拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的临床应用与管理.pptx

抗HER2靶向药物陆续研发上市 1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792; 2. Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274; 3. Geyer C et al. N Engl J Med 2006; 355:2733-43; 4. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19; 5. Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367:1783-1791. Erratum in: N Engl J Med. 2013 ;368:2442; 6.Gradishar. Ann Oncol. 2013;24:2492-2500; 7. Perez EA118:3014-3025 2012-2013 1998 2006-20072014- 第一个酪氨酸激酶抑制剂剂 (拉帕替尼)3 第一个HER2靶向治疗单疗单 克隆抗体 (曲妥珠单单抗)1,2 第一个抗体-药药物耦联联物 (T-DM1)5 有更多的药药物正在研究 中(II/III期)6,7 第一个HER2二聚体抑制剂剂 (帕妥珠单单抗)4 拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的 临床应用与管理 亿腾医药（中国）有限公司 医学部 刘伟星 主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 HER 家族 HER家族包括4个受体 HER1 (erbB1, EGFR) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4) HER2不同于其他家族成员，没有配体 HER2可通过来自HER2过表达的HER2同源二聚 体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成 配体依赖性异源二聚体而被激活 Safran H, et al. 2013 ASCO GI. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-25. Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67. Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:52765287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:5465;Huang X, et al. Cancer Res 2010; 70:12041214; Junttila TT et al. Cancer Cell 15, 429440 HER受体之间可形成同源或异源二聚体 同源二聚体 异源二聚体 HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4 信号强度 + + + + + + + + + + + + HER2:HER3 含HER2的二聚体可诱发诱发 强促有丝丝分裂信号 拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制 1.Adjei, AA, et al. J Clin Oncol 2005;23:53865403; 2. El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134 143. 122112 H LLLLLL 曲妥珠单单抗(H) 大分子蛋白质质(150000Da) 结结合于胞外近膜区域IV HER2单单靶点 拉帕替尼(L) 小分子(1000Da) 络络氨酸激酶抑制剂剂 结结合于细细胞内端 HER2/EGFR双靶点 可穿透细细胞膜 通过过血脑脑屏障的潜能更大 阻断下游信号传导通路 抑制细胞增殖与生存 HER TK 主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理 EGF104535：HER2过过表达的MBC患者应应用拉帕替尼 联联合紫杉醇对对比紫杉醇和安慰剂剂的随机试验试验 Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) 研究背景 既往研究证实，曲妥珠单抗和拉帕替尼采用单药方案、与化疗和激素的联 合方案，以及相互联合方案时均具有临床活性。 紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰，但在一 项单组临床II期研究中，患者取得了77%的总缓解率，中位缓解时间为39.7 周，且毒性可控。 本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇方案 是否可改善患者OS。 