[医学]10T淋巴细胞.ppt

medical immunology T 淋巴细胞:来自卵黄囊、胎肝及骨髓的 T 细胞 的前体干细胞，经血流输送至胸腺，从胸腺的浅皮 质区至深皮质区、髓质区移行，并在胸腺微环境中 分化、发育、成熟。故称其为胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus dependent lymphocyte)。 T LYMPHOCYTE T淋巴细胞的分化和发育 成熟的T细胞的特征 功能性 TCR的表达: 成熟 T 细细胞可表达 TCR 分子 , 赋赋予特异性 识别识别 抗原的能力 T 细胞识别抗原受 MHC 限制: TCR不仅特异性识别经APC 处理 过的抗原肽，而且须同时识 别与抗原肽结合的MHC分子 T 细胞对自身抗原具有耐受性: 一般不对自身 MHC分子或是与之 结合的自身抗原产生应答 T LYMPHOCYTE T细胞在胸腺内的发育过程 T 细胞在胸腺内发育的三个阶段 早期阶段： 即双阴性阶段（CD4、CD8 ） 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） 成熟阶段： 即单阳性阶段（CD4 / CD8 ） T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE CD4、CD8（double negative thymucyte，DN） T细胞： 其表型为CD3CD4CD8CD44+CD25+ ，占胸腺细胞的1%5%，其中 80%为 TCR ，10%为 TCR+ ，10%为TCR+ CD4+ 、CD8+ （double positive thymucyte，DP） T细胞： 其表型为CD3/+CD4+CD8+CD44CD25 ，占胸腺细胞的 80% 85%， 其中 50%为TCR，50% 为TCR+ ，10%为TCR+ CD4+ 或 CD8+ （single positive thymucyte，SP） T细胞： 其表型为CD3+CD4+/CD8+CD44+CD25 ，占胸腺细胞的 10% 15%， 其中 CD4+ T细胞中99%为TCR+ ，CD8+T细胞中50% 为TCR + T细胞在胸腺中发育的三个阶段 T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE 阳性选择与阴性选择 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的 TCR与胸腺基质细胞表面的 MHC 分子 以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性 T 细胞的过程。 阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC 结合的、受 MHC 限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞 成熟的一种方式 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的 TCR 与胸腺基质细胞表面的自身 肽-MHC分子发生高亲和力结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程 阴性选择排除了与自身抗原- MHC 分子结合的、针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是 T 细胞形成自身耐受的重要机制 T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE T T细胞发育细胞发育 表达表达Pre-Pre-TCRTCR的双阴性细胞（的双阴性细胞（CD4CD4、CD8CD8） “面临生死考验面临生死考验”的双阳性细胞的双阳性细胞 发育成熟的发育成熟的CD4CD4和和CD8CD8单阳性细胞单阳性细胞 胸腺细胞的阳性选择，胸腺细胞的阳性选择，获得获得MHCMHC限制性限制性 胸腺细胞的阴性选择，胸腺细胞的阴性选择，获得自身免疫耐受性获得自身免疫耐受性 T T细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化 来自骨髓的祖来自骨髓的祖T T细胞在胸腺微环境中发育成熟。细胞在胸腺微环境中发育成熟。 TCRTCR、CD4CD4、CD8CD8分子的表达是分子的表达是T T细胞不同发育阶段的主要标志。细胞不同发育阶段的主要标志。 