg细胞亚群 u辅助性T细胞Th： Th1：分泌IFN-，TNF、IL-2等，参与特 异性细胞免疫应答； Th2：分泌IL-4,5,10,13等，参与特异性 体液免疫 Th17：分泌IL-17等，参与固有免疫和某 些炎症 Th、CTL和Treg细胞亚群 uCTL：通常指CD8+TCRT细胞 Tc1：分泌细胞因子与Th1类似 Tc2：分泌细胞因子与Th2类似 Th、CTL和Treg细胞亚群 uTreg: CD4+CD25+foxp3+； 免疫负调节和免疫耐受； 自然调节性T细胞nTreg：胸腺內发育 形成；与靶细胞直接接触 适应性调节T细胞iTreg：在外周经诱 导形成；主要有Tr1（分泌IL-10和 TGF-）和Th3（TGF-） 其他调节性T细胞 uCD4+Th细胞的功能 uCD8+杀伤性T细胞的功能 u调节性T细胞的功能 T淋巴细胞的功能 uCD4+Th细胞亚群： Th0Th1,Th2，Th3,Th17， uCD4+Th细胞分化的调节： 受Ag性质，局部微环境和细胞因子 及APC表达的协同刺激分子等多种因 素调控。 Th1与Th2之间的相互调节和相互平衡 CD4+Th细胞的功能 uCD4Th细胞亚群的效应功能： Th1：产生IL-2,12,IFN-等，增强 吞噬细胞介导的抗感染，引起以单 个核细胞浸润为主的炎症反应。 Th2：产生IL-4,5,6,10等增强B细胞 介导的体液免疫应答，参与超敏反 应和抗寄生虫免疫。 CD4+Th细胞的功能 Th2细胞在体液免疫应答中的作用 u Th17：分泌IL-17,刺激上皮细 胞、内皮细胞等分泌