病例入选选 2006年1月-2009年12月，共计444例（中国大陆296、中国香港12、泰国 59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1） Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) EGF104535：研究设计 随机、双盲、III期临临床研究 N=444 HER2+ MBC(IV) 既往未接受MBC治疗疗 新辅辅助/辅辅助：使用曲妥珠 单单抗和/或紫杉类类12个月 ECOG PS 0/1 可测测量病灶 RECIST v1.0 LVEF正常 足够够的器官功能 无CNS转转移史/临临床实证实证 拉帕替尼 1500mg PO qd + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d (n=222) 安慰剂剂 + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d (n=222) R 主要终终点：总总生存期(OS) 次要研究终终点：无进进展生存期(PFS)、总缓总缓 解率(ORR)、临临床获获益 率(CBR)、安全性 149例(67%)患者PD后接受L+P治疗疗 拉帕替尼+紫杉醇 (n=222) 安慰剂+紫杉醇 (n=222) 中位年龄龄，范围围50.0(25-74)50.5(26-73) 绝经绝经 后状态态，%138(62%)132(61%) 中位初诊时间诊时间 ，月25.723.6 既往抗癌治疗疗 任何171(77%)182(82%) 化疗疗160(72%)173(78%) 辅辅助化疗疗146(66%)161(73%) 激素治疗疗53(24%)44(20%) 生理疗疗法04(2%) 放疗疗94(42%)85(38%) 手术术190(86%)196(88%) vGuan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) EGF104535：基线特征 *4例患者既往接受过过曲妥珠单单抗辅辅助治疗疗。 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01020304050 Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇较对照组， 死亡风险显著降低26%，延长OS达7.3个月 时间时间 (月) 累计计生存率 (%) 安慰剂+紫杉醇 (n=222) 中位OS，20.5个月 拉帕替尼+紫杉醇 (n=222) 中位OS，27.8个月 HR=0.74 95%CI=0.58-0.94 P=0.0124 20.5个月27.8个月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01020304050 拉帕替尼联联合紫杉醇较对较对 照组组显显著提高ORR19% （69% vs 50%; OR, 2.30; 95% CI, 1.54 to 3.47; P=50% ） 次要终终点： TTP，OS，安全性 Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471. LANDSCAPE：主要终点CNS-OR CNS体积变积变 化n=44% 减小80%920 减小50%-80%2045 减小20%-50%614 减小0-20%25 进进展716 出现中枢神经系统客观缓解的患者比例 CNS-OR：29/44=65.9 (95% CI=50-79.5) NNS（神经体征和症状）改善：14/24=58.3%(95%CI=36.6-77.9) *2例患者CNS外进展 Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471. LANDSCAPE：研究结论 拉帕替尼联合卡培他滨在新诊断HER2+转移性乳腺癌的脑 转移疗效显著： CNS缓解率=65.9%(95% CI:50-79.5) CNS外病灶缓解率=44.1%(95% CI:27-62) 中位TTP时间为5.5个月 (95% CI:4.3-6.0) 中位OS=17.0个月 (95% CI:13.7-24.9) ASCO2014HER2+ABC脑转移管理建议指南 推荐应用拉帕替尼+卡培他滨的治疗方案 主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理 经曲妥珠单抗治疗失败后的抗HER2 治疗该如何选择？ 