生物制药工艺学第一章.ppt

第一章 生物药物概述 化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病 的三大药源。 一、概念： 1、 生物药物是利用生物体、生物组织或其成分 ，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、 物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的 一大类预防、诊断、治疗制品。 2、 广义的生物药物包括从动物、植物、微生物 等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合 成或半合成的天然物质类似物。 由于抗生素发展迅速，已成为制药工业的独立门 类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其 相关的生物医药产品（biological medicinal products） 。 第一节 生物药物的研究范围 一、生物药物的历史与现状 我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为神农, 11世纪沈括所著的沈存中良方中人类用生物 材料分离产品作为生理功能调节剂，中国人所创始。 明代李时珍本草纲目所载药物1892种，除植 物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种、兽类123 种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。书中还详 述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物等 1、 生化药物： 早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也 不明确，曾有脏器制剂之称。 二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有 所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、 必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。 50年代起开始应用发酵法生产氨基酸类药物， 到90年代初，已有生化药物500多种，还有100多 种临床诊断试剂。 截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物 76个，欧美已批准的有84种。 2、生物制品： 早在10世纪，我国民间就有种牛痘预防天花的实 践。所谓种牛痘就是用降低了毒力的天花病毒接种到 人体上，引起轻型感染。 1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘苗， 从此用生物制品预防传染病的方法才得到肯定。 30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法， 从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑 炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。 50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取 得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新 疫苗。 80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝 疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 预计基因工程疫苗的品种将会迅速增多。同时各 种免疫诊断制品和治疗用生物制品也迅速发展。 3、生物技术药物： 自1982年人胰岛素成为用DNA重组技术生产的第 一个生物医药产品以来，以基因重组为核心的生物技 术所开发研究的新药数目一直居首位。 此外，应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工 程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已 步入产业化阶段。 4、 生物工程在医药上的开发应用 生物技术是应用基因工程（含蛋白质工程）、细 胞工程、发酵工程和酶工程，以生物体为依托发展各 种生物产业的技术，现在所称的生物技术是以基因工 程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工 程和酶工程，以区别于传统的生物技术。 生物技术作为高技术领域之一，已经越来越为人 们所重视。 自七十年代初，以DNA重组技术和淋巴细胞杂交 瘤技术的发明和应用为标志，生物技术诞生了。 由于生物技术对解决人类面临的重大问题如：粮 食、健康、环境、能源等将开辟广阔的前景，所以各 国政府竟相制定发展计划，国家实行优惠政策，政府 和企业界巨资投入，促进生物技术的发展。 尤其是在医药领域。随着生物技术的不断发展、 人类基因组计划的实施、利用转基因动植物生产贵重 药品、基因治疗、动物克隆技术的发展、生物芯片的 研制、胚胎干细胞的美好应用前景等在医学上的开发 应用，必将对医学产生全面、深远和革命性的影响。 1995年底，美国药品研究与制造者协会 （PRMA ）调查统计，美国已批准上市的共有24种基因工程药 品和疫苗。1997年7月已达到40种。年产值约100亿美 元左右。还有100多种基因工程药物已进入临床试验 阶段。全球拥有数十个年销售额在10亿美元左右的基 因工程产品。 我国基因工程制药产业是在80年代末开始的。 1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程 药物重组人干扰素1b，这是我国自主研制成功 的拥有自主知识产权的第一个基因工程新药。从此以 后，我国基因工程药物的研究开发迅速发展。 据统计，截止到1998年底，我国已批准的基因工 程药品和疫苗产品约15种 目前我国已批准上市的基因工程新药21种，已批 准的进口基因工程药品19种 。 二、生物制药工艺学的性质与任务 （一）概念： 1、生物制药工艺学是从事各种生物药物 的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。 研究内容包括生化制药工艺、生物制品制造与相 关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药 物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产 技术操作和质量控制。所以生物制药工艺学是一 门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。 2、 生化药物是运用生物化学的理论、方法和研 究成果，从生物体分离、纯化得到的一些重要生理活 性物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶与辅酶、维生 素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等 所以现代生化理论、免疫学、发酵工艺学、生化 分离、纯化技术、工业药剂学等与生物制药工艺学的 关系极为密切。也可以说，生物制药工艺学是以 这些学科为基础发展起来的一门综合性技术科学。 3、 生物制品用微生物及微生物代谢产物或动 物血清制成的用于预防、诊断和治疗的制品。 