TCR的基因结构与重排 TCR基因结构 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成 TCR的功能性基因片段数 肽链所在染色体VDJC 144650701 7642132 7822 144331 T LYMPHOCYTE DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3 AC AV (n = 46)DV(4)/AV DD (3) DJ (3)AJ (5070) TCRA 和 TCRD 14q11-q12 BD1 BC1 BD2 BC2 BV (n = 64) BJ1BJ2 TCRB 7q35 TCRG 7p14-p15GV1 GJ1 GV2 GV3 GV4 GC1 GC2 GJ2 3 5 3 5 3 5 TCR 基 因 结 构 T LYMPHOCYTE TCRB 基 因 重 排 机 制 Vn-2 Vn-1 Vn D J1 J2 . Jn C Vn+1 3 5 七核苷酸序列 九核苷酸序列 23 23 23 12 23 12 12 12 23 D-J 重排 Vn-2 Vn-1 Vn DJ . Jn C Vn+1 3 5 23 23 23 12 12 23 V-DJ 重排 VD J . Jn C Vn+1 3 5 12 23 T LYMPHOCYTE TCR多样性产生的机制 与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多 1. 重排多样性 2. 链和 链配对多样性 3. 不精确连接 4. N区核苷酸插入 （ 、 链均发生） TCRTCR多样性（多样性（10 10 15 15 -10-10 18 18 ）产生的机制）产生的机制 多样性产生机制多样性产生机制 TCR TCR 胚系基因片段组合胚系基因片段组合 V V 50 57 14 3 D D 2 2 J J 70 13 5 3 VJVJ、VDJVDJ连接多样性连接多样性 5070 57 2 13 14 5 3 3 3 连接机动性连接机动性 + + + + N N区核苷酸插入区核苷酸插入 V-J V-D，D-J V-J V-D，D-D，D-J 两条链两条链的的组合多样性组合多样性 + + V、V决定 TCR特异性 胞内段短（1-6 个aa）不传导信号 T淋巴细胞表面分子及其作用 TCR：有、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和 TCR 两种类型，是 T 细胞特异性识别抗原的分子 CD3：与TCR一起组成 TCR-CD3复合分子， 是 T 细胞的信号转导 分子 T LYMPHOCYTE 或 链的分子结构 CD4：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 CD8：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86） 是T 细胞活化 / 抑制最重要的协同刺激分子 ICOS: 表达活化的T细胞，配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激 信号，主要在CD28后发挥作用 CD2（LFA-2）：又称 SRBCR，其配体是 CD58（ LFA-3 ），可介导T 细胞旁路激活途径 CD40L：参与B细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是 ICAM，介导 T 细胞 与靶细胞间的相互作用，促进细 胞免疫应答效应 丝裂原受体：PHA R、ConA R T LYMPHOCYTE 抗原肽 抗原肽 TCR HLA- I CD 8 HLA- II CD 4 TCR TCR 辅助受体 CD4 和 CD8 I-8, II-4; I-内, II-外。 1 1、稳定、稳定TCRTCR与抗原肽与抗原肽MHC-I / IIMHC-I / II类分子复合物间的相互结合类分子复合物间的相互结合 2 2、参与信号传导、参与信号传导 与T细胞活化相关分子 协同信号分子 (1)CD28与CTLA-4 CD28 CTLA-4 (1)CD28与CTLA-4 T LYMPHOCYTE 与T细胞活化相关分子 T LYMPHOCYTE MHC/抗原肽 补体 运铁蛋白 TCR CD35 CD28 B7-2 CD4 CD8 MHC-II/I IL-2 CD71 CD58（LAF-3 ） CD2 or FcmR FcR 抗体 T T 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体 组织胺 T淋巴细胞亚群 CD2+、CD3+、CD4+、CD8 ：Th（ Th1、Th2、Th3 ） CD2+、CD3+、CD4+、CD8、CD45+： CD45RA、CD45RO CD2+、CD3+、CD4+、CD8、CD25+：Tr CD2+、CD3+、CD4、CD8+ ： Tc（ Tc1、Tc2 ） CD2+、CD3+、CD4、CD8 ： NK T TCR + TCR + CD2+、CD3+、CD4、CD8 T 细 胞 T LYMPHOCYTE 按照对抗原的应答不同分类 初始T细胞（naive T cell） 效应T细胞（effector T cell） 记忆性T细胞（memory T cell） 按TCR的表型分类 TCR + T细胞 TCR + T细胞 按T细胞的CD4和CD8分子表型分类 CD4+ T细胞 CD8+ T细胞 按T细胞的功能分类 Th（help T cell） Tc/CTL（cytotoxic