主要终点：TTP 次要终点：PFS、OS、总缓解率、临床获益(CR,PR或SD6个月)、生活质量和安全性 EGF100151：拉帕替尼+卡培他滨用于 HER2+MBC二线治疗 Slamon et al. 2001；Marty et al. 2005 拉帕替尼 1250 mg 每天1次 卡培他滨2000 mg/m2 /天，第1-14天，21天为1周期 卡培他滨2500 mg/m2 /天， 第1-14天，21天为1周期 n=198 n=201 治疗疗直至疾病进进展 或因毒性不能耐受而停止 停药1周停药1周 停药1周停药1周 R 晚期或转移性 HER2+乳腺癌 既往治疗无效 6周 曲妥珠单抗单 药或联合化疗治疗 RECIST 可测量疾 病，包括15-19mm 病灶 ECOG PS 0-1 LVEF正常 预期生存12周 足够的肝肾及造血 系统功能 N=399 持续服用 EGF100151： 拉帕替尼+卡培他滨显滨显 著延长长TTP和OS 1Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-43.; 2Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;112(3):533-43. 拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨组， 显著延长TTP，PD风险降低51%* 100 80 60 40 20 0 0204060 拉帕替尼+卡培他滨 (n=163) 卡培他滨单药组 (n=161) HR=0.49 95%CI=0.34-0.71 P6个月的比例、已存在BM的进展率、新的BM发生率 *HER2阳性：IHC3+或FISH+ 组织学确认的转移性和浸润性乳腺癌 HER2阳性* 曲妥珠单抗辅助治疗期间肿瘤复发/转移 曲妥珠单抗治疗期间转移性乳腺癌进展 既往接受紫杉类治疗 至少1个可测量病灶(RECST 1.1) ECOG PS 0-2 超声心动图评价的LVEF正常值下限 肝、肾、骨髓功能正常 HX：曲妥珠单抗+ 卡培他滨 (n=60) LX：拉帕替尼+ 卡培他滨 (n=60) 疗效评价 q6w (2个周期) LX组组患者来自EGF103659研究 国内前瞻性研究： 拉帕替尼联合卡培他滨组显著延长PFS到6个月 Bian L, et al. Tumor Biol 2013 Jun 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01020304050 HX (n=60) 中位PFS：4.5个月 LX (n=60) 中位PFS：6.0个月 HR=0.61 95%CI=0.42-0.88 P=0.006 时间 (月) PFS 33 % 国内前瞻性研究： 拉帕替尼联合卡培他滨PFS6个月的患者比例更高 Bian L, et al. Tumor Biol 2013 Jun 1. PFS6个月的患者比例 (%) HR=0.55 95%CI=0.35-0.85 P=0.005 83 % 拉帕替尼+卡培他滨滨是HER2+BC靶向二线线治疗优选疗优选 方案 小结：拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的 临床应用 EGF100151研究和EGF109491研究证实曲妥珠单抗治疗失败后拉帕 替尼联合卡培他滨显著优于单药卡培他滨 EGF4900研究证实对于不能耐受细胞毒药物且曲妥珠单抗治疗失 败的晚期HER2+患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗优于单药拉帕替尼 已有国内研究显示曲妥珠单抗治疗失败后拉帕替尼+卡培他滨优 于曲妥珠单抗+卡培他滨 主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理 拉帕替尼+卡培他滨的不良事件与单药有关 v1.希罗达产品说明书; 2.拉帕替尼产品说明书 2013 卡培他滨滨拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨 非常常见 1/10 厌食 腹泻，呕吐，恶心，口腔炎 和腹痛 手足综合征和皮炎 疲劳和昏睡 厌食 腹泻，可能导致继发的脱 水，恶心和呕吐 皮疹 (包括痤疮样皮炎) 乏力 失眠 消化不良，口腔炎，腹泻 和腹痛 皮肤干燥 手足综合征 肢端和背部疼痛 黏膜炎 呼吸困难 常见 1/10 1/100 脱水和食欲下降 感觉异常，味觉障碍，头痛 和头昏 流泪增多和结膜炎 便秘，上腹痛和消化不良 高胆红素血症 皮疹，脱发，红斑和干皮症 发热，无力和虚弱 降低 LVEF 指甲疾病，包括甲沟炎 头痛 不常见 高胆红素血症，肝毒性 间质性肺病/肺炎 间质性肺病/肺炎 拉帕替尼联合卡培他滨的不良反应 Xu BH, et al. Chin J cancer 2011; 30:327-335. 仅3例患者(5.8%)出现严重不良事件 100 80 60 40 20 0 手足 综合征 腹泻皮疹高胆红素 血症 乏力恶心中性粒细胞 减少 48.1 11.5 38.5 7.7 42.3 7.7 23.1 21.2 7.7 17.3 7.7 不良事件发生率 (%) 1.9 3.8 1.9 1.9 3.8 3.8 1.9 1级 2级 3级 4级 腹泻和皮肤反应是常见的不良事件（主要为1级） 59.6% 46.2% 48% 拉帕替尼联合紫衫醇的不良反应 Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) 拉帕替尼联合紫杉醇方案组的3级和4级腹泻及中性粒细胞减少等情况出现频率较高（联合 组4%的的患者报告有发热性中性粒细胞减少，而安慰剂+紫衫醇组小于1%）。 拉帕替尼联合紫杉醇方案组未出现致命性不良事件。 拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)安慰剂+紫杉醇 (n=221) 所有1级2级3级4级所有1级2级3级4级 腹泻172586945064422011 中性粒细胞减少1701047773610414453411 脱发102336900113466610 白细胞减少117753507741540181 皮疹1307545915248400 厌食704820204133800 恶心664718104136500 疲劳483113403526810 呕吐482419502614930 贫血501329802271230 管理 膳食调调整（停止所有含乳糖的事务务，少量多餐） 补补充水分（每天喝8-10大杯的清液） 对对于2级级腹泻： -考虑暂虑暂停拉帕替尼和其他细细胞毒药药物治疗疗 -考虑虑降低拉帕替尼剂剂量 治疗疗 采用标标准的洛哌哌丁胺治疗疗 初始剂剂量2x2mg，随后每次不成便形后给药给药 2mg，最大剂剂量16mg/d vGuidelines developed by GSK, adapted from: Benson AB 3rd, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2918-26. 拉帕替尼相关腹泻分级处理 评估 获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史 描述大便次数和大便成分(指基线时) 评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力 用药 (处方药、非处方药、草药)和饮食情况 腹泻未好转转 每2小时时洛哌哌丁胺2mg+口服抗生素 腹泻仍未好转转 开始用二线线抗腹泻药药物治疗疗 （奥曲肽肽，布地奈德或阿片酊） 腹泻好转转 继续继续指导导患者进进行膳食调调整 饮饮食中渐渐渐渐加入固体食物 在12小时时无腹泻后中止洛哌哌丁胺 治疗疗 简单简单 性 1级级或2级级，没有并发发其他体征或症状 12-24小时后再次评价 12-24小时时后再次评评估 管理 对对于伴有威胁胁生命并发发症（即GI综综合症）的患 者应应住院治疗疗 当发发生任何复杂杂性、严严重腹泻事件时时患者必须须 立即通知医生 中止拉帕替尼和其他细细胞毒药药物治疗疗 补补充水分（需要静脉输输液）；对对于严严重脱水的 患者应给应给予奥曲肽肽治疗疗 治疗疗 采用标标准的洛哌哌丁胺治疗疗，初始剂剂量2x2mg， 之后每2小时时2mg或每次出现现不成便时给药时给药 ， 最大剂剂量16mg/d vGuidelines developed by GSK, adapted from: Benson AB 3rd, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2918-26. 拉帕替尼相关腹泻分级处理 评估 获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史 描述大便次数和大便成分(指基线时) 评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力 用药 (处方药、非处方药、草药)和饮食情况 腹泻未好转 每2小时洛哌丁胺2mg+口服抗生素 腹泻仍未好转 开始用二线抗腹泻药物治疗 （奥曲肽，布地奈德或阿片酊） 腹泻好转转 继续继续指导导患者进进行膳食调调整 饮饮食中渐渐渐渐加入固体食物 在12小时时无腹泻后中止洛哌哌丁胺 治疗疗 复杂杂性3-4级级，或具有复杂杂性特征的1-2级级（绞绞痛 ，2级恶级恶心/呕吐，体力状况下降，发热发热，败败血症 ，中性粒细细胞减少，症状明显显性出血或脱水 12-24小时后再次评价 12-24小时时后再次评评估 拉帕替尼致腹泻剂量调整原则 当患者发生2级（根据NCI-CTCAE）腹泻时，可以考虑中断或减量治疗 一旦2级腹泻第2次发生后恢复，可以考虑降低拉帕替尼剂量至250mg 3级，1/2级伴随复杂特性：暂停拉帕替尼和化疗药物（如有） 4级：永久性停用拉帕替尼 3级，1/2级伴随复杂特性如24小时无腹泻，可以较低剂量重新开始拉帕 替尼治疗（从拉帕替尼250mg开始逐步恢复剂量） 当腹泻改善为1级或更轻的程度时，可以恢复1250mg/d 的剂量 vLacouture M et al. Breast Cancer Res Treat. 2009;114:485-93. 皮疹药物治疗：局部、全身 根据皮疹类型和体表面积分类处理皮肤反应 斑丘疹 50% BSA或症状性 不影响日常活动 继续治疗 局部皮质类固 醇 暂停治疗 短期口服皮质类固醇 2周后再次进行评估 50% BSA 或症状性 脓疱性丘疹 50% BSA 和无症状性 50% BSA 和症状性 50% BSA 和症状性 继续治疗继续治疗 所涉及的BSA缩 小或症状改善 所涉及的BSA缩 小或症状改善 继续治疗 局部皮质类固醇 口服半合成四环素 暂停治疗 局部皮质类固醇 口服半合成四环素 2周后再次进行评 估 继续治疗 局部皮质类固醇 or 皮疹程度 轻度 通常局限 几乎无主观症状 对日常生活无影 响 无双重感染征象 干预措施 继续以目前剂量的拉帕替尼治疗，并密 切检测皮疹严重程度的变化 毋需处理 局部使用1%氢化可的 松软膏或氯林可霉素 （10%凝胶）、红霉素 软膏，皮肤干燥半瘙 痒者，薄酚甘油洗剂 Bid或苯海拉明软膏涂 瘙痒局部 2周后对皮疹程度行再次评估（可由专业 人士或患者自己