狭义的疫苗亦称为病毒性疫苗，是用减毒的活病 毒或立克次体及灭活的强毒病毒或立克次体制备的一 类用于自动免疫的生物制品。 广义的疫苗包括病毒性疫苗、细菌性疫苗（菌苗 ）和类毒素等由微生物所制备的用于自动免疫的生物 制品。 生物制品的定义暂时称之为用生物学方法（包括 基因工程方法）和生化方法制成的，具有免疫学反应 或平衡生理作用的药物制剂。 生物制药工艺学是一门新型的现代制药工艺学。 具体任务是讨论： 生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径 和工艺过程； 生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理 与生产方法； 各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺过 程和质量控制。 第二节 生物药物的性质和分类 一、生物药物的特点 新陈代谢是生命的基本特征之一，生物体是有组 织的统一整体。生物体的组成物质及其在体内进行的 一连串代谢过程都是相互联系、相互制约的。 1、 所谓疾病主要是机体受到内外环境的改变而 使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋 白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。 2 根据其构效关系进行结构的修饰和改造使之更有 效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体需要时 （如生病时），应用这些活性物质作为药物来补充调 整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，势必 比较地有效和合理。 所以生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性 强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特 点。 生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变化和各 种理化因素都较敏感，生物材料又易腐败、染菌、被 微生物的活动所分解或被自身的代谢酶所破坏，甚至 机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日 光等对生物活性都会发生影响。 为此，要确保生物药物的有效药理作用，就要从 原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和使用各个 环节严加控制。 为了保证全部制品的质量，必须有严格的制造管 理要求，即优质产品规范（good manufacturing practics），简称GMP质量管理要求，并对制品的有 效期，贮存条件和使用方法做出明确规定。 尤其对有效成分的检测，除应用一般化学方法外 ，更应根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定 其生物活性检测方法。通常采用一个国际上认可的标 准品作为测试时的参考标准。这种标准品在国际上有 统一规定的制法和规格，依照这样规定的制法和规格 ，就可以复制成相应的副品，供有关生产单位使用。 有关国际专业组织曾公布和制定了一些主要激素类药 物的标准品。 鉴于生物药物多数是生物活性分子, 其化学性质 与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微 生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往 是异源物质，所以对制品的均一性、有效性、安全性 和稳定性等都有严格的要求。 其制造工艺设计与质量标准的制定也就与一般化 学药物有较多区别。 根据中华人民共和国卫生部制定发布的新药审 批办法规定，新药研究内容应包括工艺路线、质量 标准、临床前药理及临床研究，同时，必须研究该药 的物理、化学性能、纯度及检验方法、药理、毒理、 动物药代动力学、临床药理、处方、剂量、剂型、生 物利用度、稳定性等并提出药品质量标准草案。 同时强调注射用生化制品还应进行热原、异性蛋 白及过敏试验，一般不必进行特殊毒理研究（三致试 验：致突变、致癌和致畸试验）。 对新生物制品的研究内容应包括选种、生产方法 和工艺路线、质量标准、人体观察或临床试验。应对 菌种的抗原性、免疫原性、毒性，基因的稳定性、生 产工艺和生产条件，制品的安全性、有效性、稳定性 、保存条件及有关生物学、理化学、免疫学、检定方 法和质量标准进行研究，并提出制造及检定规程和使 用说明书草案。 二、生物药物的分类 生物药物可以按其生理功能和临床用途分类，还 可以按其来源和制造方法进行分类，但通常是按其化 学本质和化学特征进行分类。 （一）生化药物 生化药物的有效成分和化学本质多数己比较清楚 ，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。 1、氨基酸类药物 全世界的氨基酸总产量已逾百万吨年。年产值 达几十亿美元。 应用于医药、食品、饲料工业，还供合成高效无 残毒农药及甜味剂。 氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制 剂两类。 2、多肽和蛋白质类药物 活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的 多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构 象。最近发现，某些多肽也有一定构象，只是其构象 的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大 ，有时甚至在几种构象中进行摆动或在发挥某种生物 功能时才出现某种构象。 蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白类（包括 糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等）。 3、酶与辅酶类药物 酶制剂也广泛用于疾病的诊断和治疗。在制药工 业、轻工食品和农业方面酶制剂的使用种类和数量也 十分可观。酶类药物有下列几类： （1）助消化酶类 （2）消炎酶类 （3）心血管疾病治疗酶 （4）抗肿瘤酶类 （5）其它酶类 超氧化物歧化酶（SOD）用于治疗类 风湿性关节炎和放射病PEG腺苷脱氨酶（PEG Adenase Bovine）用于治疗严重的联合免疫缺陷症。 （6）辅酶类药物 辅酶或辅基在酶促反应中起着递氢，递电子或基 因转移作用，对酶的催化作用的化学反应方式起着关 键性决定作用。多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价 值。 4、核酸及其降解物和衍生物 （1）核酸类 免疫RNA（iRNA）是一种高度特异性 的免疫触发剂，可用于肿瘤的免疫治疗。 （2）多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链 聚肌胞（poly I：C），聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干 扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用，调整免疫功能的作 用，用于抗病毒、抗肿瘤。 （3）核苷、核苷酸及其衍生物 较为重要的核苷酸类 药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、 经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物 是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染 。 