T cell） Tr（regulatory T cell） T LYMPHOCYTE 按照对抗原的应答不同分类 初始T细胞（naive T cell）： 表达CD45 RA、L -选择素（CD62L）可接受抗原刺激分化为效 应T细胞和记忆性T细胞 效应T细胞（effector T cell）: 表达CD45RO、IL-2R，是发挥细胞免疫应答的效应细胞 记忆性T细胞（memory T cell）： 表达CD45 RO、MHC-II 类分子，是在抗原作用下发生寡克隆扩 增的T细胞，具有特异性识别抗原的能力，参与再次免疫应答 T LYMPHOCYTE 按TCR的表型分类 TCR + T细胞 表型：CD2+、CD3+ 、CD4+ / CD8+ 、TCR+ 特点: 占外周血淋巴细胞的（95%），为单阳性细胞 功能：是体内参与特异性免疫应答的主要 T 细胞类型 TCR + T细胞 表型：CD2+、CD3+ 、CD16+ 、CD25+ 、CD45+ 、TCR+ 特点: 含量少, 主要分布于黏膜上皮层内, 表型为CD8+ 。在 外周血中占 T 细胞的 5%, 表型为CD4 、CD8 功能: 参与非特异性免疫应答 T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE 按T细胞的CD4和CD8分子表型分类 CD4+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4+、CD8、TCR+ 分型：Th（helper T cell，Th）, 包括Th1、Th2、Th3 功能：识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答 CD8+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4、CD8+、TCR+ 分型：Tc（cytotoxic T cell）/ CTL（cytotoxic T lymphocyte ） 包括Tc1和Tc2 功能：识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞 T LYMPHOCYTE 按T细胞的功能分类 Th（help T cell）：根据分泌细胞因子的不同，分为 Th1：分泌IL-2、IFN-，发挥细胞免疫的效应 Th2：分泌IL-4、IL-10，促进B细胞成熟发挥体液免疫效应 Th3：分泌TGF-，参与负免疫调节 Th17: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tc/CTL（cytotoxic T cell）：根据分泌细胞因子的不同分为Tc1 和Tc2细胞，其诱导因素、产生细胞因子的种类、参与免疫应 答的类型、分化机制同 Th 细胞 Tr（regulatory T cell）：表达CD4和CD25分子，参与负免疫调 节和免疫耐受 T LYMPHOCYTE T淋巴细胞的功能 CD4+辅助性T（CD4+Th）细胞 Th-1细胞：分泌 IL-2、IFN-、TNF 等，促进吞噬细胞、Tc 细胞 和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进T细胞的增殖 和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生 Th-2细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促进 B 细胞的分化和 成熟，增强B细胞介导的体液免疫效应 Th-3细胞：分泌TGF-，抑制细胞免疫应答和体液免疫应答 Th17细胞: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tr细胞：分泌IL-10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性，参与调节作用 T LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE 特征Th1细胞Th2细胞 分泌的细胞因子 IFN-+- TNF-+- IL-2+ TNF-+ GM-CSF+ IL-3+ IL-6+ IL-10+ IL-13+ IL-4-+ IL-5-+ 细胞毒作用+- 促进Ig合成+ 活化单核细胞+- 人类Th1细胞与Th2细胞主要生物学特性的比较 T LYMPHOCYTE CD8 + 杀伤性T（Tc / CTL）细胞 杀伤过程： 效靶接触：（TCR-CD3）（抗原肽-MHC） 分泌介质：穿孔素、颗粒酶 靶细胞裂解：渗透性溶解 杀伤机理： 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶 （caspase 8）导致细胞死亡 T LYMPHOCYTE 表型：CD3+ 、CD4、CD8、TCR+ 、NKR+ 功能： 可识别 APC 或胃肠道黏膜细胞 CD1 分子呈递的抗原 分泌穿孔素，溶解靶细胞 介导Fa