5、多糖类药物 多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋 生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强 免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用。 6、脂类药物 脂类药物包括许多非水溶性的、能溶于有机溶剂 的小分子生理活性物质，主要有： （1）磷脂类 脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和 神经衰弱症。 （2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素。 （3）胆酸类 （4）固醇类 （5）卟啉类 7、细胞生长因子与组织制剂 细胞生长因子是在体内对动物细胞的生长有调节 作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质。它们 不是细胞生长的营养成分。 已发现的细胞生长因子均为多肽或蛋白质。 （二）生物制品 生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。 预防用制品可分为菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日 咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、 乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类 毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。 治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗用品 诊断用制品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克 试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。 随着生物科学的迅速发展，生物制品在品种上 从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，性质上从减毒 活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由自动免疫制剂发 展到抗毒素等被动免疫制剂，用途上从预防制剂发展 到治疗和诊断制剂。 由于基因工程的发展，生物制品也不再只限于来 自天然材料加工而成的产品，尚可来自人工合成的化 合物。应用范围也不局限于传染病等，例如对肿瘤的 诊断与治疗等也有不少新品种的诞生与应用。 三、生物药物的用途 （）作为治疗药物 对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效 。 （二）作为预防药物 以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重 要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒 性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，许多 传染病得以控制，直到根绝。 （三）作为诊断药物 生物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一 临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。 诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途 径。 （1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原 抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。 （2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的 特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断 的参考。 （3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的 刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害 程度。 （4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚 集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测 其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况， 从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。 （5）诊断用单克隆抗体（McAb） McAb的特点之一 是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分 子上的一个特异抗原决定簇。 （四）用作其它生物医药用品 生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入 到生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工 ，保健品和化妆品等各个领域。 （l）生化试剂 生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养 剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工 具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与 免疫试剂等。 （2）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或 外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。 （3）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广 大人民的日常生活中，前景可观。 第三节 生物药物的研究发展趋势 20多年来，生物药物的研究开发取得了巨大进展 。新的生理活性物质不断发现，原有药物在医疗上的 用途又有新的认识和评价； 药物新剂型日益增多；生物技术普遍进入实验室 ；生物工程药物迅速步入产业化。专家预见，许多医 学上的疑难杂症将在此突破，将导致产生全新的制药 工业技术体系，许多原先无法生产的药物将用生物技 术生产，从而促使医药产品更新换代。 一、资源的综合利用与扩大开发 开展综合利用，由同一资源生产多种有效成分， 达到一物多用，充分、合理地利用生物资源，不仅可 以降低成本，而且可以减少三废，提高药品纯度，减 少副作用。 （）脏器综合利用 （二）血液综合利用 人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病 人只需要一种成分，很少需要多种成分。因此最好的 办法是分离出各种成分，分别对症使用，既可提高疗 效减少副作用，又可充分利用宝贵血源。 （三）人尿综合利用 人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